23 лютого, 2019
Регулювання утворення та відтоку внутрішньоочної рідини
Утворення та відтік внутрішньоочної рідини (ВОР) відіграють важливу роль у патогенезі різноманітних офтальмологічних хвороб, передусім глаукоми. Підвищений внутрішньоочний тиск (ВОТ) є головним чинником як виникнення, так і прогресування останньої. Навіть у разі глаукоми нормального тиску, при якій ВОТ не перевищує 21 мм рт. ст., він залишається провідним чинником прогресуючого ушкодження зорового нерва.
Питання утворення та відтоку ВОР наш кореспондент обговорила із завідувачем кафедри офтальмології Буковинського державного медичного університету, доктором медичних наук, професором Ярославом Івановичем Пенішкевичем.
? Що має більше значення в патогенезі підвищеного ВОТ – надмірне утворення ВОР або погіршення її відтоку?
– Підвищений ВОТ, який супроводжує більшість форм глаукоми, переважно пов’язаний із підвищеним опором відтоку ВОР, тоді як швидкість утворення ВОР не відрізняється від такої в неглаукомних очах. Однак у разі коморбідної офтальмологічної патології можливе поєднання цих двох механізмів офтальмогіпертензії.
? Що спричиняє зниження відтоку ВОР при різних формах глаукоми?
– При закритокутовій глаукомі відтік ВОР заблокований унаслідок фізичної оклюзії шляху відтоку райдужкою. При деяких формах відкритокутової глаукоми (ВКГ), у тому числі пігментній, псевдоексфоліативній та увеальній, «забивається» трабекулярна мережа (ТМ) і погіршується відтік вологи. У разі первинної ВКГ і глаукоми, спричиненої кортикостероїдами, точні пояснення причин опору відтоку ВОР ще визначаються.
? Якими шляхами здійснюється відтік ВОР?
– ВОР відтікає з ока двома основними шляхами. Трабекулярний вважається головним, залежним від тиску, а увеосклеральний – вторинним, незалежним від тиску шляхом відтоку. Проте слід зазначити, що залежність або незалежність цих шляхів від тиску не є абсолютною.
? Які компоненти включає трабекулярний шлях відтоку та яка його ділянка є місцем найбільшого опору?
– Трабекулярний шлях складається з таких морфологічних елементів, як увеальна та корнеосклеральна ТМ, юкстаканалікулярна тканина, канал Шлемма. У нормальному оці основне місце резистентності відтоку ВОР розташоване в юкстаканалікулярній тканині та внутрішній стінці каналу Шлемма. У глаукомному оці основне місце резистентності точно не встановлене, проте тканини ТМ донорських очей із первинною ВКГ є значно твердішими й менш еластичними, ніж тканини ТМ очей контрольної групи.
? Через які анатомічні компоненти ока здійснюється відтік ВОР увеосклеральним шляхом?
– Через корінь райдужки та внутрішньотканинний (інтерстиційний) простір між пучками волокон війкового м’яза в супрахоріоїдальний простір, де поглинається венозною системою.
? Відомо, що глаукома частіше виникає в міру старіння. Якими є вікові зміни шляхів відтоку ВОР?
– Старіння організму супроводжується зниженням клітинності ТМ і збільшенням позаклітинного матриксу трабекулярного й увеосклерального шляхів. Ці вікові зміни зумовлюють погіршення відтоку ВОР.
? Якими є мікроскопічні ознаки глаукоми?
– Ультраструктурна оцінка численних очей із глаукомою виявила стовщення трабекулярних пучків і еластичних сухожиль, збільшення бляшок і ґратчастого колагену в ТМ, зростання депонування екстраклітинного матеріалу в увеосклеральних шляхах. Імовірно, в ТМ глаукомних очей наявне збільшення відкладень фібронектину – екстраклітинного матричного адгезивного глікопротеїду. Склад глікозаміногліканів у ТМ глаукомного ока також має певні відмінності, серед яких зниження гіалуронану, збільшення хондроїтинсульфату та глікопротеїнів, стійких до глікозаміногліканази.
? Чи існують цитокіни, здатні впливати на зміни шляхів відтоку та збільшення/зменшення ВОТ?
– Так. Кілька груп науковців повідомили про збільшену експресію трансформуючого фактора росту-β2 у ВОР пацієнтів із первинною ВКГ. Цей цитокін підвищував ВОТ у перфузованій культурі клітин очей людини, спричиняв депонування позаклітинного матриксу в культурі клітин ТМ і посилював ковалентний крос-лінкінг його білків. У свою чергу, агенти, що руйнують мікрофіламенти актину клітин ТМ, у тому числі цитохалазин, латрункулін, Н7- та ROCK-інгібітори, покращують відтік ВОР.
? Унаслідок чого під дією кортикостероїдів підвищується ВОТ?
