21 лютого, 2019

Глімепірид: огляд доказової бази та місце в нових консенсусних рекомендаціях ADA/EASD 2018

Похідні сульфонілсечовини (ПСС) залишаються широко застосовуваними засобами пероральної терапії цукрового діабету (ЦД) 2 типу. В основі цукрознижувальної дії цих препаратів лежить стимуляція продукції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. Глімепірид – перший і єдиний представник ПСС третього покоління, який поєднує потужну антигіперглікемічну активність з властивістю зменшувати резистентність периферичних тканин до інсуліну, пролонгованим механізмом дії, низьким ризиком гіпоглікемії та корисними позапанкреатичними ефектами.

Механізм дії

Панкреатичні ефекти. Глімепірид зв’язується з ділянкою рецептора сульфонілсечовини з молекулярною масою 65 кДа, натомість інші ПСС взаємодіють із субодиницею рецептора з молекулярною масою 140 кДа. Глімепірид зв’язується з рецептором у 2,5-3 рази швидше, ніж інші ПСС, і відрізняється більш швидким початком дії. Зі зв’язку з рецептором глімепірид вивільняється у 8-9 разів швидше, що пояснює знижену частоту гіпоглікемічних реакцій. На відміну від глібенкламіду при прийомі глімепіриду зберігається фізіологічне пригнічення секреції інсуліну при низькому рівні глюкози крові (наприклад, при фізичному навантаженні), що також сприяє мінімізації ризику гіпоглікемії. Подібна властивість глімепіриду надає йому перевагу в застосуванні у фізично активних хворих на ЦД 2 типу

Глімепірид стимулює не тільки другу, а й першу фазу секреції інсуліну. Це дуже важливо, оскільки порушення ранньої секреції інсуліну є одним з патогенетичних механізмів розвитку ЦД 2 типу. Покращення першої й другої фаз секреції інсуліну має значення з клінічного погляду, зокрема для попередження прогресування діабету

Позапанкреатичні ефекти. У багатьох дослідженнях вивчалися позапанкреатичні (периферичні) ефекти глімепіриду. Оцінюючи in vitro та in vivo вплив різних ПСС на глікемію і секрецію інсуліну, G. Muller і співавт. (1995) встановили, що глімепірид забезпечує максимальне зниження вмісту глюкози в крові при мінімальній стимуляції b-клітин; це вказує на існування в глімепіриду інших, не пов’язаних з інсуліновою секрецією механізмів дії

М. Bahr і співавт. (1995) продемонстрували, що глімепірид стимулює інсулінопосередковане захоплення глюкози клітинами, а в дослідженні Mori і співавт. (2008) показана його здатність покращувати засвоєння глюкози тканинами в умовах модельованих інсулінорезистентності й ожиріння

Ефект покращення стимульованого інсуліном синтезу глікогену на тлі експозиції глімепіриду в культурі скелетних м’язів людини продемонстрували А. Haupt і співавт. (2002), а Mori та співавт. (2008) підтвердили цей ефект на моделі інсулінорезистентності

Overkamp і співавт. (2002) у подвійному сліпому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні за участю пацієнтів з інсулінорезистентністю показали, що інфузії інсуліну пригнічують ендогенний синтез глюкози більшою мірою на тлі прийому глімепіриду, ніж при застосуванні плацебо

Ще один механізм периферичних ефектів глімепіриду пов’язують з його впливом на GLUT4 – інсулінозалежний транспортер глюкози, виявлений в жировій тканині і скелетних м’язах, який бере участь у розподілі глюкози в тканинах. Достовірне підвищення експресії гена, що кодує GLUT4, на тлі лікування глімепіридом підтверджено в дослідженні Mori і співавт. (2008). Підвищення експресії GLUT4 частково пояснює ефект стимуляції засвоєння глюкози клітинами, виявлений у глімепіриду

В іншому дослідженні було встановлено альтернативний механізм зниження інсулінорезистентності, опосередкований взаємодією глімепіриду з рецепторами PPARg, які розташовані переважно в ядрах клітин жирової і м’язової тканини і за допомогою експресії численних генів регулюють чутливість тканин до інсуліну. За вираженістю цього ефекту глімепірид не поступався відомому активатору PPARg піоглітазону (Inukai К. et al., 2005)

