Микробиота, метаболический синдром, психоинтеллектуальное функционирование: грани патогенетической сопряженности

Осознание значимости влияния микро­биоты на здоровье человека приходит в современную медицину постепенно. Человеческий организм представляет собой суперорганизм, включающий симбиотическое сообщество многочисленных эукариотических, прокариотических клеток, вирусов и архибактерий. Метагеном данного суперорганизма состоит из генов собственно Homo sapiens и генов (микробиом), присутствующих в геномах микроорганизмов, населяющих тело человека [1, 2].

На сегодняшний день убедительно доказано, что в организме взрослого человека находится около 100 трлн бактерий и более квадриллиона вирусов, что в 10-100 раз превышает общее число его соматических и зародышевых клеток [2-8]. В то же время нельзя не отметить, что в организме человека все функции прямо или опосредованно связаны с активностью колонизирующих его многочисленных микроорганизмов [2, 5-8].

Например, накоплены данные, что мик­робиота наряду с морфофункциональной адаптацией желудочно-кишечного тракта влияет на процессы созревания иммунной системы и формирует ось взаимодействия «кишечник – ​мозг» (центральная нервная система (ЦНС); рис. 1).

Известно, что синтетическая активность микробиоты по продукции разнообразных сигнальных молекул (регуляторные амины, пептидные нейромодуляторы) заслуженно находится на втором месте после собственно мозговой ткани [9]. Продукция нейротранс­миттеров микробиотой происходит в количествах, нередко превышающих содержание этих со­единений в сыворотке крови человека. Многие исследователи едины во мнении, что симбиотическая кишечная микробиота способна активно участвовать в накоплении общего пула соответствующих нейромедиаторов и, как следствие, – ​в регуляции нервно-психической деятельности млекопитающих [2, 10, 11].

Влияние микробиоты на нервную систему происходит с помощью нескольких механизмов, в т. ч. посредством продукции значительного количества сигнальных молекул и короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые участвуют в модуляции экспрессии генов путем подавления де­ацетилирования гистоновых белков и обладают разными значимыми эффектами на функцио­нирование ЦНС (табл. 1, 2) [12].

К КЦЖК относятся кислоты, содержащие 2, 3, 4 и 5 атомов углерода – ​ацетат, пропио­нат, бутират и пентаноат, образующиеся в результате микробной ферментации сложных полисахаридов (крахмалы и пищевые волокна) в толстой кишке. КЦЖК через портальную циркуляцию попадают в кровоток и далее транспортируются в органы и ткани, участвуя в процессах регуляции и обеспечивая межклеточное взаимодействие, включая регуляцию экспрессии генов [13, 14]. Такие КЦЖК, как пропионат и бутират, способны модулировать функциональную активность головного мозга, участвуя в контроле над аппетитом и поддержании энергетического гомеостаза через регуляцию продукции нейропептидов [15]. При этом бутират преимущественно абсорбируется на поверхности кишечного эпителия, тогда как ацетат и пропионат попадают в системную циркуляцию [16].

В целом суммируя накопленные данные, ниже представлены механизмы взаимодействия микробиоты и ЦНС:

• нейрональное взаимодействие – ​микроорганизмы могут передавать информацию в головной мозг через n. vagus [17];
• изменение обмена триптофана – ​предшественника нейротрансмиттера серотонина. При избыточной активации кинуренинового пути метаболизма триптофана (вследствие повышенного образования провоспалительных цитокинов, приема ­кортикостероидов) снижается концентрация серотонина. Показан положительный эффект применения пробиотиков, приводящий к снижению концентрации кинуренина [18];
• гормональное взаимодействие в результате высвобождения регуляторных пептидов из энтероэндокринных клеток кишечника. Высвобождение пептидов находится под контролем кишечной микробиоты, что было продемонстрировано на безмикробных животных [19];
• взаимодействие посредством КЦЖК, влияющих на активность иммунной и нервной (симпатический отдел) систем [20].

Принципиальные нарушения в функционировании системы «микробиота – ​ЦНС» неизбежно происходят вследствие дисбаланса кишечного микробиоценоза. Изменения в синергетической связи между хозяином и микробиотой могут иметь серьезные последствия, приводя к возникновению или усугублению уже имеющихся метаболических расстройств и нарушениям со стороны как нервной, так и пищеварительной систем [21, 22].

С возрастом и под влиянием значительного количества неблагоприятных факторов дисбаланс кишечной микробиоты способствует возникновению эндотоксимии из-за резко увеличенного поступления из пищеварительной системы в кровь эндотоксинов грамотрицательных и мурамилдипептидов грамположительных бактерий, являющихся мощнейшим индуктором хронического воспаления в организме человека [2, 23, 24].

Нарушение микробного пейзажа кишечника способствует изменению количества нейромедиаторов микробного происхождения, что может привести к развитию целого ряда заболеваний.

В настоящее время накоплено достаточно доказательств, указывающих на дисбиоз кишечника как на фактор риска возникновения нарушений когнитивных функций и развития широкого спектра психических заболеваний, включая нейропсихиатрические состояния [25, 26], такие как расстройства аутистического спектра, депрессия и шизофрения [27, 28]. В случае дисбиоза конституциональный спектр КЦЖК значительно изменяется и характеризуется повышением уровня пропионовой кислоты [27]. Сходные изменения выявлены у детей с аутизмом. Предполагается, что повышение уровня пропионата негативно влияет на функциональные возможности нервной системы [29].

