20 лютого, 2019
Выбор альтернативного препарата для антибактериальной терапии негоспитальной пневмонии
Пневмония и в XXI веке остается важной медико-социальной проблемой. Это обусловлено в первую очередь ее значительной распространенностью, достаточно высокими показателями инвалидизации и смертности, а также значительными экономическими потерями вследствие этого заболевания.
Негоспитальная пневмония (НП) – это острое заболевание, которое возникает во внебольничных условиях (за пределами стационара, либо позднее 4 нед после выписки из него, либо диагностировано в первые 48 ч от момента госпитализации). Процесс сопровождается симптомами инфекции нижних дыхательных путей (лихорадка, кашель, выделение мокроты, возможно, гнойного характера, боль в груди и одышка), а также рентгенологическими признаками вновь возникших очагово-инфильтративных изменений в легочной ткани при отсутствии очевидной диагностической альтернативы.
Современные алгоритмы антибактериальной терапии пневмонии изложены в отечественных рекомендациях, которые учитывают опыт европейских систем здравоохранения. Однако до сих пор допускается достаточное количество ошибок в выборе антибиотика для лечения этого заболевания. Неправильное назначение антибактериальных препаратов (АБП) оказывает решающее влияние на исход заболевания, снижает экономическую эффективность лечения и ведет к селекции резистентных штаммов возбудителей. Адекватно и своевременно начатая антибактериальная терапия является необходимым условием эффективного лечения и, следовательно, благоприятного исхода пневмонии. Участковый терапевт часто бывает первым медицинским работником, к которому обращается больной. Поэтому знание современных аспектов антибактериальной терапии необходимо для правильного выбора препарата. Принципы лечения НП достаточно хорошо изучены и представлены во многих международных и региональных рекомендациях, однако проблема рациональной антибактериальной терапии больных НП не теряет актуальности и в настоящее время.
Для адекватного выбора антибактериальной терапии в настоящее время предлагается разделять всех взрослых пациентов на четыре группы [2].
К I группе относят больных НП легкой степени, которые не требуют госпитализации, без сопутствующей патологии, и тех, которые в последние 3 мес не принимали АБП. Наиболее часто возбудителями НП у таких пациентов являются S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae (как правило, у курильщиков) и респираторные вирусы. У 30-50% пациентов возбудителя не определяют вообще, так как проводить рутинную микробиологическую диагностику нецелесообразно. Определенную ценность могут иметь данные эпидемиологических исследований (групповая заболеваемость лиц молодого возраста в организованных коллективах характерна для инфекции, вызванной S. pneumoniae или M. pneumoniae).
Ко II группе относят больных НП легкой степени, которые не требуют госпитализации, с наличием сопутствующей патологии (хроническое обструктивное заболевание легких, почечная и сердечная недостаточность, цереброваскулярная патология, опухоли, сахарный диабет, хронические заболевания печени разной этиологии, психические расстройства, алкоголизм) и/или тех, которые принимали в последние 3 мес АБП. Возбудителями НП у этих пациентов являются S. pneumoniae (в том числе антибиотикорезистентные штаммы), H. influenzae, S. aureus, респираторные вирусы. Следует учитывать и возможность грамотрицательной инфекции (семейство Enterobacteriaceae: E. coli, Klebsiella spp.), особенно у людей пожилого возраста. Необходимо предвидеть также вероятность анаэробной инфекции при наличии НП у лиц с несанированной полостью рта, клинико-анамнестическими данными наличия неврологических заболеваний и/или нарушением акта глотания. Рутинная микробиологическая диагностика у этих больных также малоинформативна и практически не влияет на выбор антибиотиков. Однако примерно у 20% больных этой группы может возникнуть потребность в госпитализации из-за неэффективного амбулаторного лечения и/или обострения/декомпенсации сопутствующих заболеваний.
К III группе относят больных НП средней степени тяжести, которые требуют госпитализации в терапевтическое (пульмонологическое) отделение по медицинским показаниям (наличие неблагоприятных прогностических факторов). У пациентов этой группы НП может быть обусловлена S. pneumoniae, H. influenzae, атипичными возбудителями, грамотрицательными энтеробактериями, респираторными вирусами. У 10-40% больных III группы нередко выявляют «смешанную» инфекцию (то есть наличие типичных и атипичных бактериальных возбудителей). Такая разница в частоте выявления возбудителей обусловлена особенностями микробиологических методов диагностики, которые используют разные исследователи.
К IV группе относят больных НП с тяжелым течением, которые требуют госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Спектр микробной флоры у таких пациентов включает S. pneumoniae, Legionella spp., H. influenzae, грамотрицательные энтеробактерии, S. aureus и M. pneumoniae (достаточно редко).
Антибактериальная терапия больным НП назначается в зависимости от группы, к которой относится пациент (табл.).
