7 березня, 2019
Сепсис – синдром чи інфекційна хвороба? Еволюція дилеми
Не так важливе знання, як розуміння, тобто не лише обізнаність, але й проникнення у суть.
Р. Декарт
Взятися за написання цієї статті спонукали дві обставини. Перша – редакторська діяльність. Беручи участь у редагуванні роботи одного науковця, натрапив на беззастережне тлумачення ним сепсису як «синдрому системної запальної відповіді – ССЗВ або SІRS». Друга – клінічний випадок, який в силу обставин майже збігся у часі з опрацюванням згаданої теми.
Сепсис – украй тяжке і небезпечне інфекційне захворювання. Тому він виділений в окрему самостійну нозологічну форму задовго до відкриття його збудників. Сепсис відомий медицині з античних часів. Проте медичні задачі, що визначають ситуацію із сепсисом, не вирішені. У той же час сучасні зміни інфектологічних обставин висувають нові вимоги.
Стан проблеми
Лікування сепсису, як і будь-якого іншого захворювання, ґрунтується на відомостях про його патогенез. Проте найзначніші труднощі виникають саме при визначенні й викладі суті патогенезу сепсису. Це пов’язано з тим, що із сепсисом стикаються лікарі практично всіх клінічних спеціальностей, а також анестезіологи-реаніматологи – фахівці синдромального профілю.
У 1991 р. у Чикаго на погоджувальній конференції Американської асоціації товариства критичної медицини і торакальних хірургів було ухвалене визначення сепсису як синдрому системно-запальної відповіді (ССЗВ, SIRS), безпосередньою причиною розвитку якого визначена гіперпродукція прозапальних цитокінів – фактору некрозу пухлин-альфа (TNF-α), інтерлейкіну‑1 (IL‑1), IL‑6 та інших, зміни вмісту яких в організмі отримали на папері ефектні характеристики: «медіаторний каскад», «цитокінова буря», «цитокінова пожежа» тощо [1-3].
Але саме після цього (чи внаслідок цього?!) сепсис і став найбільш летальним з усіх бактерійних інфекцій. Від нього стало помирати більше хворих, ніж від усіх бактерійних інфекцій разом узятих. Згодом помилковість таких уявлень продемонстрували більш як 30 проспективних рандомізованих досліджень, що показали не лише неефективність, але й небезпеку дорогої антицитокінової протизапальної терапії [4-8].
Таким чином, синдромальне уявлення про патогенез сепсису не відповідає природі цього захворювання. Відтак лікування таких пацієнтів, що базується на синдромальній патогенетичній основі, залишається неефективним, і від сепсису продовжують помирати до 50% хворих [4-9].
Оскільки відомо, що «на початку було слово», то всяка реорганізація має починатися з роз’яснень і уточнень.
Інфекційні захворювання характеризуються чіткою клінічною своєрідністю і різноманіттям, через те що збудники кожної з інфекційних недуг містять специфічний набір різноманітних антигенів, а кожна з інфекцій відрізняється особливостями розвитку патологічного процесу. Проте на тлі особливої різноманітності кожного з інфекційних захворювань сепсис вирізняється ще більшою «оригінальністю» тому, що його розвиток зумовлений подвійною своєрідністю – антигенною і патогенетичною. Зазначені особливості потребують об’єктивного з’ясування.
Мета роботи – звернути увагу лікарів на невідповідність «нових» уявлень про сепсис, нав’язаних лікарському співтовариству і безумовно прийнятих не лише анестезіологами-реаніматологами та хірургами, але й багатьма інфекціоністами.
Етіологія та патогенез
Сепсис суттєво відрізняється від усіх інших інфекційних захворювань. У нього не буває стертих і легких форм. Такі хворі не контагіозні тому, що для розвитку зазначеної недуги потрібне не лише інфікування та формування інфекційного процесу, але одночасно й виснаження протекторних і репаративних ресурсів імунітету пацієнта.
Одномоментне поєднання всіх цих патогенетичних обставин настільки малоймовірне, що зараження сепсисом здорової людини безпосередньо від хворого практично не реалізується.