– Переважно ці гормональні речовини зменшують відтік ВОР і сприяють реорганізації мікрофіламентів ТМ у поперечнозв’язані мережі актину. Утворення таких мереж погіршує функції клітин ТМ, зокрема проліферацію, міграцію та фагоцитоз. Спричинена кортикостероїдами глаукома здатна маскувати первинну ВКГ. Унікальною особливістю стероїдного підтипу глаукоми є наявність характерних екстраклітинних відкладень у ТМ. Слід зазначити, що не в усіх пацієнтів, які приймають кортикостероїди, зростає ВОТ. Більший ризик формування глаукоми мають пацієнти, що відповідають на лікування кортикостероїдами (респонденти).
? Чи має глаукома визначені генетичні основи?
– Безперечно. Більшість типів глаукоми мають спадковий характер. Наразі встановлено три гени, відповідальні за формування первинної ВКГ. Першим було ідентифіковано ген MYOC, від якого залежить розвиток ювенільної глаукоми та ВКГ у дорослих. Цей ген кодує міоцилін – глюкокортикоїд-індуцибельний секретований глюкопротеїд ТМ. Іншими двома генами глаукоми є OPTN, який кодує оптинейрин, і WDR36. Останній експресований у більшості тканин ока, в тому числі ТМ, війковому тілі, сітківці, зоровому нерві, проте його роль у патогенезі глаукоми потребує подальших досліджень.
Окремо вивчаються білкові фактори розвитку глаукоми, такі як позаклітинний білок кохлін, інтерлейкін‑1α та транскрипційний фактор NF-κB (ядерний фактор «каппа-бі»). Останній бере участь у регулюванні клітинного циклу, апоптозу, імунної відповіді й аутоімунної агресії.
? Якими є перспективні напрями досліджень патогенезу підвищеного ВОТ?
– Нині на перший план виходять молекулярні генетичні, геномні та протеомні методи. Наприклад, вивчення однонуклеотидних поліморфізмів у осіб із глаукомою та контрольної групи дає змогу виявити гени, відповідальні за окремі патогенетичні елементи цієї хвороби. У майбутньому такі відкриття створять можливість виявити нові терапевтичні мішені та, відповідно, створити нові фармакопрепарати для впливу на них.
? Повернімося до сучасності. Який хімічний склад має ВОР?
– Загалом подібний до безбілкової плазми. Утім, є й відмінності – наприклад, більший уміст аскорбінової кислоти й іонів бікарбонату.
? Як формується ВОР?
– Підґрунтям формування ВОР є взаємодія двох шарів війкового епітелію – пігментованого (ПЕ) та непігментованого (НПЕ). Базолатеральні поверхні ПЕ та НПЕ повернені до строми війкових відростків і задньої камери ока відповідно. Усі ці епітеліальні клітини мають тісні зв’язки, тож їх можна вважати функціональним синцитієм. Секреція ВОР передусім залежить від передачі розчинених речовин від строми до задньої камери ока. Ця передача встановлює осмотичний градієнт для пасивного проведення води. Секреція ВОР має три стадії: поглинання розчинених речовин і води клітинами ПЕ, передача рідини через щільні міжклітинні контакти від ПЕ до НПЕ, вивільнення розчинених речовин і води клітинами НПЕ. На всіх стадіях задіяний широкий перелік транспортних білків.
? Пропоную докладніше зупинитися на кожній стадії. Якими є механізми поглинання рідини зі строми війкових відростків?
– У цьому процесі головну роль відіграє так званий принцип антипорту, або протиобмінника, – робота своєрідних іонних каналів, через які відбувається вхід у клітини ПЕ Na+ в обмін на H+ та Cl- в обмін на HCO3-. Цитозольна карбангідраза ІІ стимулює такий вхід NaCl двома шляхами – активуючи роботу антипорту та збільшуючи темп поставки до них іонів обміну (H+ та HCO3-). Отже, зниження ВОТ під дією інгібіторів карбангідрази (ІКА) опосередковане зниженням активності іонних антипортів. Наприклад, препарат дорзоламіду Дорзамед (World Medicine Ophthalmics, Румунія / Велика Британія) є потужним ІКА, який селективно зв’язується з карбангідразою ІІ. Дорзамед швидко проникає крізь рогівку, починає діяти через 15 хв, а максимуму дії досягає через 1 год. Додатковими перевагами Дорзамеду є вазопротективна дія, хороша переносимість і відсутність впливу на ширину зіниці.
Крім того, NaCl входить у клітини ПЕ зі строми війкових відростків за допомогою симпорту – парного активного транспорту різних молекул чи іонів через відповідні канали. Симпорт у ПЕ реалізує контранспортер Na+-K+-2Cl-, швидкість роботи якого залежить від градієнта концентрації трьох транспортованих іонів.