При наблюдении пациентов с НП необходимо:
- оценить степень тяжести и прогноз заболевания;
- решить вопрос о месте лечения (амбулаторно, стационарно);
- выбрать стартовую эмпирическую терапию.
Выбор места лечения определяет объем лечебно-диагностических процедур и финансовых затрат. Согласно современным принципам ведения взрослых пациентов с НП, значительное их количество (80%) может лечиться амбулаторно [2]. От 30 до 50% пациентов, госпитализированных по поводу НП, с успехом могут лечиться в домашних условиях. В связи с этим особое значение придается определению критериев или показаний для госпитализации, которые базируются на ряде известных клинико-лабораторных шкал. Наиболее простой и доступной для рутинного использования в амбулаторных условиях является прогностическая шкала CRB‑65. В ее основе лежит модифицированная шкала Британского торакального общества, в которой учитывается оценка четырех параметров:
- нарушение сознания (Confusion);
- частота дыхания ≥30/мин (Respiratory rate);
- систолическое артериальное давление (АД) <90 мм рт. ст. или диастолическое АД ≤60 мм рт. ст. (Blood pressure);
- возраст >65 лет (65).
В зависимости от вероятности летального исхода пациенты разделяются на три группы, каждая из которых отвечает определенной степени тяжести заболевания и для каждой из которых рекомендуется преимущественное место лечения (рис.). Минимальное количество баллов по этой шкале – 0, максимальное – 4:
- 0 баллов – течение болезни оценивается как легкое (риск летальности – 1,2%), лечение проводится амбулаторно;
- 1 (2*) балла (где * означает, что пациент старше 65 лет) – НП средней тяжести (риск летальности – 8,15%), лечение рекомендуется проводить в стационаре;
- 2-3 (3-4*) балла – состояние оценивается как тяжелое (риск летальности – 31%), требуется срочная госпитализация в ОРИТ.
Антибактериальную терапию назначают эмпирически, то есть учитывается чувствительность наиболее вероятных возбудителей. Для проведения эмпирической антибактериальной терапии необходимо применять АБП, которые:
- имеют направленный спектр антимикробного действия – высокую активность в отношении вероятных возбудителей НП;
- имеют оптимальный профиль безопасности (низкая частота развития побочных эффектов);
- способны создавать высокие концентрации в тканях и биологических жидкостях органов дыхания;
- имеют оптимальное соотношение стоимость/эффективность;
- удобно применять, что способствует приверженности пациента к лечению (комплаенсу). Это особенно важно при амбулаторном лечении социально активных пациентов, которые нарушают режим приема препаратов. Комплаенс в значительной мере зависит от необходимой частоты приема лекарственного средства на протяжении суток, а также от длительности курса лечения. В таких случаях преимущество отдают препаратам, которые назначают 1-2 раза в сутки и/или короткими курсами.
Выбор АБП для этиотропной терапии больных НП осуществляется с учетом их природной активности к основным возбудителям заболевания. Стартовая антибактериальная терапия выстраивается так, чтобы бороться с пневмококками и гемофильной палочкой. Если есть основания подозревать внутриклеточные патогены, терапия должна быть направлена и против них.
У больных НП I группы адекватный клинический эффект возможен при пероральном приеме АБП в виде монотерапии. В качестве препарата выбора рекомендованы амоксициллин или макролид (азитромицин, кларитромицин, спирамицин). In vitro амоксициллин не перекрывает весь спектр потенциальных патогенов, однако, по данным контролированных исследований, не выявлено достоверных различий в эффективности терапии с использованием антибиотиков этих групп, а также отдельных классов представителей макролидов. При использовании препаратов, в спектр действия которых входят только пневмококки и гемофильная палочка, эмпирическая антибиотикотерапия НП может быть эффективной примерно у 70-80% пациентов [1, 3]. В случае неэффективности амоксициллина через 48-72 ч лечения в качестве альтернативного препарата назначают макролид или доксициклин. Это обусловлено их высокой активностью в отношении атипичных возбудителей, которые могут быть наиболее вероятной причиной неудачного лечения аминопенициллином. В случае неэффективности стартовой антибиотикотерапии макролидом альтернативным препаратом может быть амоксициллин или фторхинолон III-IV поколения. Возможными причинами неэффективности лечения макролидом могут быть наличие резистентных к этой группе антибиотиков штаммов пневмококка или то, что заболевание вызвано грамотрицательными возбудителями.
