Биосимиляр инфликсимаба Фламмэгис: перспектива использования в ревматологии

11.02.2019

Статья в формате PDF

На актуальные вопросы о современных подходах в терапии ревматических заболеваний отвечает руководитель Клиники современной ревматологии (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор А.М. Гнилорыбов. 

? Андрей Михайлович, что отличает инфликсимаб от других иммунобиологических препаратов, в том числе по механизму действия?

– Инфликсимаб (Infliximab) – ​первый моноклональный антицитокиновый препарат, связывающий как растворимый фактор некроза опухоли-α (ФНО), так и ФНО на поверхности клеток (особенно трансмембранный на поверхнос­­ти макрофагов). Ингибиторы ФНО в лечении некоторых ревматических заболеваний, среди которых ревматоидный артрит (РА), спондилоартрит и псориатический артрит, оказались, пожалуй, наиболее эффективными.

Класс медикаментов, целью которых является ФНО, включает несколько групп препаратов, отличающихся по фармакокинетике и фармакодинамике, что обусловливает особенности их применения в разных клинических ситуациях:

  • химерные моноклональные антитела (ритуксимаб и др.);
  • препараты, включающие рецепторы против лигандов (этанерцепт и др.);
  • гуманизированные моноклональные антитела (тоцилизумаб и др.);
  • полностью гуманизированные антитела (голимумаб и др.);
  • антагонисты рецепторов (анакинра и др.);
  • ингибиторы ядерной рецепции (тофацитиниб и др.).

Инфликсимаб отличает высокая афинность к человеческому ФНО и способность вызывать апоптоз клеток, имеющих на своей поверхности ФНО. Время полувыведения инфликсимаба составляет 8-9 дней, а использование совместно с метотрексатом увеличивает его экспозицию до 30%. Кроме того, метотрексат уменьшает продукцию антител к инфликсимабу, что очень важно для профилактики резистентности.

? На какие моменты необходимо обратить внимание перед началом терапии инфликсимабом?

– Прежде чем начинать принимать препарат, важно учитывать следующее.

  1. Обязательно следует объективно оценить активность заболевания: например, при ревматоидном артрите – ​с помощью индекса активности болезни (DAS28) или аналогичных инструментов до начала и в процессе терапии.
  2. Перед лечением необходимо провести скрининг на инфекции (туберкулез, HIV, гепатиты В и С, опухоли, демиелинизирующие, грибковые заболевания, поражения печени), а также учесть наличие сопутствующих факторов, таких как планирование беременности, прием других препаратов.
  3. Важно оценить вакцинальный статус: провести сезонную вакцинацию против гриппа, пневмококковой, менгингококковой и гемофильной инфекций. За 2-4 недели до начала терапии желательно применение живой вакцины против Herpes zoster.
  4. Следует выполнить инструментальное и лабораторное обследование: рентгенографию органов грудной клетки или компьютерную томографию, общий и биохимический анализ крови (креатинин, печеночные трансаминазы, липиды крови), пробу Манту или квантифероновый тест на туберкулез, при наличии рисков – ​тест на ВИЧ.

? В какой дозе назначают инфликсимаб? Какой режим введения, и возможны ли отклонения от «прописанных» в инструкциях схем?

– Схема введения препарата следующая: на неделях 0, 2 и 6 проводят «загрузочную» терапию, затем начинают поддерживающее лечение (каждые 8 недель). Доза для РА составляет 3 мг/кг массы тела, для анкилозирующего спондилита и псориатического артрита – ​5 мг/кг массы тела. При необходимости дозу можно увеличить до 5-10 мг/кг массы тела или сократить интервал между введениями инфликсимаба (до 4 недель). Обычный режим введения – ​внутривенно капельно в течение двух часов. Важно наблюдать за показателями артериального давления и при развитии гипотензии снизить скорость или временно прекратить введение препарата. Если понадобится, можно ввести глюкокортикоиды (например, солу-медрол или гидрокортизон по 100-125 мг внутривенно).

? Так что же предпочтительнее: увеличить дозу или уменьшить интервал между введениями при недостаточной эффективности лечения инфликсимабом или другими биологическими препаратами?

– Согласно клинической практике, эффективнее сократить интервал между введениями, чем увеличивать дозу. Одновременно делать это крайне нежелательно из-за повышения риска развития тяжелых инфекций и опухолей.

? Какова эффективность ингибиторов ФНО при различных воспалительных артритах? Есть ли какие-то фармакокинетические, фармакодинамические различия между препаратами?

