26 лютого, 2019
Пневмонія: як персоналізувати лікування?
Провідною причиною смерті в країнах, що розвиваються, є інфекції нижніх дихальних шляхів (ІНДШ). Поліетіологічність, клінічна та патогенетична гетерогенність пневмоній зумовлюють необхідність упровадження персоніфікованого підходу до лікування цього життєзагрозливого захворювання. Саме ця проблема стала темою нещодавнього огляду, проведеного дослідниками з Єльського університету (Gautam S. et al., 2018).
За даними авторів огляду, складність діагностики пневмоній зростає в пацієнтів з фоновими серцево-легеневими захворюваннями чи імуносупресією: у двох популяціях найвищого ризику смерті від ІНДШ. Виділення культури мікроорганізмів – інший наріжний камінь діагностики пневмонії – також є ненадійним методом, оскільки дає змогу виявити патоген менш ніж у половини випадків.
Через відсутність надійних рекомендацій з ведення пацієнтів з ІНДШ клініцисти в разі будь-якої підозри на пневмонію традиційно розпочинають емпіричне лікування антибіотиками (АБ) широкого спектра «про всяк випадок». Однак доцільність подібної застарілої методики на сьогодні сумнівна, оскільки накопичується інформація стосовно небезпеки неконтрольованого застосування АБ як для окремих пацієнтів, так і для суспільства загалом. На популяційному рівні призначення АБ при підозрі на респіраторну інфекцію вважається основним чинником антибіотикорезистентності, яка, своєю чергою, розглядається ВООЗ як одна з глобальних загроз здоров’ю людства. Разом з тим дедалі більше усвідомлюється загроза невідповідної антибіотикотерапії (АБТ). Додатково до ризику розвитку алергій та токсичної дії ліків АБ спричиняють глибокі та тривалі зміни в мікробіомі кишечнику та легень (дисбіоз), які проявляються у вигляді вторинних інфекцій (наприклад, інфекція Clostridium difficile); модифікації відповіді організму-господаря на інфекцію; розвитку цукрового діабету, атеросклерозу, запальних захворювань кишечнику та бронхіальної астми.
В авторів огляду виникло логічне запитання: якщо наявні методи діагностики та лікування пневмонії неадекватні, що є альтернативою? Одна стратегія ґрунтується на рекомендаціях на кшталт тих, що були створені Американським товариством інфекційних хвороб (IDSA) та Американським торакальним товариством (ATS) стосовно негоспітальної пневмонії (НГП), госпітальної пневмонії (ГП) та вентилятор-асоційованої пневмонії (ВАП). Ці рекомендації синтезують найновіші доказові дані з цих питань та подають їх у простому узагальненому вигляді. Однак більшість з них ґрунтується на результатах великих нестратифікованих популяцій хворих, тому застосування зазначених рекомендацій при нетипових інфекціях та в окремих категорій пацієнтів (особи з імунодефіцитом чи серцево-легеневими хворобами) обмежене. Отже, діагностика та лікування пневмонії в таких пацієнтів стає суттєвою проблемою, що потребує впровадження альтернативної індивідуалізованої стратегії, т. зв. персоналізованої медицини.
Першим кроком до персоналізованої медицини є уточнення діагностичних категорій. Стосовно пневмонії, це передбачає підкласифікацію синдрому, який на сьогодні широко встановлюється за наявністю системної інфекції (лейкоцитоз, гарячка, озноб), респіраторних симптомів (задишка, кашель, поява мокротиння), нових інфільтратів на рентгенограмі. Синдром пневмонії можна розподілити, наприклад, на вірусні та бактеріальні запалення, а також неінфекційні респіраторні захворювання за допомогою додаткових діагностичних технік (приміром, біомаркерів), що є першим кроком ендотипування, яке також називають стратифікованою медициною. Такі підгрупи будуть достатньо великими для проведення спеціалізованих клінічних досліджень, тому подібне ендотипування здатне допомогти персоніфікувати звичну доказову медицину.
Однак повна реалізація концепції персоналізованої медицини потребує чіткого визначення механізмів захворювання, удосконалення діагностики з метою виявлення цих механізмів у пацієнтів, а також прицільної (таргетної) терапії для їх модуляції. На сьогодні ця концепція найбільш потужно впроваджена в галузі онкології, де перед початком лікування визначають ключові мутації та враховують імунну відповідь організму-господаря. В онкології також розпочинають застосовувати тканинно-діагностичний підхід, при якому лікування ґрунтується не на гістологічному визначенні походження пухлини, а на молекулярній біології та імунології як новоутворення, так і макроорганізму.