Сепсис – поліетіологічна інфекція, збудниками якої можуть бути бактерії і гриби, здатні зумовлювати бактеріємію і фунгемію. «Небактеріємічні збудники» дифтерії, холери, правця, ботулізму, кашлюку й подібні до них ніколи не спричиняють сепсис. Натомість збудниками сепсису є переважно маловірулентні та умовно-патогенні бактерії і гриби – постійні мешканці відкритих і напіввідкритих порожнин людського організму. Чому споконвічне співіснування з ними, імовірно необхідне з позицій імунітету, в окремих випадках веде до розвитку сепсису, залишається остаточно нез’ясованим [4-6]. Високовірулентні мікроорганізми не фігурують як збудники сепсису і тому, що контакт із ними різко обмежений цілеспрямованими зусиллями протиепідемічної служби, і тому, що захворювання, зумовлені високовірулентним збудником, наприклад S. typhi, хоча й може розвинутися в клінічній формі сепсису, реєструється тільки як «черевний тиф», але не сепсис.
Отже, сепсис – генералізоване ациклічне інфекційне захворювання бактерійної та/або грибкової етіології, що розвивається в імунодефіцитному організмі з характерними патоморфологічними і патогістологічними змінами в органах і тканинах [4-6]. Представлене нозологічне визначення з етіологічним уточненням може вважатися достатнім, тому що дозволяє зрозуміти природу хвороби, пояснити причину появи й розвитку характерних для сепсису симптомів і особливостей його клінічного перебігу, а також формує необхідну теоретичну базу для діагностики та успішної терапії.
Віруси та найпростіші не виявлені як збудники сепсису шляхом клінічних і патоморфологічних досліджень [10, 11].
Захворювання сепсисом, як і будь-якою іншою інфекційною хворобою, розпочинається з формування вогнища інфекції. Первинне вогнище при сепсисі з моменту його утворення формується як сепсисне («септичне»), тобто місце проліферації і дисемінації збудника/збудників, які інтенсивно пригнічують функції імунітету хворих. На відміну від інфекційного сепсисне вогнище не тільки залишається місцем репродукції збудника/збудників, але й стає джерелом їх дисемінації з формуванням нових, вторинних, додаткових сепсисних вогнищ і посиленням негативного тиску антигенів збудників сепсису на функції імунітету.
Стан імунітету є, як відомо, фактором, що зумовлює розвиток сепсису. Генералізована інфекція може перебігати як завгодно тяжко, але, поки розмноження збудника/збудників в інфекційному вогнищі/вогнищах контролюється імунітетом, розвиток недуги відбувається циклічно і закінчується одужанням, якщо нема небезпечних ускладнень, що порушують доброякісну циклічність.
З моменту утворення сепсисного запального вогнища хвороба неминуче прогресуватиме, якщо сепсисний самопідтримуваний процес не буде перерваний терапевтичним втручанням. Репродукція збудника/збудників у сепсисних вогнищах контролюється імунітетом неналежним чином або зовсім не контролюється, через що інфекційне вогнище стає сепсисним, а захворювання розвивається ациклічно, тобто як сепсис. Первинно сформоване сепсисне вогнище на початковому етапі підтримує постійну, але не обов’язково інтенсивну бактеріємію/фунгемію, тому стан хворих на цій стадії хвороби може залишатися середньотяжким, а самопочуття – порівняно задовільним.
Клінічна картина
Період хвороби, коли в організмі є тільки первинно сформоване сепсисне вогнище і пов’язана з ним сепсисна бактеріємія (фунгемія), отримав назву «початкова септицемія». Септицемічний період є початковим. Тому він може перебігати на тлі порівняно задовільного самопочуття. Якщо буде призначене адекватне лікування в період початкової септицемії, вислід виявиться найкращим. Для повного лікування буде потрібно тільки пригнічення і/або ліквідація збудника/збудників як першопричини недуги.
Тривалість періоду септицемії – від декількох діб до декількох тижнів, становлячи в середньому приблизно 7-10 діб. Без спеціального лікування септицемія не може закінчитися одужанням, тоді як несепсисна бактеріємія, якщо не відбувається небезпечних ускладнень, зберігає можливість спонтанного одужання.
Унаслідок інтенсивного розмноження збудника/збудників у сепсисному вогнищі/вогнищах організм хворого переповнюється інфекційними агентами та їх токсинами з розвитком характерної інтенсивної сепсисної бактеріємії і сепсисної інтоксикації. Антигени й суперантигени збудника/збудників сепсису пригнічують протекторну і репаративну функції імунітету, через що сепсис розвивається з безперервною послідовністю, тобто тільки «по наростаючій». Тому спонтанне одужання при цій хворобі недосяжне [5].