У больных II группы выраженный клинический эффект также возможен в случае перорального приема антибиотиков. Однако, поскольку увеличивается вероятность этиологической роли грамотрицательных микроорганизмов (в том числе имеющих механизм развития резистентности к антибиотикам), в качестве препарата выбора рекомендуется защищенный аминопенициллин или цефалоспорин II поколения. В качестве альтернативной терапии могут быть назначены фторхинолоны III-IV поколения. При невозможности перорального приема препарата или низкого комплаенса назначается парентеральный антибиотик. У пациентов II группы отсутствие эффекта при лечении препаратами выбора может быть связано с тем, что этиопатогенами НП являются атипичные возбудители. Поэтому на втором этапе антибиотикотерапии следует добавлять макролид к β-лактаму или же вместо комбинированной терапии назначить монотерапию фторхинолоном III-IV поколения. Фторхинолоны III-IV поколения (их еще называют «новыми», или «респираторными») характеризуются повышенной активностью в отношении S. pneumoniae и внутриклеточных патогенов, устраняют, помимо пневмококков, всех типичных возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей – стафилококки, гемофильную палочку, моракселлы и другую внебольничную грамотрицательную микрофлору, а также внутриклеточные патогенны и анаэробы [1]. Новые фторхинолоны сохраняют активность и в отношении штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, макролидам и фторхинолонам первых поколений. Они обладают также более высокой активностью в отношении стафилококков и умеренной – метициллинрезистентных стафилококков. Все фторхинолоны активны против хламидий и микоплазм: ранние – в умеренной степени, новые – в высокой.
Таким образом, в последнее время основными моментами, требующими коррекции в схемах терапии НП, являются:
- растущая резистентность пневмококка к стандартно применяемым АБП (у незащищенных β-лактамных АБП и макролидов);
- необходимость воздействия также на атипичную (внутриклеточную) флору (этой способности лишены все β-лактамные АБП).
Моксифлоксацин и гемифлоксацин проявляют наиболее высокую активность против респираторных патогенов in vitro. Резистентность штаммов внебольничных респираторных патогенов к новым фторхинолонам развивается медленно или вообще не развивается. Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки – ДНК‑гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК патогенного микроорганизма.
Фторхинолоны III-IV поколения получили название «респираторных» в связи с высокой активностью в отношении бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Они быстро абсорбируются и распределяются в тканях организма. Все новые фторхинолоны имеют бактерицидную активность и постантибиотический эффект, большой период полувыведения, что позволяет применять их 1 раз в сутки. Вследствие угнетения топоизомераз II и IV они оказывают бактерицидное действие и демонстрируют высокую активность in vivo, поскольку обладают высоким уровнем распределения и пенетрации, накапливаясь в тканях и клетках-мишенях в количествах, значительно превышающих необходимую минимальную подавляющую концентрацию. В частности, отмечают высокую степень накопления препаратов в респираторных путях – слизистой оболочке бронхов, бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах. Высокие внутриклеточные концентрации являются предиктором эффективной эрадикации атипичных (внутриклеточных) микроорганизмов [4]. В механизмах действия хинолонов относительно грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов имеются некоторые отличия. Основной мишенью действия хинолонов у грамотрицательных микроорганизмов является ДНК‑гираза (топоизомераза IV менее значима), у грамположительных – наоборот. Большинство нефторированных и фторированных хинолонов обладают большим сродством с ДНК‑гиразой, с чем и связана их преимущественная активность относительно грамотрицательных микроорганизмов. Причем степень аффинности (сродства) к ДНК‑гиразе, а следовательно, и антибактериальная активность против грамотрицательных бактерий у всех препаратов этой группы примерно одинаковы. Однако ряд новых фторхинолонов обладают высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, что, вероятно, объясняется их повышенным сродством к топоизомеразе IV. По результатам одних исследований, моксифлоксацин, гемифлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин обладают активностью в отношении ДНК‑гиразы, по результатам других – к топоизомеразе IV. Имеются также предположения, что их активность, особенно моксифлоксацина и гемифлоксацина, распространяется на оба фермента [7].
При высокой эффективности препараты этой группы достаточно безопасны. Побочные эффекты связаны в основном с реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта и сравнимы с таковыми при использовании препаратов для стандартной терапии инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей.
Среди препаратов последнего поколения фторхинолонов, имеющихся на фармацевтическом рынке Украины, наибольшей активностью против грамположительных бактерий (пневмококков и стафилококков) обладает моксифлоксацин – препарат IV поколения. Он характеризуется повышенной антибактериальной активностью в отношении патогенов, устойчивых к действию фторхинолонов предыдущих поколений, и расширенным спектром действия в отношении грамположительных микроорганизмов. Левофлоксацин и гатифлоксацин уступают ему по активности влияния на грамположительные бактерии и анаэробы. Моксифлоксацин – наиболее активен среди указанных антибиотиков в отношении пенициллинрезистентных пневмококков, стафилококков, гемофильной палочки, клебсиеллы, легионеллы in vitro; как и защищенные аминопенициллины, наиболее активен против анаэробов [5].