Ця парадигма потребує впровадження і в пульмонології. Зокрема, при пневмонії персоналізація має передбачати чіткий опис патогену та організму-господаря на молекулярному рівні, а також імунологічних феноменів їх взаємодії. Такий опис дозволить обирати тактику лікування не лише за результатами емпіричних досліджень, а й за ґрунтовними мікробіологічними та імунологічними принципами, наприклад призначати високоселективні АБ залежно від таксономічної приналежності та чутливості патогену, керувати порушеною імунною відповіддю організму-господаря з метою елімінації патогенів та обмеження імунопатології.
Цікава система розуміння комплексних взаємозв’язків організму-господаря та патогену представлена Ayres та Schneider. Відповідно до цієї концепції в персоналізованій діагностиці та лікуванні пневмонії існує 4 фази.
Фаза 1. Характеристика організму-господаря та патогену
Характеристика організму-господаря
Фізіологічний резерв
Один з пріоритетів клініциста при контакті з пацієнтом – оцінювання фонового рівня його здоров’я, що допомагає визначити ймовірність виживання та передбачити перебіг хвороби. Цей т. зв. фізіологічний резерв ґрунтується на таких параметрах, як вік і преморбідна функція органів. Наприклад, знижений об’єм форсованого видиху за першу секунду зменшує здатність пацієнта перенести додаткове порушення механіки легень, тобто пневмонію. Подібні відхилення від фізіологічної норми можуть бути підґрунтям для більш активної медичної допомоги, яка, на жаль, часто передбачає призначення АБ ширшого спектра та безконтрольне призначення АБ. При цьому більш активна медична допомога мала би включати детальніше вивчення характеристик організму-господаря та патогену, а також індивідуалізований план лікування з урахуванням отриманих характеристик. Така тактика дала би змогу збільшити ефективність терапії на тлі мінімізації побічних ефектів.
Резистентність
Поняття резистентності розглядається як протидія організму-господаря патогенним мікроорганізмам. Зазначений термін включає вроджені та набуті імунні механізми, а також численні інші параметри, у т. ч. частоту та силу кашлю, мукоциліарний кліренс, якість слизу, вивільнення антимікробних пептидів та опсонінів, продукцію активних форм кисню, бар’єрну функцію респіраторної системи.
У цьому аспекті особливо важливим є швидке розпізнання імунодефіцитних станів, оскільки воно дозволяє призначити емпіричну АБТ проти унікальних патогенів, до яких може бути вразливим саме імуноскомпрометований організм. Важливість цього розпізнання найбільш виразно демонструє 1-годинне часове вікно «двері – голка», що рекомендоване для призначення антисиньогнійних АБ у хворих на нейтропенічну гарячку, які в разі відсутності подібного лікування можуть надзвичайно швидко досягти декомпенсації та померти протягом кількох годин.
Порушення резистентності організму-господаря поділяються на спадкові та набуті. Їх виявлення дозволяє персоналізувати лікування пневмонії кількома шляхами: передбачити тяжкість перебігу хвороби; виявити уразливість до певних мікроорганізмів та емпірично призначити відповідний АБ; ідентифікувати порушені імунні механізми, які можна підсилити за допомогою лікування.
Характеристики патогену
Вперше впроваджене у ХІХ ст. вивчення культури мікроорганізмів залишається золотим стандартом ідентифікації бактеріальних, грибкових патогенів у легенях і визначення їхньої чутливості до АБ. Однак зазначеному методу властиві 2 суттєві недоліки: значна тривалість (>36-48 год) і низька чутливість. Унаслідок цього пацієнт щонайменше 2 дні отримує емпіричну АБТ з усіма супутніми ризиками, у т. ч. імовірністю призначення препарату, до якого причинний патоген резистентний. Тривала інкубація, необхідна для грибкових культур (часто >2 тиж), ще більше підвищує ризик неадекватної АБТ, оскільки протигрибкові агенти рідко призначаються емпірично за відсутності нейтропенії.
Недостатня чутливість культурального аналізу була продемонстрована в дослідженні за участю пацієнтів із НГП, де цей метод не дозволив встановити правильний діагноз у >60% пацієнтів, незважаючи на застосування широкого переліку інфекційних біомаркерів. Аналогічні показники визначаються і серед пацієнтів з ВАП, у більш ніж половини з яких не вдається ідентифікувати патоген.
