4 лютого, 2019
Эффективность Диабетона MR в терапии сахарного диабета 2 типа: результаты исследования EASYDia
Несмотря на то что количество современных сахароснижающих препаратов (ССП) в последние годы значительно увеличилось, производные сульфонилмочевины (в частности, гликлазид) не только остаются среди лидеров по частоте врачебных назначений, но и непрерывно пополняют доказательную базу, оставаясь в фокусе научных исследований. В этой связи несомненный интерес представляют результаты недавнего крупного международного открытого обсервационного исследования EASYDia (2018).
В исследовании EASYDia оценивалась эффективность производного сульфонилмочевины гликлазида с модифицированным высвобождением (Диабетона MR) у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа, с различной длительностью заболевания, вариативным индексом массы тела (ИМТ), принимающих сахароснижающюю терапию и без терапии. Предпосылкой для инициации EASYDia стали результаты известного исследования ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), в котором было показано, что постепенное повышение дозы гликлазида МR в группе интенсивной сахароснижающей терапии обеспечивает стойкий контроль гликемии, ассоциированный с долгосрочными преимуществами в снижении риска микро- и макрососудистых событий (Patel A. et al., 2008; Zoungas S. et al., 2010; Hirakawa Y. et al., 2014).
! Гликлазид обладает рядом положительных характеристик, таких как эффективность, относительная безопасность, доступность. Он включен в перечень препаратов, стоимость которых подлежит реимбурсации во многих странах мира, что диктует необходимость улучшения фармакокинетических параметров и расширения линейки доз (Kalra S. et al., 2015; Gordon J. et al., 2017). Именно для этого был создан Диабетон MR 60 мг со специальным матриксом, позволяющим делить таблетку на 2 части, каждая из которых содержит ровно 30 мг действующего вещества.
Это дает возможность осуществлять терапию в суточной дозе от 0,5 до 2 таблеток гликлазида, что является удобным как для пациента, так и для врача, который проводит подбор дозы сахароснижающего препарата. В международном открытом обсервационном исследовании EASYDia оценивалась эффективность и переносимость данной лекарственной формы в ежедневной клинической практике у большой популяции пациентов c СД 2 типа с недостаточным контролем гликемии. В ходе исследования, которое длилось 6 мес, изучалась дозозависимая эффективность Диабетона MR 60 мг у различных пациентов, а также возможность клинического применения полученных результатов.
Методы
В исследовании приняли участие 7170 пациентов старше 35 лет с начальным уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) ≥7,5%, нелеченые или те, которые ранее не получали инсулинотерапию. Скрининг пациентов проходил с июля 2011 года по февраль 2014-го в 596 центрах 8 стран (Армения, Грузия, Ливан, Малайзия, Россия, Словения, Швейцария, Турция). Критериями исключения из исследования были: беременность и лактация; гиперчувствительность к препаратам сульфонилмочевины, наличие противопоказаний к гликлазиду; тяжелая печеночная или почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤30 мл/мин); сопутствующий прием миконазола; наличие онкопатологии, неконтролируемого или клинически значимого заболевания; высокая вероятность несоблюдения условий исследования.
Всем пациентам назначали 30-120 мг Диабетона MR 60 мг один раз в сутки в качестве препарата первой линии пероральной сахароснижающей терапии либо в дополнение или вместо предшествующей терапии. Целевые уровни HbA1c были индивидуализированы для каждого пациента, а доза гликлазида MR 60 мг титровалась по мере необходимости в течение всего 6-месячного периода исследования.
Максимальная суточная доза исследуемого препарата ограничивалась 120 мг (2 таблетки), а необходимость ее повышения инициировалась лечащим врачом с учетом уровня глюкозы натощак, который измеряли через 1, 2 и 3 мес терапии. Если c максимальной суточной дозой гликлазида МR (120 мг) гликемического контроля достигнуть не удавалось, рассматривалась возможность добавления второго перорального ССП. При этом целевые уровни HbA1c были индивидуализированы для каждого пациента; заключительный визит к врачу осуществлялся через 6 мес от начала исследования.