Клінічна ефективність

Здатність глімепіриду достовірно знижувати рівень глюкози і глікозильованого гемоглобіну в крові у хворих на ЦД 2 типу продемонстрована в багатьох рандомізованих контрольованих дослідженнях з тривалістю лікувального періоду від 4 тиж до 1,5 року. Глімепірид у дозі 1-6 мг/добу ефективно знижував як пре-, так і постпрандіальну глікемію незалежно від режиму прийому препарату – один або два рази на день. У більшості пацієнтів монотерапія глімепіридом дозволяла досягати значень HbA_1с, близьких до цільових

Ранній початок дії глімепіриду допомагає швидше підібрати ефективну дозу для досягнення цільових рівнів глюкози і HbA_1с порівняно з іншими ПСС

Rosenstock і співавт. (1996) виконали багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження за участю 416 хворих на ЦД 2 типу. Пацієнтам було призначено глімепірид в одній з 4 доз: 4 або 8 мг двічі на добу, 8 або 16 мг один раз на добу протягом 14 тиж. У хворих, які отримували плацебо, рівень глікемії натще підвищився з 13,0 ммоль/л на початку дослідження до 14,5 ммоль/л у кінці. Водночас на тлі всіх схем лікування глімепіридом цей показник зменшився на 3,9-5,7 ммоль/л. Порівняно з плацебо глімепірид також знижував рівень постпрандіальної глікемії на 5,6-6,6 ммоль/л. Через 2 год після прийому їжі рівні інсуліну і C-пептиду підвищувалися в пацієнтів, які отримували глімепірид. Рівень HbA_1с підвищився в групі плацебо з 7,7% на початку дослідження до 9,7% у кінці (p<0,001), тоді як у групі глімепіриду він знизився з 8,0 до 7,5% (p<0,001). Достовірних відмінностей у гіпоглікемічних реакціях між добовими дозами глімепіриду 8 і 16 мг або між варіантами введення один раз чи двічі на добу не спостерігалося

В іншому багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні взяли участь 249 хворих на ЦД 2 типу, у яких вивчалася ефективність 12-тижневого курсу лікування глімепіридом 1-8 мг. Застосування глімепіриду забезпечило зниження середніх значень глікемії натще на 2,5 ммоль/л, постпрандіальної глікемії на 4,0 ммоль/л та HbA_1с на 1,4% більше, ніж у групі плацебо (p <0,001). Кінцеве значення HbA_1с ≤7,2% було досягнуто в 69% пацієнтів, які отримували глімепірид, і лише в 32% хворих з групи плацебо. У пацієнтів групи глімепіриду спостерігалася стимуляція секреції інсуліну і С-пептиду у відповідь на прийом їжі, при цьому збільшення інсулінемії натще було несуттєвим (Goldberg R. B. et al., 1996)

Подібні дані були отримані Sonnenberg і співавт. (1997) у 15-тижневому перехресному дослідженні за участю 106 хворих на ЦД 2 типу, яким призначали глімепірид. Вибір початкової дози препарату (3 мг двічі на добу або 6 мг один раз на добу протягом 4 тиж) здійснювався випадковим чином. Через кожні 4 тиж пацієнтів переводили з одного варіанта лікування на інший. Зниження середньодобового рівня глікемії було зіставним при призначенні препарату як двічі на добу, так і один раз на добу. Рівні інсуліну і С-пептиду в плазмі крові істотно зростали на піку постпрандіальної глікемії, але не натще

Узагальнюючи вищенаведені дослідження, можна зробити такі висновки щодо лікування глімепірідом у порівнянні з плацебо:

глімепірид ефективно знижує рівень глюкози крові як натще, так і після прийому їжі, причому незалежно від частоти прийому препарату – один або два рази на добу;
глімепірид посилює секрецію інсуліну у відповідь на прийом їжі і практично не впливає на рівень інсулінемії натще;
лікування глімепірідом дозволяє досягти цільових значень HbA_1c у значної частини пацієнтів із ЦД 2 типу

Charpentier і співавт. досліджували ефективність комбінованої терапії метформіном та глімепіридом у 372 хворих на ЦД 2 типу з початково неефективною монотерапією метформіном. У дослідженні були сформовані три групи: монотерапії метформіном, монотерапії глімепіридом і комбінованого лікування метформіном та глімепіридом. У результаті комбінація глімепіриду та метформіну виявилася значно ефективнішою, ніж монотерапія кожним з препаратів