Отримання зразків тканин для аналізу інвазивними методами
Питання доцільності отримання зразків інвазивними методами, попри обговорення протягом кількох десятиліть, ще не вирішене. Стосовно ВАП європейські та американські рекомендації дотримуються протилежних точок зору: перші радять отримувати зразки з дистальних частин дихальної системи з їх кількісною оцінкою, при цьому другі надають перевагу напівкількісній ендотрахеальній аспірації. Рандомізовані контрольовані дослідження також демонструють суперечливі результати, що може бути наслідком відсутності ендотипування пацієнтів та критеріїв відбору хворих для бронхоскопії.
Слід також врахувати методологічні вдосконалення з часу проведення згаданих досліджень. Наприклад, комбінування вивчення інвазивного зразка з аналізом нуклеїнових кислот чи мас-спектрометрією може забезпечити більш точну ідентифікацію пацієнта та визначення чутливості до АБ, підвищуючи в такий спосіб доцільність бронхоскопії.
Застосування бронхоскопії для діагностики пневмонії в імуноскомпрометованих осіб, які не підлягають інтубації, є також суперечливим питанням. Хоча ця методика є стандартом медичної допомоги в таких випадках, докази її ефективності незначні. Крім того, інвазивне втручання здатне погіршити якість життя пацієнта, особливо на термінальних стадіях хвороби.
Небронхоскопічні методи (шляхом сліпої катетеризації НДШ) є альтернативою, що не супроводжується деякими недоліками бронхоскопії, зокрема значними витратами, ризиком для пацієнта, потребою у висококваліфікованому персоналі. Хоча небронхоскопічні методи є сліпими і не отримують зразків лише з уражених ділянок легень, їх результати корелюють з показниками бронхоскопії.
Теоретичним аргументом проти використання інвазивного методу отримання зразків є дані дослідників муковісцидозу, які свідчать, що патогени різних ділянок легень здатні демонструвати абсолютно різну чутливість до АБ, унаслідок чого лікар може обрати невідповідний препарат. Відмінності в бактеріальному заселенні різних анатомічних ділянок дихальної системи описані також для пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень.
Біомаркери
Визначення асоційованих з патогеном біомаркерів є найбільш поширеним діагностичним тестом після виділення мікробіологічної культури мокротиння. Хоча біомаркери існують не для всіх патогенів і не здатні встановити рівень чутливості до АБ, їм властива низка переваг: доступність, швидкість, невисока вартість, у деяких випадках висока специфічність. Такими біомаркерами є, зокрема, антигени до легіонели, гістоплазми та пневмокока в сечі, антитіла до мікоплазми та хламідії, галактоманан (асоційований з аспергільозом) та β-глюкан (неспецифічний маркер грибкової інфекції). Незважаючи на підвищення точності діагностики в разі застосування біомаркерів, найбільш широко застосовуваний стандартний аналіз на визначення пневмококового антигену в сечі дає хибно негативний результат у щонайменше 40% випадків.
Кількісна полімеразно-ланцюгова реакція
Полімеразно-ланцюгова реакція (ПЛР) є надзвичайно цінним інструментом діагностики вірусних інфекцій, у т. ч. верхніх ДШ. Однак проблемними моментами цієї методики є потенційна відсутність зв’язку між інфекціями верхніх ДШ та пневмоніями, а також низька чутливість до герпесвірусних інфекцій, що мають особливе значення в пацієнтів з імунодефіцитом.
ПЛР може застосовуватися і в діагностиці бактеріальних інфекцій, наприклад для визначення гену MecA золотистого стафілокока. Головна перевага ПЛР – швидкість виконання, що дозволяє уникнути емпіричної АБТ. Поточні рекомендації вказують на потребу в АБТ протягом 4 год після госпіталізації, оскільки затримка лікування супроводжується зростанням смертності, а виконання ПЛР триває близько 2 год, проте дає можливість призначити чітко спрямовану на виявлений патоген АБТ.
Фаза 2. Характеристика відповіді організму-господаря на дію патогену
Ключова відповідь організму-господаря на інфекційні процеси в легенях – нейтрофільна інфільтрація. Ця відповідь пояснює гістопатологічну картину пневмонії (нейтрофільний альвеоліт), її класичні клінічні симптоми (задишка, кашель, гнійне мокротиння), фізикальні ознаки (гарячка, гіпоксія) та відхилення в лабораторних та інструментальних аналізах (лейкоцитоз, зростання кількості паличкоядерних нейтрофілів, поява інфільтратів на рентгенограмі). Однак низька специфічність кожної з цих ознак призводить до гіпердіагностики пневмонії та надмірного призначення АБ.
Отже, існує потреба у створенні більш швидких методів діагностики пневмонії, які дозволятимуть встановлювати етіологію процесу.