Результаты многочисленных многоцентровых сравнительных клинических исследований, клинический опыт медицинской практики свидетельствуют о преимуществах моксифлоксацина в отношении как эффективности и безопасности, так и экономической выгоды при лечении НП, в том числе вызванной атипичными патогенами и пенициллинрезистентными S. pneumoniae.
В исследовании Finch R. и соавт. сравнивали эффективность ступенчатой терапии у 538 пациентов со среднетяжелой и тяжелой НП, применяя моксифлоксацин внутривенно/перорально в дозе 400 мг 1 раз в сутки (n=258), амоксициллин/клавуланат 1,2 г внутривенно / 625 мг по 3 раза в сутки с кларитромицином (n=193) либо без него (n=87) внутривенно/перорально – 50 мг 2 раза в сутки. Лечение проводили в течение 7-14 дней под контролем клинико-лабораторных показателей. Преимущества лечения моксифлоксацином были очевидны по всем основным показателям. Так, клинический успех терапии, который оценивали на 5-7-й день, был статистически достоверно выше при использовании моксифлоксацина (93,4%), чем амоксициллина/клавуланата ± кларитромицина (85,4%). Более чем в 2 раза чаще наблюдались клинические неудачи при назначении последней схемы лечения (6,6 и 14,6% соответственно).
Микробиологическая эффективность (эрадикация и предполагаемая эрадикация инфекционных возбудителей) была также достоверно выше в группе больных, получающих моксифлоксацин (94%), чем в группе сравнения (82%). Причем эрадикация S. pneumoniae, H. influenzae (в мокроте и крови), M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila, обнаруженных в группе больных пневмонией, которые получали моксифлоксацин, отмечена в 100% случаев. В то же время в группе сравнения эрадикация S. pneumoniae в мокроте составляла 81,3%, в крови – 100%; H. influenzae в мокроте – 88,9%, в крови – 100%; M. pneumoniae – 94,1%; С. pneumoniae – 80%; L. pneumophila – 75%. То есть, несмотря на введение в схему комбинированной терапии макролида, проникающего внутриклеточно и теоретически эффективного в отношении атипичных патогенов, эрадикация их при сочетанной терапии с амоксициллином/клавуланатом была значительно ниже [5].
Моксифлоксацин зарекомендовал себя как эффективный препарат, превосходящий другие применяемые для лечения больных НП лекарственные средства. В многоцентровом двойном слепом исследовании оценивали клиническую и бактериологическую эффективность 10-дневного применения моксифлоксацина (по 400 мг 1 раз в сутки) при сравнении с кларитромицином (по 500 мг 2 раза в сутки). Лечили соответственно 194 и 188 больных НП, вызванной в 15 и 18% случаев S. pneumoniae, в 46 и 47% – C. pneumoniae, в 22 и 19% – M. pneumoniae, в 21 и 15% – H. influenzae; остальные микроорганизмы (K. pneumoniae, P. aeruginosa, M. catarrhalis, S. aureus) встречались реже (2-6%). После лечения клинический эффект моксифлоксацина и кларитромицина составил 97 и 95% соответственно. При последующем обследовании эти показатели составляли 98 и 99%. При инфекциях, вызванных атипичными микробами, эффективность равнялась 96 и 99%, а при инфекциях, вызванных только типичными микробами, – 100 и 97%. Бактериологический эффект моксифлоксацина и кларитромицина (подлежали оценке соответственно 110 и 104 пациента) составил 97 и 98%, при этом при инфекциях, вызванных C. pneumoniae, эрадикация микроорганизмов равнялась 92 и 98%, M. pneumoniae – 96 и 100%, H. influenzae – 96 и 88%, M. catarrhalis – 100 и 100%, K. pneumoniae – 100 и 100%, S. pneumoniae – 100 и 95%, S. aureus – 100 и 100% соответственно. Установлена высокая корреляция между клиническим эффектом и эрадикацией микробов. Существенных различий в эффективности моксифлоксацина и кларитромицина не выявлено, что говорит о высокой эффективности моксифлоксацина не только при наличии типичных возбудителей, но и при атипичной флоре [12].
Высокая клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина позволили включить его в перечень АБП, которые можно рекомендовать пациентам с НП в качестве альтернативных препаратов.
Широкий спектр действия моксифлоксацина дает лечащему врачу возможность назначить его эмпирически в случае неэффективности первоначально назначенного антибиотика.
Высокая биодоступность моксифлоксацина позволяет использовать на амбулаторном этапе таблетированные формы, а не внутримышечные инъекции, которые не удобны для больного и требуют дополнительных расходов.
Возможность применения короткого курса терапии (5 дней) и режим приема 1 раз в сутки повышают приверженность пациентов к лечению.
Появление на рынке Украины достойных генерических препаратов моксифлоксацина (Мофлакса) способствует получению пациентами качественного лечения при умеренных финансовых затратах.
Список литературы находится в редакции.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (443), листопад 2018 р.