– Исходя из данных метаанализов и отдельных клинических проб, можно утверждать, что примерно 90% больных демонстрируют клинически значимое улучшение. Распределение эффективности среди этих пациентов подчиняется правилу 60-40-20: у 60% активность болезни снижается не менее чем на 20%, у 40% – ​50% и более, у 20% – ​70% и более. Это распространяется не только на РА, но и на анкилозирующий спондилит и псориатический артрит.

Статистически значимой разницы между препаратами нет, однако особенности применения все же существуют. Например, псориатические бляшки наиболее значительно уменьшаются при использовании инфликсимаба, этанерцепт неэффективен при иридоциклите у лиц с аксиальным спондилитом.

? Как скоро стоит ожидать начала действия анти-ФНО-препаратов или других иммунобиологических средств? Есть ли между ними различия в скорости наступления эффекта?

– Эффект анти-ФНО-препаратов обычно проявляется через несколько дней-недель после начала лечения, достигая максимума в течение первых трех месяцев. Нередко эффективность нарастает в последующем. Минимальная продолжительность терапии, достаточная для оценки эффективности и целесообразности продолжения, составляет 3 месяца.

На основании личного опыта могу сказать, что из всех иммунобиологических средств применение инфликсимаба сопровождалось наиболее быстрым клинически значимым улучшением, однако серьезных научных работ в настоящее время нет.

? Что делать, если анализ на туберкулез (проба Манту или квантифероновый тест) дал положительный результат? Можно ли назначать лечение и когда?

– Руководства по иммунобиологической терапии дают на этот вопрос следующий ответ: при отсутствии очевидных признаков клинически явной инфекции (в том числе после исследования органов грудной клетки) до начала лечения назначают изониазид по 5 мг/кг массы тела на протяжении 9 месяцев. Иммунобиологические препараты начинают применять через 2-4 недели после старта терапии изониазидом.

? Можно ли поменять один ингибитор ФНО на другой в случае неэффективности?

– При развитии первичной неэффективности анти-ФНО этого делать не стоит, поскольку лишь 4-5% пациентов отвечают на такое «переключение».

Если сначала ответ на ингибитор ФНО был хороший, но развилась вторичная резистентность, которая обычно связана с появлением нейтрализующих антител к препарату, переход с одного анти-ФНО на другой более эффективен (примерно 27-30% пациентов дают хороший ответ).

Многие ревматологи (и я с ними солидарен) при неэффективности ингибиторов ФНО – ​как первичной, так и вторичной, предпочитают назначать препараты других классов (анти-CD20, антитела к ИЛ‑6, ингибиторы янус-киназы, ингибиторы ко-стимуляторных молекул).

? Как часто при лечении появляются антитела к иммунобиологическим препаратам? Связана ли с этим их неэффективность?

У ≥20% пациентов при лечении инфликсимабом обнаруживают так называемые человеческие антихимерные антитела, и некоторые из них могут нейтрализовать эффект препарата. В то же время метотрексат существенно снижает частоту выработки таких антител.

При введении ингибиторов ФНО подкожно антитела вырабатываются менее чем в 10% случаев, а при применении метотрексата – ​около 1%. Они редко бывают нейтрализующими, и, как правило, не приводят к развитию вторичной неэффективности.

? Как отличаются иммунобиологические средства по стоимости? Влияет ли она на назначение препарата?

– Экономическая обоснованность – ​важная составляющая при лечении любых заболеваний по всему миру. Несмотря на отсутствие изменений в технологии производства биологических препаратов и рост рыночной конкуренции, их стоимость за последние годы существенно возросла (на 30-60%!). В то же время стоимость лечения инфликсимабом за последнее время не изменилась (при введении дозы 3 мг/кг массы тела), что в 1,5-2 раза дешевле любого ингибитора ФНО.

? Как можно расширить ареал применения иммунобиологических препаратов в лечении ревматических заболеваний? Какова в этом роль биосимиляров?

– Стоимость – ​«краеугольный камень» широкого применения иммунобиологических средств. Внедрение биосимиляров с меньшей стоимостью – ​единственное «видимое» решение этой проблемы. Продажи биопрепаратов в США достигли почти $64 млрд в 2012 г., увеличившись на 18,2% по отношению к 2011 г.

Биосимиляры – ​биологические лекарственные продукты, содержащие версию активного вещества уже зарегистрированного оригинального (референтного) биологического препарата. Биосимиляр полностью сопоставим с референтным средством по основным характеристикам эффективности и побочным эффектам.

Внедрение биосимиляра инфликсимаба в лечение ревматических заболеваний является экономически обоснованным решением.

? Насколько сопоставимы фламмэгис и «оригинальный» инфликсимаб ремикейд?

