Антикоагулянтная терапия при неклапанной ФП: взгляд сквозь призму коморбидных состояний

Статья в формате PDF

По материалам XIX Национального конгресса кардиологов Украины (26-28 сентября 2018 года, г. Киев)

В рамках круглого стола на совместном заседании Ассоциации аритмологов Украины и представителей Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA) специалисты обсуждали проблему профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП).

Данным, полученным в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ) и в реальной клинической практике, посвятил доклад заведующий кафедрой внутренней медицины 3 Днепропетровской медицинской академии МЗ Украины, доктор медицинских наук, профессор А.А. ­Ханюков. Лектор напомнил, что согласно клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC, 2016), для пациентов с неклапанной ФП при отсутствии противопоказаний и с оценкой по индексу риска CHA₂DS₂-VASc ≥2 более предпоч­тительным выбором являются новые оральные антикоагулянты (НОАК), независимые от витамина К (рис. 1). Клиническая польза при назначении НОАК выше, чем при применении варфарина (Ruff et al., 2014): 

• на 19% ниже относительный риск (ОР) возникновения инсульта и системных болей; 
• на 52% – риск внутричерепных кровотечений; 
• на 14% – вероятность развития больших кровотечений; 
• на 10% – риск смерти.

Однако при выборе конкретного НОАК следует учитывать, что дизайн посвященных им РКИ значительно различался, поэтому прямое сравнение результатов некорректно. Так, в исследовании ROCKET AF (n=7111), посвященном изучению ривароксабана (Ксарелто), у 87% больных наблюдалась высокая вероятность инсульта – ​более 3 баллов по шкале для оценки риска тромбоэмболических осложнений при ФП (CHADS₂), тогда как в испытаниях других НОАК средний показатель сос­тавил 2,1 балла. При этом прием ривароксабана, по данным M.R. Patel et al. (2011), в сравнении с варфарином ­снижал ОР ­инсульта / системной эмболии на 21%, внутричерепных крово­излияний – ​на 33%, кровотечений из жизненно ­важных органов – ​на 31%, фатальных кровотечений – ​на 50% (рис. 2).

Алексей Александрович акцентировал внимание на том, что жесткость протоколов РКИ затрудняет экстраполяцию их результатов на реальную клиническую практику, оценить которую помогают регистры, наблюдательные исследования и т. д. Так, ­эффективность ­ривароксабана в профилактике инсульта / системной эмболии была подтверждена согласно проспективному регистру Dresden NOAC (n=1200), прос­пективному наблюдательному исследованию XANTUS (n=6784), ретроспективной базе данных US DoD PMSS (n=27476), что показано ­на ­рисунке 3. При сравнении побочных эффектов НОАК, зарегистрированных в базе данных FDA FEARS, ривароксабан, в отличие от дабигатрана, ассоциируется со снижением риска смерти в сравнении с варфарином.

В соответствии с AHA Statistical Yearbook (2008), наиболее частой (52%) причиной смерти пациентов с ФП является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Кроме того, по данным исследования REGARDS, ФП ассоциируется с почти двукратным повышением риска инфаркта миокарда (ИМ). В связи с этим важно отметить результаты метаанализа 28 РКИ с прив­лечением более 138 тыс. пациентов, согласно которым ривароксабан снижает ОР ИМ и острого коронарного синдрома (ОКС) на 22% в сравнении с контролем, тогда как апиксабан – ​на 6%, а дабигатран повышает на 30% (Mak K.H., 2012). Уменьшение вероятности развития ИМ у пациентов с ФП после чрескожных коронарных вмешательств при приеме ривароксабана в сравнении со стандартной терапией также показано в исследовании Pioneer AF-PCI (Gibson C.M. et al., 2016). Более того, по данным J.W. Eikelboom et al. (2017), преимущества ривароксабана перед сравнительным лечением в отношении сердечно-сосудистых рисков были также доказаны в РКИ COMPASS у пациентов с атеросклерозом (таблица).

Профессор А.А. Ханюков отметил, что среди НОАК только для ривароксабана успешно завершены РКИ III фазы по вторичной профилактике после ОКС на фоне синусового ритма: препарат в дозе 2,5 мг дважды в день достоверно снижал ­смертность и частоту сердечно-­сосудистых ­событий и не повышал риск фатальных ­кровотечений (Mega J. et al., 2014). В то же время, по данным метаанализа исследований ривароксабана по всем показаниям (дозы 2,5; 5; 10 и 20 мг), он не только уменьшал риск возникновения ишемического инсульта, но и продемонстрировал оптимальный кардиоваскулярный профиль: снижал риск развития сердечно-сосудистых событий на 22%, ИМ – на 19% и риск смерти в связи с кардиоваскулярными осложнениями – на 16% (Mak K.-H., BMJ Open, 2012; Chatterjee et al., 2013). В заключение Алексей Александрович добавил, что ривароксабан подходит для профилактики ишемического инсульта у пациентов с  неклапанной ФП, показывая важные преимущества по данным реальной  клинической практики в сравнении с варфарином, поскольку имеет подтвержденный профиль эффективности и безопасности и снижает ОР смертности на 29%.

