14 лютого, 2019
Серцево-судинні ускладнення у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу: сучасний погляд на стан проблеми
XIX Національний конгрес кардіологів України, що відбувся 26-28 вересня, окрім тематичних засідань та майстер-класів, включав низку круглих столів, під час яких експерти – представники різних галузей медицини обговорювали найбільш актуальні питання кардіологічної науки та практики. Зокрема, великий інтерес учасників конгресу викликав міждисциплінарний круглий стіл «Серцево-судинні ускладнення у пацієнтів, хворих на цукровий діабет 2 типу: сучасний погляд на стан проблеми».
Керівник відділу реанімації та інтенсивної терапії ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» (м. Київ), член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Олександр Миколайович Пархоменко зауважив, що проблемами сполученої патології, зокрема поєднання серцево-судинних захворювань (ССЗ) та цукрового діабету (ЦД), є низька виживаність, ускладнений перебіг усіх хвороб, погана відповідь на лікування та незадовільна прихильність до терапії. Дані шведських реєстрів пацієнтів з ССЗ (n=457473) за 1998-2014 рр. свідчать, що хоча смертність від усіх причин та від ССЗ поступово почала зменшуватися, у хворих на ЦД ці показники все одно залишаються значно вищими. Також наявність ЦД погіршує прогноз у хворих з хронічною серцевою недостатністю (СН) як з фракцією викиду лівого шлуночка <50%, так і >50% (Varela-Roman A. et al., 2005).
Свого часу на перше місце у зниженні серцево-судинного ризику ставилося зменшення рівня глюкози в крові та підтримка його в межах норми. На жаль, ретельний контроль глікемії не дозволяє знизити небезпеку пацієнта з ЦД до рівнів людини з нормальною концентрацією глюкози в крові. Це було підтверджено в кількох клінічних іспитах. Зокрема, у дослідженнях ADVANCE (тривалість 5 років) не було зафіксовано достовірної різниці стосовно серцево-судинних катастроф та прогнозу в групах традиційного та інтенсивного контролю рівня глюкози. У випробуванні VADT (тривалість 6 років) глікемічний контроль також не впливав на частоту основних серцево-судинних подій, смерті та мікросудинних ускладнень. Дослідження ACCORD (тривалість 3,5 року) виявилося ще більш песимістичним: порівняно зі стандартною терапією зазначений підхід, спрямований на досягнення глікованого гемоглобіну <6%, на 20% збільшував загальну та серцево-судинну смертність (Patel A. et al., 2007; Duckworth W. et al., 2009; Hertzel C. et al., 2011). Отже, незважаючи на ретельний глікемічний контроль, у хворих з ЦД зберігається високий серцево-судинний ризик. Імовірно, це пов’язано з тим, що метаболічні розлади впливають на чутливість організму людини до призначуваних ліків. У чоловіків віком від 50 років з ЦД та без ССЗ очікувана тривалість життя зменшується практично на 6 років, у жінок аналогічної групи – на 6,4 року, що робить особливо важливим акцент на профілактику.
Первинна профілактика має проводитися у пацієнтів з ЦД, які не мають в анамнезі серцево-судинних катастроф, однак характеризуються такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія (АГ), гіпер- та дисліпідемія, ожиріння, варіабельність глікемії. Такі хворі становлять >80%. Заходи вторинної профілактики призначені для тих 20% осіб з ЦД, що мають підтверджені ССЗ (інфаркт міокарда, інсульт, СН, нестабільна стенокардія, ураження периферійних артерій) (Shah A. D. et al., 2015).
Метааналіз D. Ettehad (2016), який включав 123 дослідження за участю 613 815 осіб, встановив, що зниження систолічного артеріального тиску (АТ) на 10 мм рт. ст. сприяє зменшенню загальної смертності на 13%. Істотно знизити ризик дозволяє нормалізація ліпідного профілю крові за допомогою статинів як засобів первинної та вторинної профілактики, що було підтверджено в дослідженнях 4S, LIPID, CARE, TNT, HPS, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, JUPITER (Ryden et al., 2007; LaRosa et al., 2005; Shepherd et al., 1995; Downs et al., 1998; Ridker et al., 2008). Застосування ацетилсаліцилової кислоти також бере участь у зниженні ризику серцево-судинних подій у хворих з ЦД, особливо за умов перенесеного інфаркту міокарда.