Усі особливості сепсисного процесу: септицемія (інтенсивна бактеріємія з дисемінацією збудника/збудників і утворенням вторинних сепсисних вогнищ), відсутність легких і стертих форм хвороби, наростаюча тяжкість і неможливість спонтанного одужання – ациклічність, що довго були й продовжують бути предметом непорозумінь і суперечок, логічно й обґрунтовано пояснюються сепсисною імунною недостатністю [6].
Оскільки сепсисний процес неухильно прогресує, стадія септицемії (сепсисної бактеріємії) закономірно змінюється стадією септикопіємії – завершальною стадією сепсису, коли формуються сепсисні гнійно-запальні вогнища. Слід підкреслити, що, хоча початкова септицемія може і не супроводжуватися вираженою інтоксикацією, можливі особливо тяжкі клінічні варіанти сепсису, коли небезпечна інтоксикація розвивається з першої години хвороби. Сюди належать синус-тромбоз сепсис, отогенний сепсис, передусім тяжкий гінекологічний, найгостріший сепсис із первинним інфекційно-токсичним (сепсисним) шоком.
У стадії септицемії, тобто при сформованому первинному сепсисному вогнищі і в початковому періоді формування вторинних сепсисних вогнищ, стан хворих, як вже вказувалося, може залишатися не обов’язково тяжким, тому що з іще «незміцнілих» сепсисних вогнищ в їх довкілля виділяється порівняно невелика кількість збудників. Ситуація різко змінюється, коли настає час «дозрівання і спорожнення» в довкілля і кров декількох сепсисних вогнищ. Збудники та їх токсини несподівано (неначе без причини) «наповнюють» організм хворого, через що, здавалося б, відносно благополучний пацієнт без високої гарячки раптом стає украй тяжким із лякаючими стрибками гарячки й приголомшливими ознобами. Різкі підйоми й падіння температури з остудою і поганим самопочуттям – так звана гектична гарячка (febris hectica) – дуже характерна для септикопіємічної стадії сепсису, яка є клінічним проявом «спорожнення» в навколишні тканини і кров «дозрілих» сепсисних вогнищ.
Саме в цьому і полягає відмінність сепсису від усіх інших бактерійних захворювань [4-6]. Септикопіємічний період є завершальним із характерною різко вираженою і наростаючою злоякісністю.
Вторинні септокопіємічні запальні вогнища викликають органні ураження – сепсисну пневмонію, сепсисний пієлонефрит, сепсисний менінгіт тощо, а пов’язана з ними тяжка інтоксикація призводить до поліорганної недостатності, яка за відсутності спеціального лікування може стати причиною летального висліду.
Септикопіємічна інтоксикація може призвести до інфекційно-токсичного (сепсисного) шоку, який теж може закінчитися смертю. Лікування хворих у септикопіємічній стадії надзвичайно складне і потребує спеціальної професійної підготовки і практичного досвіду.
Уявлення про септицемію і септикопіємію як про стадії, що відображають динаміку сепсису, склалися в результаті клінічних спостережень декількох поколінь лікарів упродовж XIX-XX століть. Септицемія і септикопіємія – характерні клінічні особливості, властиві саме сепсису і тільки йому.
Сепсисна імуносупресія транзиторна. Вона ліквідується в процесі етіотропного та імуновідновного лікування з пригніченням і/або ліквідацією збудника/збудників у сепсисному вогнищі/вогнищах. Тяжкість і тривалість процесу визначаються інтенсивністю проліферації збудника/збудників у сепсисному вогнищі/вогнищах.
Таким чином, сепсис – інфекційне захворювання бактерійної та/або грибкової етіології із самопідтримуваним механізмом розвитку й особливою тяжкістю, яка зумовлена генералізованим характером інфекційного процесу й толерантністю збудників до імунітету хворих і проявляється ациклічністю хвороби, тобто злоякісністю. Причина ациклічності – пригнічення захисних і відновних функцій імунітету хворих антигенами і суперантигенами збудників сепсису. Ациклічність означає неухильне наростання тяжкості та незмінний перехід початкової септицемічної стадії хвороби в завершальну септикопіємічну, через що одужання при сепсисі без спеціального лікування недосяжне. Етіотропна терапія таких хворих полягає у пригніченні і/або ліквідації збудників сепсису як першопричини захворювання, а відновлення порушених функцій імунітету є основою абсолютно необхідного патогенетичного лікування.