Використання відповіді організму-господаря для діагностики пневмонії
Білкові біомаркери
У контексті діагностики пневмонії біомаркери використовуються як ознаки нейтрофільної запальної відповіді паренхіми легень. Біомаркерами, що найчастіше застосовуються, є прокальцитонін (ПКТ) та С‑реактивний білок (СРБ). Біологія ПКТ повністю не встановлена, однак відомо, що ця речовина продукується імунними та паренхіматозними клітинами більшості тканин у відповідь на дію патогенів та прозапальних цитокінів. ПКТ з’являється в сироватці крові через 4 год та досягає піку через 6 год після формування запалення, що робить його надійним раннім індикатором пневмонії. Експресія ПКТ гальмується інтерфероном типу I, що підвищує специфічність цього показника для бактеріальних інфекцій у порівнянні з вірусними. Дуже низький ПКТ дозволяє виключити бактеріальну етіологію процесу та відмовитися від призначення АБ, хоча поточні рекомендації не передбачають використання такого підходу. Недоліком ПКТ є його низька експресія при атипових інфекціях, зумовлених легіонелами, мікоплазмами, хламідіями, а також у разі бактеріальної пневмонії після вірусної інфекції.
СРБ синтезується в печінці у відповідь на вплив інтерлейкіну‑6, з’являється в крові приблизно через 6 год після початку запалення, але досягає піку значно повільніше, ніж ПКТ (через 36-50 год), і виводиться також повільніше. Рівень СРБ корелює з навантаженням бактеріями у легенях, визначеним за кількісною оцінкою аспіратів з трахеї, при ВАП і більше допомагає в діагностиці атипових інфекцій, ніж ПКТ.
Включення додаткових цитокінових біомаркерів (фактор некрозу пухлин, інтерлейкін‑6, -8, -10) до переліку лабораторних обстежень при пневмонії дещо поліпшує диференційну діагностику бактеріальних і вірусних інфекцій, а також може збільшити підозру на певні бактеріальні патогени (наприклад, інфекції, спричинені ентеробактеріями, супроводжуються більш значним виділенням інтерлейкіну‑8). Однак зазначені цитокіни нині не використовуються в рутинній практиці.
Загалом кажучи, існують докази доцільності застосування біомаркерів у діагностиці пневмонії, однак вони на сьогодні не дають можливості точно диференціювати бактеріальну та вірусну етіологію процесу. Ще одним обмеженням використання ПКТ і СРБ є їхня низька чутливість, оскільки ці показники зростають при будь-якому запаленні (гострому чи хронічному; неопластичному, ревматологічному, некротичному чи інфекційному). У зв’язку з цим ПКТ та СРБ можуть лише бути показниками системного запалення, а не пневмонії, і доповнювати класичні ознаки запалення легень (гарячка, кашель, мокротиння, лейкоцитоз, інфільтрати на рентгенограмі).
Нейтрофілія у виділеннях із НДШ
Нейтрофілія мокротиння є діагностичним сурогатом альвеолярного нагноєння, яке характеризує бактеріальну пневмонію. В імуноскомпрометованих та інтубованих пацієнтів вивчення аспіратів з трахеї чи зразків, отриманих безпосередньо з альвеол, має доведене значення. Показано, що кількість нейтрофілів у промивних водах бронхоальвеолярного лаважу >510/мкл є високоточним предиктором бактеріальної пневмонії та здатна допомогти в диференційній діагностиці бактеріальних і вірусних пневмоній.
Генетичні дослідження
Аналіз десятків і сотень генів може допомогти встановити характеристики хвороби та імунної відповіді організму-господаря, у т. ч. наявність інфекційного процесу, ймовірні класи причинних патогенів, прогноз.
Наприклад, вивчення препаратів крові 36 педіатричних пацієнтів, інфікованих вірусом грипу типу А, та 16 хворих, інфікованих пневмококом, дозволило ідентифікувати 35 генів, за якими можна відрізнити бактеріальну інфекцію від вірусної з точністю до 95%. В іншому дослідженні було виявлено 30 генів, що відрізняли риновірусну, респіраторно-синцитіальну інфекції та інфекцію, спричинену вірусом грипу типу A. Ці гени давали змогу визначити етіологію вірусної інфекції з точністю до 100%, бактеріальної – до 93%.
Хоча подібні дослідження закладають підвалини генетичного ендотипування пневмоній, використання генетичних аналізів обмежене через неможливість їх проведення у звичайній клінічній лабораторії, а також встановлення доцільності АБТ. У зв’язку з цим існує потреба в подальших дослідженнях за участю більших когорт пацієнтів та окремих популяцій (наприклад, імуноскомпрометованих осіб).