О данных РКИ и реальной клинической практики, которые следует учитывать при назначении антикоагулянтной терапии пациентам с ФП и нарушением функцией почек, рассказал заведующий отделом атеросклероза и ИБС Национального института терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины, доктор медицинских наук С.А. Серик.

Сергей Андреевич  напомнил слушателям о таком важном факторе риска ФП, как хроническая болезнь почек (ХБП). Данное заболевание является независимым фактором развития ФП. Распространенность ФП при ХБП составляет 15­-20%, тогда как в целом в популяции – не более 1­3% (Kirchhof et al., 2016; Mills et al., 2015). Согласно исследованию CRIC, распространенность ФП при ХБП оценивается в 18% и увеличивается с возрастом. У каждого третьего пациента с ФП скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м² (Kooiman J. et al., 2011). Также доказано, что наличие ХБП у лиц с ФП повышает риск кровотечений в 2,24 раза, инсульта и других ТЭО – в 1,49 раза (Olesen J.B. et al., 2012).

Применение антикоагулянтной терапии при ХБП существенно улучшает прогноз у лиц с ФП. Согласно данным метаанализа испытаний реальной клинической практики (11  когортных иссследований, более чем 48 тыс. пациентов), использование антикоагулянтов снижало риск инсульта и смерти. При назначении антитромботической терапии пациентам с ФП и ХБП следует принимать во внимание результаты метаанализа ключевых исследований НОАК: у лиц с СКФ 30-50 мл/мин прием НОАК снижал ОР инсульта / системной эмболии на 21%, а больших кровотечений – ​на 20% в сравнении с варфарином (Del-Carpio Munoz F. et al., 2016). При этом среди НОАК только для ривароксабана у ­пациентов с ФП и умеренной почечной недостаточностью изучали специальную дозировку 15 мг/сут. Такая доза данного препарата в сравнении с варфарином у больных с ФП и почечной недостаточностью ассоциировалась со снижением ОР ТЭО и, в то же время, опасных кровотечений, как показано в РКИ ROCKET AF (рис. 4). 

В отличие от других НОАК, подбирая дозу ривароксабана, достаточно учитывать только клиренс креатинина: 

• при значениях ≥50 мл/мин рекомендован прием 20 мг/сут;
• при 15-49 мл/мин – ​15 мг/сут;
• при <15 мл/мин – ​препарат про­тивопоказан.

Однако часто назначение полной или редуцированной дозы препарата остается на усмотрение врача. В данной ситуации стоит отметить, что использование неоправданно низких доз ведет к уменьшению эффективности (увеличению риска инсульта) без дополнительного снижения вероятности развития кровотечений.

Лектор также указал на наличие обратной связи: ФП повышает риск развития ХБП и протеинурии в 1,8 и 2,16 раза соответственно (Watanabe H. et al., 2009). Ухудшение функции почек при ФП связано со снижением сердечного выброса, сосудистым ремоделированием, активацией профибротических механизмов и накоплением асимметричного диметиларгинина (ингибитора NO­-синтазы). Кроме того, оно может наблюдаться при приеме антагонистов витамина К (АВК) вслед­ствие повторных субклиничес­ких гломерулярных кровоизлияний и уско­рения кальцификации тканей и со­судов. По мере нарушения функции почек у лиц с ФП повышается риск инсульта, кровотечений и общей смертности (Hijazi Z. et al., 2016).

Докладчик отметил, что в РКИ ROCKET AF был проведен субана­лиз у пациентов с ухудшением фильтрационной функции почек. Согласно полученным результатам, показано более медленное уменьшение клиренса креатинина в группе ривароксабана в сравнении с АВК. Кроме того, ривароксабан в этой когорте эффективнее, чем АВК, снижал риск инсульта / системной эмболии (для других НОАК не доказано) при отсутствии различий по частоте клиничес­ки значимых кровотечений.

Далее докладчик остановился на данных  реальной клинической практики. По результатам ретроспективного анализа влияния НОАК на функцию почек (более 9700 пациентов с ФП), терапия ассоциировалась со следующими позитивными эффектами: снижением риска ухудшения фильтрационной функции почек на 23%, удвоения уровня сывороточного креатинина – на 38%, развития острой почечной недостаточности – на 32%. Ривароксабан продемонстрировал преимущество относительно трех позиций: более значимое уменьшение риска снижения СКФ на 27%, развития острого почечного пов­реждения и удвоения концентрации креатинина – на 51%. Таким образом, анализ данных реальной клинической практики показал, что ривароксабан имеет наиболее благоприятный профиль безопасности и положительное влияние на почечные исходы в сравнении с варфарином (Yao X. et al. 2017).

В заключение Сергей Андреевич Серик указал на необходимость постоянного мониторинга функции почек при приеме НОАК и порекомендовал при этом использовать формулу Кокрофта – ​Голта.

Подготовила Татьяна Ткаченко

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (60) листопад 2018 р.