Клінічно сепсис – неоднопланове захворювання. Слід розрізняти найгостріший, гострий і хронічний сепсис.
Найгостріший сепсис триває від декількох годин до 1-2 діб. Звідси його друга назва – «блискавичний». Його реєструють порівняно нечасто – у приблизно 1% від усіх випадків сепсису [7].
Обов’язковим компонентом такого варіанту хвороби є інфекційно-токсичний (сепсисний) шок – украй тяжкий різновид шоку, тому що він розвивається саме при сепсисі – найтяжчому і найнебезпечнішому з усіх інфекційних захворювань. Летальність внаслідок сепсисного шоку складає ≥70%.
Необхідно розрізняти:
- ранній шок – артеріальний тиск (АТ) <90 мм рт. ст., що зберігається впродовж години, незважаючи на лікування;
- рефрактерний шок – АТ <90 мм рт. ст., що зберігається понад годину, незважаючи на лікування.
Діагностика найгострішого сепсису, враховуючи гостроту процесу, можлива тільки на клінічному рівні та в усіх без винятку випадках має бути екстреною.
Найбільш характерні клінічні ознаки інфекційно-токсичного шоку:
- страждальний вираз обличчя;
- погіршення самопочуття з можливим збудженням або депресією і різкою слабкістю;
- тахікардія і тахіпное, що не відповідають температурі тіла, випереджаючи її;
- блідість шкірних покривів, особливо шкіри обличчя;
- гіпергідроз із характерними великими краплями поту на обличчі та інших ділянках тіла за відсутності гарячки («холодний піт»);
- можливе зниження температури шкіри рук і стоп, хоча при грампозитивному шоці покриви можуть залишатися сухими і теплими.
АТ при інфекційно-токсичному шоці становить 90/50 або 80/40 мм рт. ст. (чи на 40 мм рт. ст. нижче звичного для хворого максимального рівня), а на пізній стадії можливі 50/0 мм рт. ст. Треба уточнити, що 0 (нуль) у цих випадках означає, що нижній рівень АТ не визначається загальноприйнятим способом, але не вказує на повну його відсутність.
Виявлення більшості з перерахованих ознак дозволяє достовірно розпізнати інфекційно-токсичний шок і визначити його ступінь.
Услід за тим потрібне клінічне уточнення можливої групової етіологічної приналежності розпізнаного найгострішого сепсису, що має прикладне значення для його етіотропної терапії.
Грампозитивний найгостріший сепсис пов’язаний переважно з альфатоксином S. aureus, що має дисциркуляторну і кардіодепресивну дію [4].
Симптоми:
- раптовий (найгостріший) підйом гарячки;
- швидкий (в межах доби, а можливо, і в перші години) розвиток гострої серцево-судинної, переважно судинної недостатності;
- страх смерті.
Усі ці ознаки можуть бути використані при їх виявленні (за наявності належного клінічного досвіду) як аргумент на користь застосування екстреної антистафілококової терапії.
Можливі додаткові симптоми грампозитивного стафілококового сепсису у вигляді великих підшкірних крововиливів – сугіляцій, підшкірних геморагій, вторинних гнійничкових висипань.
Великі підшкірні геморагії (сугіляції) на тлі найгострішого стафілококового сепсису мають розцінюватися як прогностично украй несприятлива ознака.
Грамнегативний найгостріший сепсис пов’язаний безпосередньо з ендотоксином грамнегативних бактерій – ліпополісахаридом бактерійної стінки, що викликає явища периферичної судинної недостатності без ознак недостатності серцевої [4].
Характерний найгостріший початок із різким підйомом гарячки, а потім падінням АТ і розвитком симптоматики шоку. На шкірі послідовно змінюються мармуровість, застійні колаптоїдні плями, які на кінцевій стадії хвороби можуть набирати вигляду великих гіпостатичних («трупних») плям, а також внутрішньошкірні та підшкірні крововиливи. Добре помітна схожість симптомів грамнегативного і грампозитивного сепсису на цій стадії недуги пояснюється розвитком шоку з переважанням у клінічній картині симптомів саме шоку.
Класичним прикладом найгострішого грамнегативного сепсису є сепсис менінгококової етіології.