! Первичные и вторичные конечные точки включали среднесуточную дозу исследуемого препарата, а также снижение уровня гликозилированного гемоглобина и процент участников, достигших целевых уровней HbA1с ≤7,0% и ≤6,5% к концу исследования.
В данном ретроспективном анализе (post hoc subanalysis) стратифицировали исходные данные и результаты терапии через 3 и 6 мес в зависимости от исходных значений HbA1C (>7,0 до ≤8,0%, >8,0 до ≤9,0%, >9,0 до ≤10,0% и >10%), ИМТ (18,5 до <25,0, 25,0 до <30,0 и ≥30 кг/м2) и предшествующей терапии. В исследовании учитывались только тяжелые случаи гипогликемии, сопровождавшиеся временной дисфункцией центральной нервной системы, с которой пациент не мог справиться самостоятельно.
Результаты
В начале исследования средний возраст пациентов (преимущественно мужского пола) составлял 58,9 (±10,6) года, ИМТ – 30,1 (±5,0) кг/м2, уровень глюкозы натощак – 10,2 (±2,8) ммоль/л и HbA1C – 8,8 (±1,3)%. Более 44% участников имели исходно ИМТ ≥30 кг/м2, 12% – от 18,5 до 24,9 кг/м2, 42% – от 25 до ≤30 кг/м2 соответственно. Примерно у двух третей участников исходный уровень HbA1с cоставлял ≥8,0%. Около половины исследуемой когорты пациентов на момент начала исследования имели относительно небольшой «стаж» заболевания, средняя длительность СД – 5,1 (±4,4) года. На начало исследования большинство его участников либо не получали лечения сахароснижающими препаратами, либо в качестве первоначальной и основной терапии принимали метформин (в режиме монотерапии). Лишь небольшая часть пациентов до начала исследования получала двойную терапию, которая включала препараты сульфонилмочевины или ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 (ДПП‑4) в сочетании с метформином.
Было установлено, что пошаговое повышение дозы гликлазида MR в течение 6 мес (фактическая средняя продолжительность лечения составила 5,6±1,1 мес) ассоциировалось с улучшением гликемического контроля в исследуемой когорте пациентов. В действительности эти преимущества гликлазида МR были очевидны уже через 3 мес после начала исследования. На 3-м и 6-м месяцах уровни глюкозы плазмы натощак для всей когорты пациентов составляли в среднем 7,1 (±1,7) ммоль/л и 6,8 (±1,7) ммоль/л соответственно.
! Наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы плазмы натощак на 3,4 (±2,8) ммоль/л на фоне терапии гликлазидом в течение 6 мес (p≤0,001).
Уровень HbA1c на 3-м месяце и в конце исследования составил 7,3 (±2,5)% и 6,9 (±0,8)% соответственно, что означает достоверное (p≤0,001) снижение этого показателя на 1,82 (±1,25)%.
Подгруппа, которая на 6-м месяце исследования принимала самую высокую суточную дозу гликлазида MR (120 мг), имела самые высокие исходные уровни глюкозы натощак и HbA1c – 11,1 ммоль/л и 9,2% соответственно. В среднем исходные уровни глюкозы натощак и HbA1с между пациентами, принимавшими гликлазид MR 30 и 120 мг в сутки, отличались на 2,1 ммоль/л и 0,9% соответственно. На 3-м месяце исследования разница между этими группами уменьшилась до 1,5 ммоль/л по уровню глюкозы натощак и 0,6% по HbA1c. При этом для уровня глюкозы натощак разрыв между двумя подгруппами на 6-м месяце исследования снизился до 1,1 ммоль/л. Такие же тенденции наблюдались при сравнении средних значений глюкозы натощак и HbA1с в подгруппах, принимавших 60 и 120 мг, 90 и 120 мг гликлазида MR на 6-м месяце исследования. Полученные данные подтверждают, что стратегия прогрессивного повышения дозы гликлазида МR достоверно улучшает контроль гликемии и обеспечивает снижение уровня HbA1с у всей когорты участников исследования (p≤0,001). Примечательно, что наиболее эффективное снижение HbA1с наблюдалось в подгруппе с самыми высокими (≥10,0%) его исходными уровнями (рис. 1А). При этом улучшение контроля гликемии на 3-м месяце наблюдалось во всех четырех подгруппах, стратифицированных по исходному уровню HbA1с (рис. 1Б).