Цього року Американська асоціація діабету поставила перед цукрознижуючою терапією нові задачі: дане лікування повинно не тільки контролювати глікемію, а й зменшувати ризик розвитку серцево-судинних катастроф і тим самим загальну смертність. Ці завдання обумовили проведення нових масштабних досліджень протидіабетичних лікарських препаратів. Перспективними у цьому аспекті є інгібітори натрійзалежного котранспорту глюкози 2 типу (іНЗКТГ2). Згідно з дослідженням EMPA-REG OUTCOME (n=7020), ці засоби достовірно знижують серцево-судинну смертність. Найближчим часом будуть представлені висновки випробовування DECLARE-TIMI 58 (n=17160), яке аналізувало результати вживання дапагліфлозину. Професор О.М. Пархоменко зауважив, що вже нині відомо про сприятливий вплив застосування даного препарату на кількість госпіталізацій з приводу СН та серцево-судинну смертність. У дослідженні реальної клінічної практики CVD Real Nordic (n=91320; 94% приймали дапагліфлозин) було встановлено, що застосування іНЗКТГ2 дозволяє знизити загальну смертність на 49%, кардіоваскулярну – на 47%, кількість значущих кардіоваскулярних подій – на 22%, кількість випадків хронічної СН – на 30%. Важливо, що ефект цих засобів проявляється досить швидко, тому пацієнт дійсно отримує виразні переваги. Крім того, треба наголосити, що іНЗКТГ2 є високобезпечними засобами з низьким ризиком розвитку гіпоглікемії.
Обговорення продовжив завідувач кафедри діабетології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика (м. Київ), член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Борис Микитович Маньковський, який зауважив, що на сьогодні ендокринологи відіграють важливу роль у контролі ССЗ. Це пов’язано з тим, що ЦД являє собою глобальну проблему та вагомий фактор кардіоваскулярного ризику. Крім того, упродовж кількох останніх років визначилася нова здатність цукрознижуючої терапії – зниження серцево-судинної смертності пацієнтів з ЦД. Далі доповідач закликав кардіологів призначати іНЗКТГ2 самотужки, навіть без додаткової консультації ендокринолога, оскільки ці препарати є безпечними та вкрай рідко викликають гіпоглікемію.
У процесі перебігу ЦД серцево-судинний ризик пацієнта поступово наростає, збільшується маса тіла, виникає все більше ускладнень з боку нирок, очей, серця, нервової системи. Ці фактори обумовлють збільшення ролі покращення якості життя у лікуванні таких хворих.
Основною причиною смерті пацієнтів з ЦД є різноманітні макроваскулярні ускладнення: близько половини таких хворих помирає внаслідок серцево-судинних катастроф. Одним з ранніх ускладнень ЦД є СН, розвиток якої за умов ЦД прискорюється незалежно від віку. СН у пацієнтів з ЦД швидко розвивається, важче перебігає та частіше призводить до смерті, ніж у осіб з нормоглікемією. Варто зазначити, що СН є прогресуючим станом, який згодом усе частіше призводить до потреби у госпіталізації. Підраховано, що медіана виживаності у пацієнтів з СН під час першої госпіталізації становить 2,4 року, під час другої – 1,4 року, третьої – 1 рік, четвертої – 0,6 року (Gheorghiade М. et al., 2005; Setoguchi S. et al., 2007).
Постає питання, як же впливають цукрознижуючі засоби на СН? На жаль, значна їх кількість веде до зростання імовірності розвитку ССЗ. Реєстр пацієнтів з ЦД Kaiser Permanente Northwest Registry (n=8063) продемонстрував, що інсулінотерапія вдвічі збільшує імовірність появи СН, британський аналіз бази даних досліджень загальної практики (n=91521) виявив збільшення відносного ризику формування СН на 18-30% за умов застосування препаратів сульфонілсечовини, а метааналіз даних 20 191 пацієнта з предіабетом та ЦД довів збільшення імовірності розвитку СН у 1,72 раза на тлі прийому тіазолідиндіонів (Nichols, 2005; Tzoulaki et al., 2009; Lago et al., 2007; Monami et al., 2014). Саме тому ключовими пріоритетами у світових рекомендаціях з лікування пацієнтів з ЦД 2 типу є не тільки контроль глікемії, а й вибір препаратів з взаємодоповнюючими механізмами дії для оптимальної комбінованої терапії, мінімізація ризику гіпоглікемії та набору маси тіла, зменшення кількості серцево-судинних ускладнень та смертності.
ІНЗКТГ2 характеризуються низкою сприятливих впливів на фактори серцево-судинного ризику, зокрема дапагліфлозин не тільки зменшує рівень глюкози в крові, а й знижує інсулінорезистентність, мінімізує альбумінурію, стабілізує АТ та масу тіла, протидіє оксидативному стресу, зменшує кількість вісцерального жиру (Inzucchi C. O. et al., 2015; Majewsky C. et al., 2015; Cherney D. Z. et al., 2014). Важливо підкреслити, що застосування дапагліфлозину супроводжується низьким ризиком розвитку гіпоглікемії, але головна мета – це вплив на прогноз, оскільки іНЗКТГ2 здатні покращувати виживаність пацієнтів з ЦД.