Менінгококова інфекція може перебігати з характерним геморагічним висипом, який є ознакою її генералізації – менінгококцемії. Проте ознакою розвитку менінгококового сепсису сама менінгококцемія ще не є, адже вона може перебігати доброякісно, і тоді, крім помірної гарячки і геморагічного висипу при задовільному або середньотяжкому стані, інших проявів хвороби не буде. Прогноз такого випадку сприятливий, особливо при призначенні антибіотика з групи бета-лактамних. Але ситуація може різко змінитися, якщо при появі менінгококцемії розвиваються симптоми інфекційно-токсичного шоку. Тоді й формується найгостріший менінгококовий сепсис як ускладнення генералізованої стадії менінгококової інфекції.
Основна, і найчастіша, клінічна форма сепсису – гострий сепсис. Подібно до найгострішого, він також може бути спричинений грампозитивними та грамнегативними збудниками. Грампозитивний гострий сепсис перебігає в цілому клінічно більш різноманітніше й відносно сприятливіше, ніж грамнегативний, і реєструється приблизно втричі частіше, ніж грамнегативний [4]. Можливий етіологічно змішаний варіант гострого сепсису (mixtsepsis), коли у хворого виявляються ≥2 збудники, які можуть належати до різних класів грампозитивних і грамнегативних бактерій, що цілком відповідає поліетіологічній природі сепсису.
Найбільш примітним клінічним проявом гострого сепсису, незалежно від його грампозитивної або грамнегативної етіології, є гарячка. Хоча гектична гарячка належить до класичних проявів сепсису, її можна спостерігати не більше ніж в 1/3 хворих переважно в другому, завершальному септикопіємічному періоді хвороби. Але вона може проявлятися і з першого дня недуги, якщо розвивається первинна септицемія або септикопіємія. Практично можливі всі інші (крім febris hectica) варіанти температурних кривих і навіть повна відсутність гарячки (афебрильний сепсис).
Шкірні прояви при гострому сепсисі спостерігаються у вигляді:
- гнійних, переважно гнійничкових, висипань, передусім на обличчі;
- геморагічних некрозів;
- дрібноміхурцевого (міліарного) висипу – Cristalina miliaria.
Гнійні/гнійничкові ураження шкіри (фурункули, панариції, пароніхії, гнійничкові вогнища на верхній губі й підборідді при «синус-тромбоз сепсисі») є переважно первинними гнійно-запальними процесами, що вказують на джерело і характер сепсисної (кокової) інфекції. Можливі й вторинні гнійно-запальні шкірні прояви на тлі розвинутого сепсису як результат дисемінації гнійної інфекції з первинного сепсисного вогнища або вторинних сепсисних вогнищ.
Геморагічні некрози шкіри є одним із можливих проявів сепсисної гіперкоагуляції безпосередньо в судинах шкіри. Вони можуть локалізуватися на дистальних відділах кінцівок, на пальцях, міжпальцевих складках, на тильних і долонних поверхнях кистей і стоп. Такі некрози спостерігаються у вигляді утворень завбільшки 3-7 мм у діаметрі, для них не характерна множинність, і вони не обов’язково супроводжуються вираженою болючістю, тому частіше є видимими, ніж виявляються.
Міліарний висип – дуже характерний клінічний елемент гострого сепсису у вигляді дрібного (приблизно 1 мм у діаметрі) везикульозного висипу, розташованого в місцях із тонкою шкірою (нижня частина грудей, верхня частина живота, пахвові ділянки). Колір вмісту везикул злегка жовтуватий або прозорий, тому на загальному фоні вони не виділяються, через що є видимими ще частіше, ніж геморагічні некрози на дистальних частинах кінцівок.
Ураження внутрішніх органів є запальними процесами, які спричинені бактеріями або грибами – збудниками гострого сепсису. Вони можуть бути первинними, наприклад пневмонія, міокардит, пієлонефрит, генітальні запальні процеси, гнійний холецистит, менінгіт, остеомієліт та ін., з яких формується первинне запальне сепсисне вогнище. Але набагато частіше запальні процеси внутрішніх органів при гострому сепсисі розвиваються в завершальній септикопіємічній стадії гострого сепсису, оскільки є по суті метастатичними запальними вогнищами.