В то же время нарушения микробиоты через выработку биологически активных субстанций, участвующих в углеводном и липидном обменах, способствуют системному воспалению и развитию ожирения как пускового кластера метаболического синдрома (МС) [30-34].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает МС глобальной эпидемией современности. По расчетам экспертов, к 2025 году МС будет страдать каждый второй житель планеты, а число пациентов в мире превысит 300 млн [35, 36].

В конце 2017 года в журнале Lancet Меж­дународной коллаборацией по факторам риска неинфекционных заболеваний (NCD Risk Factor Collaboration – ​NCD-RisC) была опубликована статья с сообщением, что число детей и подростков, страдающих ожирением, возросло за последние сорок лет в 10 раз [37]. Данное исследование было проведено ВОЗ совместно с Имперским колледжем Лондона (Imperial College London). Под эгидой NCD-RisC специалисты из разных стран проанализировали показатели массы тела и роста почти 130 млн человек, из которых 31,5 млн были в возрасте от 5 до 19 лет. Ученые объединили данные 2416 региональных исследований, а затем, используя байе­совскую иерархическую модель, проследили за изменением значений индекса массы тела (ИМТ) во всем мире в период с 1975-го по 2016 год. Анализ включал жителей из 200 стран. Выяснилось, что показатели детского и подросткового ожирения в мире возросли с менее чем 1% в 1975 году до примерно 6% среди девочек и 8% среди мальчиков в 2016-м. Согласно полученным данным, в 2016 году страдали от ожирения 50 млн девочек и 74 млн мальчиков. Совокупный показатель вырос с 11 млн в 1975-м до 124 млн детей и подростков в 2016 году. Кроме того, 213 млн детей в возрасте 5-19 лет имели в 2016 году избыточную массу тела, но не прошли порог значения ИМТ для ожирения (рис. 2-6) [37].

По мнению специалистов, при сохранении данной тенденции в ближайшие 5 лет число детей и подростков с ожирением превысит таковое их сверстников с умеренно или значительно пониженной массой тела [37].

На данном этапе исследователи едины во мнении: ожирение является облигатным и инициирующим кластером для формирования МС. Согласно современной трактовке, МС представляет собой симптомокомплекс, включающий артериальную гипертензию, сахарный диабет (СД) или нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровней триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, снижение содержания липопротеидов высокой плотности. Для установки данного диагноза необходимо наличие наряду с основным кластером в виде абдоминального ожирения двух дополнительных составляющих [36, 38, 39].

Логично предположить, что, помимо собственного негативного влияния нарушений микробиоты на нервную систему, описанного выше, психоинтеллектуальное функционирование пациентов будет также находиться под воздействием МС. Нельзя не отметить, что количество исследований по оценке интеллектуальных аспектов пациентов с метаболическими нарушениями немногочисленно, находится в стадии накопления [40]. Большинство таких работ проведено в отношении страдающих ожирением пациентов с умственной отсталостью вплоть до синдрома Дауна или с выраженным когнитивным дефицитом другого генеза [41-44].

Исследования поперечного типа показали, что ожирение у подростков и взрослых ассоциировано с более низким уровнем интеллекта (IQ), чем у контрольных лиц с нормальной массой тела [45-47]. У лиц с ожирением в среднем возрасте существует более высокая вероятность когнитивного снижения и деменции в последующие годы, чем у людей с нормальной массой тела [48-50]. В исследовании продольного типа оказалось, что у тучных лиц с признаками МС избыточного снижения интеллекта не наблюдается, а вероятность ожирения была выше только у тех, кто имел низкий интеллект уже с 3 лет [51].

По результатам объективного исследования интеллекта у пациентов с морбидным ожирением, обратившихся за проведением бариатрической операции, не было выявлено значимых ассоциаций между IQ и ИМТ, IQ и окружностью талии; уровень интеллекта в целом у всех обследуемых соответствовал средней возрастной норме и не отличался от такового у здоровых лиц [52].

У больных СД, получающих инсулин, выявлен более низкий уровень интеллекта (за счет снижения преимущественно вербального IQ) по сравнению со здоровыми лицами, причем очень небольшая часть этих различий связана с перенесенными повторными тяжелыми гипогликемиями и гораздо большее значение авторы придают социальному влиянию СД [53].

В одном из отечественных исследований проведена оценка невербального интеллекта у больных СД, при этом разницы в балльной оценке показателя у пациентов с диабетической энцефалопатией и без нее выявлено не было, а коэффициент интеллекта в целом находился на нормальном уровне [54].

Таким образом, современные научные данные свидетельствуют в пользу того, что мик­робиота оказывает влияние на все функции организма, а ее продуценты могут приводить к развитию ряда заболеваний, включая МС. Поскольку на нервную систему и психоинтеллектуальное функционирование негативно влияют как сигнальные молекулы, вырабатываемые микробиотой, так и собственно метаболические нарушения, целесообразно рассмотрение данных нарушений в рамках единого патологического процесса с общими клинико-патогенетическими звеньями. Интегративный подход к указанной комплексной патологии в рамках современных тенденций развития медицинской науки будет способствовать более адекватному и эффективному ведению больных данной категории.

Список литературы находится в редакции.

Фарматека, 2018, №9.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (443), листопад 2018 р.