У дослідженні Umpierrez і співавт. хворим на ЦД 2 типу (n=203) з погано контрольованою глікемією призначали фіксовану дозу метформіну в комбінації з глімепіридом або піоглітазоном. Дози глімепіриду та піоглітазону титрували до максимальних протягом 26 тиж. В обох групах лікування спостерігалося зіставне достовірне зниження середніх показників HbA_1c (p=0,0001) і глікемії натще (p<0,05) порівняно з вихідними рівнями. Комбінована терапія метформін + глімепірид приводила до більш швидкого, ніж метформін + піоглітазон, зниження рівня HbA_1c (p<0,05) і досягнення рівня HbA_1с £7% (медіана 80-90 днів проти 140-150 днів; p=0,024). У результаті витрати на лікування при застосуванні комбінації метформін + глімепірид виявилися нижчими, ніж у разі призначення метформіну та піоглітазону

Переносимість і безпека

Найбільш специфічною і клінічно значимою побічною дією всіх ПСС є гіпоглікемія. У своєму класі глімепірид забезпечує найбільш щадний ефект стимуляції бета-клітин підшлункової залози, тобто його вплив на секрецію інсуліну є найбільш фізіологічним, при цьому ризик розвитку гіпоглікемії мінімальний (Davis S. N., 2004)

Високий рівень безпеки глімепіриду щодо ризику розвитку гіпоглікемії на практиці підтверджений у масштабному обсерваційному дослідженні за участю понад 22 тис. пацієнтів. З них 29,3% хворих уперше починали лікування цукрознижувальним препаратом, а 69,6% були переведені з прийому інших медикаментів на глімепірид. За весь період спостереження (8 тиж) частота гіпоглікемічних станів склала 0,4% у першій групі і 0,3% у загальній популяції дослідження (Scholz G. H. et al., 2001)

Відсутність збільшення маси тіла – важливий показник якості фармакотерапії хворих на ЦД 2 типу, оскільки основним патогенетичним фактором захворювання є інсулінорезистентність, яку спричиняє ожиріння. У цьому відношенні глімепірид має істотну перевагу перед іншими ПСС, інсуліном і піоглітазоном, оскільки на відміну від них не викликає підвищення ваги на тлі ефективного контролю глікемії. У дослідженні тривалістю до 12 міс не спостерігалося істотної надбавки ваги у хворих на ЦД 2 типу, які отримували глімепірид (Holstein A. et al., 2001), а в іншому 8-тижневому дослідженні на тлі лікування глімепіридом вага в пацієнтів із ЦД 2 типу навіть знижувалася (на 1-2 кг), особливо при вираженому ожирінні (Scholz G. et al., 2001)

Глімепірид у нових рекомендаціях ADA/EASD

У жовтні 2018 р. були представлені нові рекомендації з ведення ЦД 2 типу Американської асоціації діабету (ADA) та Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD). У цьому документі зазначено, що ПСС є недорогими, широко застосовуваними та високоефективними препаратами для лікування ЦД 2 типу. Проте наголошується, що окремі засоби класу ПСС суттєво відрізняються за ефективністю та безпекою. Глімепірид як ПСС нового покоління характеризується меншим ризиком гіпоглікемії, сприятливим профілем ефективності, безпеки та вартості

Відповідно до рекомендацій ADA/EASD 2018, першою лінією терапії ЦД 2 типу залишається метформін разом з модифікацією способу життя (нормалізацією маси тіла та підвищенням фізичної активності). Глімепірид як другий цукрознижувальний засіб (на додаток до метформіну) може бути препаратом вибору в пацієнтів без атеросклеротичних кардіоваскулярних захворювань (АКВЗ) і хронічної хвороби нирок (ХХН), для яких важливою є доступна вартість лікування. Як третій препарат глімепірид може застосовуватися в усіх категорій хворих на ЦД 2 типу, зокрема в пацієнтів з потребою в мінімізації ризику гіпоглікемій або в зменшенні маси тіла, в пацієнтів з АКВЗ, ХХН або серцевою недостатністю

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Андрон Буряк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23 (444), грудень 2018 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23 (444), грудень 2018 р.