! Также особо следует отметить, что на 6-м месяце почти у половины участников подгруппы с HbA1c≥10,0% его уровень снизился до ≤7,0%. Более того, на 3-м месяце наблюдения в каждой из четырех подгрупп фиксировались участники, достигшие целевого уровня HbA1c≤6,5% (рис.1Б).
В конце исследования средний вес для всей когорты составил 81,7 (±13,8) кг; разница от исходных значений данного показателя достигала в среднем 1,3 (±4,6) кг. При этом в 2 подгруппах с показателями ИМТ от 25,0 до ≤30,0 и ≥30,0 кг/м2 регистрировалось наиболее значимое снижение веса на 6-м месяце исследования – на 0,9 и 2,2 кг соответственно (p≤0,001 во всех случаях). Снижение веса в подгруппе с ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 за этот же период составило в среднем 0,54 (±4,04) кг от исходного (p≤0,02).
Интересны также данные анализа уровней HbA1c в подгруппах с различным исходным ИМТ. Получено достоверно значимое снижение HbA1c на 1,80% (p≤0,001) во всех подгруппах ИМТ: от 18,5 до ≤25,0 кг/м, от 25,0 до ≤30,0 кг/м2 и ≥30,0 кг/м2.
! В подгруппах, стратифицированных по предшествующей сахароснижающей терапии (в том числе перевод с другого препарата сульфонилмочевины или ингибитора ДПП‑4), также были выявлены статистически значимые улучшения показателей HbA1c на терапии гликлазидом МR на протяжении 6 мес исследования (p≤0,001).
При этом величина снижения HbA1c была сходной во всех подгруппах. Также необходимо отметить, что через 3 мес терапии 49,6% пациентов с впервые диагностированным СД 2 типа, которые до начала исследования не получали лечения, а также 45,5% пациентов на монотерапии метформином успешно достигли целевых уровней HbA1c≤7,0% при добавлении к схеме терапии Диабетона MR. Кроме того, на 6-м месяце наблюдений более половины пациентов, которых перевели на терапию гликлазидом МR с другого препарата сульфонилмочевины или ингибитора ДПП‑4, достигли целевых уровней HbA1c≤7,0%.
! Во всей когорте пациентов отмечалась хорошая переносимость гликлазида МR. Тяжелые гипогликемические события отмечались редко: четверо из участников EASYDia (0,06% случаев) сообщили в общей сложности о пяти таких эпизодах, один из которых, как было установлено, не связан с приемом исследуемого препарата.
Также было установлено, что двое из трех пациентов с эпизодами гипогликемии принимали 90 мг гликлазида МR. Все случаи гипогликемии, предположительно, связанные с приемом исследуемого препарата с титрованием суточной дозы, разрешались оперативно и не несли тяжелых последствий.
Обсуждение
Результаты исследования EASYDia продемонстрировали, что пошаговое повышение дозы гликлазида MR 60 мг в течение 6 мес хорошо переносится и приводит к клинически значимому снижению уровня HbA1c уже через 3 мес приема у лиц с СД 2 типа, не получавших инсулинотерапию, независимо от исходных значений гликозилированного гемоглобина. Кроме того, улучшение HbA1c на 1,80% было зарегистрировано у пациентов независимо от значений ИМТ и наблюдалось как у лиц с нормальным весом, так и при ИМТ ≥25,0 кг/м2. При этом наиболее значительные потери веса были отмечены именно в подгруппе с исходными значениями ИМТ ≥25,0 кг/м2. Наибольшее снижение уровня HbA1c и массы тела наблюдалось в подгруппах с наиболее высокими исходными уровнями HbA1c и ИМТ.