? А як реалізується подальший перехід рідини через щільні міжклітинні контакти?
– Цікаво, що щільні контакти між клітинами ПЕ та НПЕ є численнішими та міцнішими, ніж між сусідніми клітинами кожного з цих шарів війкового епітелію. Ці з’єднання ПЕ-НПЕ сформовані білками-конексинами, що й відіграють провідну роль у передачі рідини.
? Отже, останній етап. Як вода та розчинені в ній речовини виділяються у ВОР?
– Na+ напомповується Na+-, K+-АТФазою проти електричного градієнта, а Cl- проходить відповідними молекулярними каналами. Що стосується води, то вона вивільняється пасивно через канали аквапорину 1 та 4 у відповідь на осмотичний градієнт, створений активним транспортом іонів. Точний шлях секреції бікарбонатів на цьому етапі вивчений недостатньо.
? Механізм дії ІКА вже було охарактеризовано. А як діють інші засоби для контролю ВОТ – аналоги простагландинів (АПГ) і β-адреноблокатори (БАБ)?
– АПГ посилюють відтік водянистої вологи, переважно увеосклеральним шляхом, але іноді й через ТМ. Добре вивченим АПГ є латанопрост, представлений, зокрема, препаратом Латасопт (World Medicine Ophthalmics, Румунія / Велика Британія). Латасопт удвічі зменшує ймовірність прогресування офтальмогіпертензії та знижує частоту потреби в хірургічному лікуванні глаукоми. Препарат схвалений Управлінням із контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) для стартової терапії підвищеного ВОТ.
У свою чергу, БАБ протидіють утворенню ВОР, перешкоджаючи переміщенню натрію та в подальшому води за осмотичним градієнтом. Найпопулярнішим в офтальмології БАБ є тимолол, який не має значущої внутрішньої симпатоміметичної дії та не чинить прямої депресивної дії на міокард. Препарат Норматин (World Medicine Ophthalmics, Румунія / Велика Британія) являє собою 0,5% розчин тимололу. Основним механізмом запобігання офтальмогіпертензії, властивим Норматину, є зменшення утворення водянистої вологи за рахунок пригнічення аденілатциклазної системи війкової тканини, відповідальної за активний транспорт натрію з крові у ВОР. Зазвичай ВОТ знижується протягом півгодини після одноразового прийому Норматину. Важливо, що зниження ВОТ під дією Норматину відбувається без впливу на акомодацію, що є вагомою перевагою порівняно з протиглаукомними препаратами міотичної дії.
? Чи доцільно застосовувати фіксовані комбінації речовин, які знижують ВОТ?
– Звісно. У всіх галузях медицини зменшення кількості необхідних таблеток, ін’єкцій чи інстиляцій збільшує прихильність пацієнта до лікування та покращує якість його життя. Комбінація латанопросту та тимололу Латамед (World Medicine Ophthalmics, Румунія / Велика Британія) більш виразно знижує ВОТ, аніж монотерапія будь-якою з діючих речовин. Механізм дії складників Латамеду є різним: латанопрост збільшує відтік ВОР увеосклеральним шляхом і частково через ТМ, а тимолол гальмує утворення водянистої вологи. Отже, не викликає сумнівів, що подвійний вплив препарату забезпечує відмінний результат. Зручна схема застосування Латамеду – 1 крапля 1 раз на добу – є вагомою перевагою для пацієнтів, оскільки не порушує звичний ритм життя. Крім того, Латамед характеризується відмінним профілем безпеки та відсутністю негативних впливів на диск зорового нерва чи поля зору.
? Ярославе Івановичу, чи не могли б Ви коротко підбити підсумки нашої бесіди?
– Головна фізіологічна функція припливу ВОР – повноцінне наповнення очного яблука. Головна стратегія лікування глаукоми – фармакологічне гальмування цього припливу. Розуміння механізмів утворення та відтоку ВОР надзвичайно важливе для розуміння фармакологічної дії призначуваних препаратів. ВОР формується шляхом передачі води й розчинених у ній речовин від строми війкових відростків до задньої камери ока. Сучасні очні краплі дають змогу знижувати ВОТ шляхом як зменшення утворення ВОР, так і пришвидшення її відтоку. У разі відсутності відповіді на монотерапію будь-яким антигіпертензивним офтальмологічним препаратом варто застосувати фіксовану комбінацію з двох діючих речовин, бажано з різними механізмами дії. Препарати ІКА Дорзамед, АПГ Латасопт, БАБ Норматин та комбінація АПГ і БАБ Латамед (World Medicine Ophthalmics, Румунія / Велика Британія) можуть виступати ефективними та безпечними засобами першої лінії для лікування підвищеного ВОТ.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23 (444), грудень 2018 р.