У рандомізованому мультицентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні DECLARE TIMI 58 взяли участь більше 17 тис. пацієнтів з 33 країн, зокрема України. 60% когорти учасників становили особи з ЦД без ССЗ, 40% – пацієнти з діагностованими ССЗ без ЦД. Призначення дапагліфлозину призводило до достовірного зниження кількості госпіталізацій з приводу СН та серцево-судинної смертності. Загалом, ефективність та безпечність дапагліфлозину підтверджена потужною доказовою базою (DapaHF, DapaCKD, DELIGHT, CVD REAL, DapaMECH).
Отже, серцево-судинні ускладнення – це основна причина смерті пацієнтів з ЦД. Зі свого боку ЦД є незалежним фактором загрози розвитку СН, яка супроводжується підвищеним ризиком смерті. Дослідження DECLARE TIMI 58 включає велику найрепрезентативнішу на сьогодні вибірку пацієнтів з ЦД. Хоча точні результати ще не представлено, світовій науковій спільноті вже відомо, що дапагліфлозин запобігає госпіталізаціям з приводу СН та зменшує кардіоваскулярну смертність.
Завідувач кафедри ендокринології Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова, доктор медичних наук, професор Марина Володимирівна Власенко розпочала виступ з характеристик світової популяції пацієнтів з ЦД 2 типу, яких на планеті налічують близько 377 млн. На жаль, 40-70% цих хворих не вдається досягнути цільових показників глікованого гемоглобіну (7,0%), 85% з них мають надлишкову масу тіла, 71% – підвищений АТ, 65% – підвищений рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності. Відомо, що у пацієнтів з ЦД ризик ССЗ вдвічі більший, ніж у осіб з нормальною концентрацією глюкози.
Більше 90% пацієнтів з ЦД мають щонайменше 2 коморбідних захворювання, зокрема у 82% цих хворих наявна АГ, у 78% – надлишкова маса тіла чи ожиріння, у 35,6% спостерігаються 4 та більше супутніх патологічних станів. Саме тому цукрознижуюча терапія повинна не тільки зменшувати рівень глюкози в крові, а й контролювати патогенез найбільш поширених коморбідних станів, зокрема інсулінорезистентність.
Професор Власенко не погодилась з доповідачами-кардіологами, що контроль глікемії стає другорядним. Безумовно, підтримка рівня глюкози у межах норми має бути обов’язковою складовою лікування пацієнтів з ЦД з/без ССЗ. Але не менш вагомим завданням є запобігання ускладненням, що обумовлює потребу в застосуванні гліфлозинів або іНЗКТГ2.
Продемонстровано, що дапагліфлозин знижує саме рівень вісцерального ожиріння, тобто бере участь у контролі метаболічного синдрому. Це особливо важливо, оскільки на сьогодні жирова тканина розглядається як окремий ендокринний орган, гормони якого лежать в основі патогенезу багатьох захворювань. Наприклад, за умов ожиріння зростає рівень лептину, який підвищує інсулінорезистентність, і зменшується концентрація адипонектину, здатного збільшувати чутливість до інсуліну.
Американська діабетична асоціація стверджує, що при виборі цукрознижуючого препарату потрібно орієнтуватися на ефективність терапії (досягнення цільових показників глікованого гемоглобіну, стабільність рівня глікемії упродовж доби), зручність застосування медикаменту, відсутність розвитку гіпоглікемічних станів, контроль коморбідних захворювань. Значення також мають вартість препарату, його ниркові ефекти та вплив на масу тіла.
Доказова база дапагліфлозину свідчить, що цей засіб швидко та стійко знижує глікемію. Крім того, дапагліфлозин забезпечує стійке зменшення маси тіла, що зберігається приблизно упродовж 4 років після прийому препарату. Важливо, що маса знижується саме за рахунок вісцерального жиру, що було підтверджено даними денситометрії. До того ж дапагліфлозин збільшує кількість адипонектину на 30%, протидіючи формуванню інсулінорезистентності та зменшуючи апоптоз і запалення. Водночас дапагліфлозин забезпечує додаткове зниження АТ (до 9 мм за систолічним АТ) при додаванні до стандартної антигіпертензивної терапії. Варто зазначити, що ефекти дапагліфлозину підтверджені в умовах звичайної клінічної практики (дослідження CVD REAL), без впливу вибору специфічного контингенту для участі у випробуванні.
Отже, дапагліфлозин забезпечує ефективне, швидке та стійке зниження глікемії на будь-якому етапі лікування пацієнтів з ЦД. Додатковими перевагами є зниження АТ, зменшення маси тіла, низький ризик розвитку гіпоглікемій, сприятливий вплив на кардіоваскулярний ризик.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (442), листопад 2018 р.