Следует отметить, что в течение последних 5 лет наблюдается много публикаций, посвященных оценке влияния новых ССП на сердечно-сосудистые и почечные события в когорте пациентов с СД 2 типа, большинство которых имеют сердечно-сосудистые заболевания (Scirica B.M. et al., 2013; Scirica B.M. et al., 2014; Green J.B. et al., 2015; Wanner C. et al., 2016; Mosenzon O. et al., 2017; Neal B. et al., 2017). Результаты этих (и многих других) масштабных исследований вызвали как большой интерес специалистов, так и некоторое опасение относительно новых классов ССП. В то же время производные сульфонилмочевины, в частности гликлазид, остаются актуальным выбором пероральной сахароснижающей терапии для многих врачей и пациентов, которые не достигли целевых уровней гликемии на максимально переносимых дозах метформина (Inzucchi S.E. et al., 2012; Kalra S. et al., 2015; Gordon J. et al., 2017).
! В списке основных лекарственных средств, представленных ВОЗ в 2017 году, помимо метформина единственным пероральным ССП является гликлазид (WHO model list of essential medicines. 20. Geneva: World Health Organization; 2017).
Во многих национальных руководствах разных стран мира также рекомендуется раннее добавление гликлазида в качестве препарата второй линии сахароснижающей терапии, если не удается достичь целевых уровней гликемии у пациентов с СД 2 типа на монотерапии метформином. Следует также отметить, что в мусульманских странах гликлазид широко используется во время месяца Рамадана: в этот период терапия СД 2 типа по определенным причинам затруднена, а длительное голодание может вызвать проблемы с контролем гликемии (Aravind S.R. et al., 2011; Ibrahim M. et al., 2015; Ali S. et al., 2016). Таким образом, рекомендации различных профессиональных сообществ четко подтверждают важную роль гликлазида МR в современных схемах терапии СД 2 типа.
! Поскольку результаты исследования тактики пошагового повышения суточной дозы гликлазида МR в течение 6 мес привели к клинически значимым улучшениям контроля гликемии (независимо от исходного уровня HbA1c), то можно утверждать, что данная тактика сахароснижающей терапии может принести пользу большей части пациентов с недостаточным контролем СД 2 типа.
Существует мнение, что некоторые производные сульфонилмочевины ассоциируются с увеличением веса, в то время как ингибиторы ДПП‑4 нейтральны по отношению к этому показателю. Данное мнение влияет на принятие врачами решения при выборе перорального ССП, поскольку увеличение веса не только сопутствует СД 2 типа, но и может способствовать снижению приверженности пациентов к лечению, а следовательно, ухудшению гликемического контроля.
! Результаты исследования EASYDia в подгруппе с исходными значениями ИМТ от 25,0 до ≤30,0 кг/м2 продемонстрировали в течение 6 мес потерю веса в среднем на 0,88 кг, в то время как в подгруппе с ИМТ ≥30,0 кг/м2 были достигнуты более значимые результаты: потеря веса составила в среднем 2,2 кг за тот же промежуток времени. Эти результаты можно счесть неожиданными, если по-прежнему считать, что терапия препаратами сульфонилмочевины ассоциируется с увеличением веса у пациентов.