– Фламмэгис продемонстрировал сопоставимость с оригинальным препаратом in vitro. В двух больших клинических исследованиях – ​PLANETAS и PLANETRA, была показана полная сопоставимость эффективности оригинального лекарственного средства и его биосимиляра при активном анкилозирующем спондилите и РА в течение года. Следует отметить, что эффективность составила 80-40-20 (у 80% после лечения был средний уровень DAS28-CRP, у 40% – ​низкий, у 20% развилась полная клиническая ремиссия).

Таким образом, качество биосимиляра сравнимо с таковым референтного препарата.

Ключевые положения

  1. Биологические препараты отличаются друг от друга по своей эффективности и профилю безопасности.
  2. Ингибиторы ФНО наиболее эффективны в комбинации с метотрексатом.
  3. Высокая стоимость биологических препаратов не имеет тенденции к снижению, в то же время появление биосимиляров позволяет снизить финансовую нагрузку на пациентов и органы здравоохранения.
  4. Фламмэгис (биосимиляр инфликсимаба) и оригинальный препарат сопоставимы по эффективности при лечении многих ревматических заболеваний.
  5. Инфликсимаб и его биосимиляр по-прежнему актуальны, а высокая аффинность препарата к молекулам ФНО позволяет достигать быстрого клинического эффекта, что особенно важно при высокой активности и на ранней стадии заболевания.

Подготовил Сергей Серов

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (60) листопад 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ревматологія

24.03.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Можливості контролю серцево-судинних ризиків при подагрі та гіперурикемії. Роль уратзнижувальної терапії

Сечова кислота (СК) – ​кінцевий продукт метаболізму пуринів, який здебільшого синтезується в печінці та виводиться нирками і кишечником [1, 2]. Гіперурикемія – ​підвищений рівень СК у сироватці крові – ​є метаболічною основою подагри, одного з найпоширеніших запальних артритів. У середні віки подагра вважалася хворобою надмірності аристократії, нині її поширеність зростає у всьому світі через зміни в харчуванні, переважання в дієті оброблених продуктів, фруктози та збільшення поширеності ожиріння [3]....

24.03.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Глюкокортикоїди при ревматоїдному артриті: балансування користі та шкоди шляхом використання терапевтичного вікна можливостей

Глюкокортикоїди (ГК), які використовуються з початку 1950-х рр., стали невід’ємною частиною лікування ревматоїдного артриту (РА) [1]. Ключовою перевагою ГК є швидке настання ефекту, особливо порівняно з класичними синтетичними хворобомодифікувальними антиревматичними препаратами (ХМАРП) на кшталт метотрексату. Відповідно, ГК мають привабливий профіль для лікування спалахів хвороби або для застосування в ролі засобів для бридж-терапії на ранніх стадіях РА в очікуванні ефекту класичних синтетичних ХМАРП. Ця стратегія широко використовується після публікації результатів дослідження COBRA в 1997 р. [2]. ...

22.03.2024 Ревматологія Ефективність та безпека топічної терапії за гострого розтягнення зв’язок гомілковостопного суглоба: багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження TRAUMED

Гостре розтягнення зв’язок гомілковостопного суглоба (ГРЗГС) є поширеним, інвалідизувальним, клінічно значущим захворюванням, щодо якого по медичну допомогу щороку звертається >1 млн пацієнтів [1]; асоціюється зі значним соціально-економічним тягарем [2]. Майже 16-40% випадків ГРЗГС – ​спортивна травма, а час одужання є дуже важливим для спортсменів, професіоналів та осіб, котрі готуються до великих змагань. Найпоширенішими (85%) є латеральні (бічні) розтягнення зв’язок гомілковостопного суглоба; особливо часто ушкоджується передня таранно-гомілкова зв’язка – ​зазвичай унаслідок високошвидкісної інверсії та внутрішньої ротаційної травми [3]; ≈40% розтягнень гомілковостопного суглоба мають ризик хронізації. Характерними ознаками ГРЗГС є біль під час навантаження, нестабільність гомілковостопного суглоба та проблеми з рухливістю [4-6]....

21.03.2024 Кардіологія Ревматологія Терапія та сімейна медицина Новітні тенденції у лікуванні пацієнтів з остеоартритом

Наприкінці жовтня минулого року Всеукраїнська асоціація ревматологів України провела науково-практичну конференцію, до якої було залучено фахівців різних галузей медицини, як-от ревматологія, загальна практика (сімейна медицина), терапія, кардіологія, медицина невідкладних станів, неврологія, функціональна й ультразвукова діагностика. Захід відбувся у змішаному форматі (онлайн / офлайн). До участі в конференції було запрошено не лише вітчизняних спікерів із різних регіонів України, а і закордонних, зокрема з Канади, США та Великої Британії. ...