Застосування відповіді організму-господаря для визначення тяжкості перебігу та прогнозу хвороби
Як було сказано, тяжкість перебігу пневмонії передусім залежить від відповіді організму-господаря на дію патогену та супутніх розладів імунітету. Наявні шкали тяжкості пневмонії включають CURB‑65 (сплутаність свідомості, концентрація сечовини >7 ммоль/л, частота дихання >30/хв, систолічний артеріальний тиск (АТ) <90 мм рт. ст., діастолічний АТ ≤60 мм рт. ст., вік >65 років) та індекс тяжкості пневмонії. Ці шкали дозволяють оцінити наслідки запальної відповіді в життєво важливих органах. Індекс тяжкості пневмонії включає також оцінювання коморбідних станів, відображаючи при цьому концепцію фізіологічного резерву організму, описану вище. На противагу цим шкалам, біомаркери безпосередньо кількісно оцінюють ступінь запалення у відповідь на дію патогену.
Не викликає сумнівів, що системні рівні запальних цитокінів (інтерлейкін‑6, -10, інтерферон-γ) є достовірно вищими в пацієнтів з тяжкою НГП, ніж у хворих з нетяжкими формами НГП чи здорових осіб. Показано, що рівень інтерлейкіну‑6 корелює з клінічними шкалами оцінки стану пацієнта та дозволяє прогнозувати 30-денну смертність у госпіталізованих хворих із НГП. Додавання СРБ до комплексного клінічного індексу, що включає індекс тяжкості пневмонії та шкалу CURB‑65, поліпшує прогнозування 30-денної смертності. ПКТ, своєю чергою, демонструє аналогічну шкалі CURB‑65 прогностичну точність, хоча не завжди корелює з індексом тяжкості пневмонії.
Враховуючи те, що виникнення сепсису супроводжується погіршенням прогнозу для пацієнтів з пневмонією, важливо вчасно передбачити такий розвиток подій. Сепсис характеризує тривале запалення, однак вираженість системного та місцевого запального процесу може значно відрізнятися, що підкреслює важливість оцінювання місцевої імунної відповіді. Oshansky та співавт. показали, що цитокіновий профіль слизової оболонки носа з підвищенням рівня моноцитарного хемоатрактантного білка-3 (MCP‑3) та інтерферону-α2 може бути предиктором прогресування ІНДШ незалежно від віку, вірусного навантаження та титру нейтралізуючих антитіл.
Оцінювання стійкості організму-господаря
Тяжкість пневмонії, зумовленої одним і тим самим патогеном, відрізняється залежно від індивідуальних характеристик організму-господаря. Причинами цього є відмінності фізіологічного резерву, інфекційне навантаження, резистентність макроорганізму, а також його стійкість, що визначається як здатність переносити високе інфекційне навантаження. Остання серед іншого залежить від схильності до порушення імунної відповіді.
Результати дослідження Oshansky та співавт. продемонстрували, що знижена стійкість супроводжується тяжчим перебігом хвороби. Незважаючи на однакові фізіологічний резерв (вік, порівняно здорові діти), резистентність організму (рівень нейтралізуючих антитіл) та тягар впливу патогену (вірусне навантаження), у деяких пацієнтів розвинулася тяжка форма грипу, що свідчить про наявність фонової імунної вразливості. Відомим медіатором імунологічних розладів, дисфункції органів і смерті є, наприклад, інтерферон-α2.
На сьогодні проведено багато спроб визначити генетичні основи розвитку грипу та пневмоній. Зокрема, механізмами схильності до цих хвороб вважають погіршення функцій фактора прискорення розпаду комплементу (CD55), який захищає дихальний епітелій; наявність окремих генетичних локусів схильності до ІНДШ з прогресуванням до сепсису (фенотип SRS1 характеризується імуносупресією та зростанням 14-денної смертності в пацієнтів із НГП).
Клінічне значення асоційованих з хворобою однонуклеотидних поліморфізмів обмежене, але впровадження генетичних досліджень поволі втілюється в щоденну практику. Важливість генетичних основ хвороби полягає, зокрема, у тому, що виявлення зниженої стійкості до патогену може бути підґрунтям призначення більш агресивної імуносупресивної терапії. Крім того, однонуклеотидні поліморфізми можуть розширити розуміння інфекційних процесів та допомогти в пошуку мішеней для майбутніх препаратів.
Отже, персоналізований аналіз імунної відповіді організму-господаря повинен передбачати підтвердження інфекційного процесу; виявлення бактеріальних інфекцій, що потребують АБТ; оцінювання тяжкості хвороби та прогнозування її перебігу; характеристику резистентності та стійкості організму-господаря.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (447), січень 2019 р.