Даже учитывая то, что у 20% пациентов СД 2 типа был диагностирован недавно и они легче модифицировали образ жизни, способствующий потере веса, предложенная схема применения гликлазида МR обеспечивает дополнительные преимущества и для пациентов с неконтролируемым диабетом и избыточной массой тела/ожирением. В поддержку этого постулата служат также результаты исследования ADVANCE, которое показало отсутствие увеличения массы тела у пациентов в течение 5 лет интенсивной терапии гликлазидом (Patel A. et al., 2008). Кроме того, рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование STEADFAST, проведенное в период Рамадана, показало улучшение гликемического контроля наряду с небольшими потерями веса (в среднем 1,1±0,2 кг) во время терапии гликлазидом (Hassanein M. et al., 2014).
! Результаты исследования EASYDia расширяют и дополняют данные, полученные в ходе предыдущих исследований, демонстрируя, что адекватное титрование суточной дозы гликлазида оптимизирует гликемический контроль и снижает ИМТ у пациентов с избыточной массой тела/ожирением.
Известно, что основным барьером на пути повышения приверженности к терапии и важным аспектом, влияющим на выбор ССП, является риск гипогликемии. В ходе исследования EASYDia тяжелые эпизоды гипогликемии развивались редко (в 0,06% случаев – 4 человека из всей когорты пациентов). При дальнейшей оценке было отмечено, что только у трех из этих пациентов было зарегистрировано четыре эпизода гипогликемии, предположительно, связанных с гликлазидом (0,04%).
Редкие эпизоды гипогликемии свидетельствуют о низком риске данного осложнения (по сравнению с другими производными сульфонилмочевины) при терапии гликлазидом МR. Это было подтверждено и в недавнем ретроспективном когортном исследовании K.K. Clemens et al. (2015), а также в более раннем обсервационном мультицентровом исследовании, проведенном в пяти странах, в которых осуществлялся сравнительный мониторинг гипогликемии у лиц, получавших гликлазид и другие препараты сульфонилмочевины в период Рамадана (Aravind S.R. et al., 2011).
Несмотря на то что небольшой метаанализ трех рандомизированных исследований показал сопоставимое количество эпизодов гипогликемии у пациентов, получавших гликлазид и ингибиторы ДПП‑4 во время голодания в период Рамадана (Mbanya J.C. et al., 2015), некоторые исследования продемонстрировали больший, сопоставимый или более низкий риск гипогликемии при терапии гликлазидом по сравнению с ситаглиптином и вилдаглиптином (Hassanein M. et al., 2014; Devendra D. et al., 2009; Sifri S.A. et al., 2011).
! Исследование EASYDia имеет ряд преимуществ. Во-первых, в него было включено большое количество участников с разнообразными клиническими вариантами течения СД 2 типа из разных стран мира, что позволило охватить практически весь диабетический континуум и составить ясное представление о глобальной диабетической популяции. Во-вторых, дизайн исследования и способ ведения документации позволили получить максимально приближенные к реальной клинической практике данные о преимуществах метода пошагового повышения суточной дозы гликлазида МR.
Заключение
Новое масштабное обсервационное исследование EASYDia показало, что метод пошагового повышения суточной дозы гликлазида МR в течение 6 мес хорошо переносится пациентами с СД 2 типа, ранее не получавшими инсулинотерапию, и приводит к клинически значимым снижениям уровня HbA1c в широком диапазоне, независимо от его исходных значений и вариантов течения диабета. Одновременно у пациентов с ИМТ ≥25,0 кг/м2 также наблюдалась значительная потеря веса.
Необходимо также отметить тот факт, что доказанная крайне малая вероятность тяжелых эпизодов гипогликемии при лечении гликлазидом МR позволяет развеять опасения врачей и пациентов относительно широкого использования производных сульфонилмочевины в различных режимах сахароснижающей терапии.
В целом, полученные в ходе исследования EASYDia данные свидетельствуют о том, что описанный метод применения Диабетона MR является эффективным вариантом пероральной сахароснижающей терапии для большого числа пациентов с СД, не получавших инсулин и с недостаточным контролем гликемии.
L.A. Leiter, M.V. Shestakova, I. Satman, 2018.
Адаптированный перевод с англ. Наталии Поздняковой
Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (43) жовтень 2018 р.