Важливо, що помірне збільшення розмірів печінки (при ультразвуковому дослідженні), але без клінічних ознак гострого гепатиту постійно буває при гострому сепсисі. У Грузинському протисепсисному центрі випадки гострого сепсисного гепатиту як ускладнення гострого сепсису спостерігалися рідко – приблизно 0,5% [7]. Ця деталь різко контрастує з твердженнями авторів і прибічників синдромальної системно-запальної теорії сепсису про те, що відбувається регулярна «транслокація» бактерій і ендотоксинів із кишечника хворих на сепсис: «Пасаж бактерій крізь епітелій слизової оболонки кишки в портальну систему і системний кровоплин із посиленням ендотоксинемії, ушкодженням печінки і пригніченням імунітету» [12, 13]. Оскільки венозна кров відтікає від кишечника безпосередньо через портальну систему, тобто фактично через печінку, то при регулярній «транслокації» кишкових бактерій через печінку гострий гепатит із жовтяницею спостерігався б при сепсисі не рідше, ніж сепсисна пневмонія, чого ніяк не відбувається. Незважаючи на ефектний термін «транслокація», переміщення кишкових бактерій у печінку при сепсисі, безумовно, не правило, а рідкісний виняток.
Особливою групою інфекційних захворювань, що посідає проміжне положення між сепсисом і хронічними інфекціями, є «хроніосепсис». Незважаючи на його назву, це не хронічний сепсис, адже його клінічна картина і перебіг не відповідають ні клінічній симптоматиці, ні клінічній динаміці сепсису. «Хроніосепсис» – це хронічна, переважно тяжка, інфекція з переважанням аутоімунних, алергічних, колагенозоподібних та інших процесів. Назва «хроніосепсис» запропонована професором В.Г. Бочоришвілі з обмовками про те, що при всій його можливій неочевидності більш відповідної назви, ніж «хроніосепсис», поки не знайдено [7].
Як «хроніосепсис» фігурував «інфекційний або септичний ендокардит – запальне ураження клапанних структур і пристінкового ендокарда, зумовлене прямим проникненням збудників, що перебігає найчастіше на кшталт сепсису: гостро або підгостро, з циркуляцією збудників у крові, емболіями, імунопатологічними змінами та ускладненнями» [14].
Згідно з Міжнародною статистичною класифікацією хвороб і проблем, пов’язаних зі здоров’ям, 10-го перегляду (МКХ‑10) «сепсис» позначений шифрами: А40, А41, А41.0 і далі від А41.1 до А41.9.
Усі шифри в МКХ‑10 визначені як «Септицемія» уточненої і неуточненої етіології. Етіологія сепсису позначена тільки як бактерійна. Сепсис грибкової етіології не згадується.
Чому найменування «Сепсис» замінено на «Септицемія», у тексті не пояснюється. На жаль, поняття про сепсис як «септицемію» бактерійної або неуточненої етіології відображає застарілі уявлення про сепсис на рівні першої половини XX століття. Сподіваємося, це упущення буде враховане в новій МКХ 11-го перегляду.
Лікування хворих на сепсис
Лікування хворих на сепсис має бути своєчасним, комплексним та енергійним. У комплексі лікувальних заходів потрібно використовувати (крім хірургічної санації гнійних вогнищ) такі компоненти:
- пригнічення збудників та їхніх токсинів;
- імунну реставрацію;
- антикоагулянтні препарати;
- пригнічення протеолітичних ферментів;
- пасивну імунотерапію;
- екстракорпоральну детоксикацію.
Проводять санацію первинного септичного вогнища (розтин і дренування абсцесу, видалення хворих зубів). За необхідності здійснюють хірургічне лікування і вторинних гнійних вогнищ. Після встановлення виду збудника потрібно якомога раніше почати етіотропне лікування. Важливо визначити чутливість збудника до антибіотиків (АБ).
Золотим стандартом лікування хворих на сепсис є використання АБ у найвищих фармакопейних дозах, а бета-лактамних АБ (пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми) – у мегадозах, тобто дозах, що перевищують найвищі фармакопейні в 5 або 10 разів. Протисепсисна антибіотикотерапія має тривати до нормалізації температури тіла і додатково ще в межах 5 діб. Повна відміна АБ можлива лише після ліквідації всіх сепсисних запальних вогнищ. Оскільки зазначена етіотропна терапія сепсису не гарантує швидкого успіху, в усіх випадках, крім АБ першого ряду, мають бути передбачені й АБ другого ряду, а також антибіотик/антибіотики резерву.
В усіх випадках імунної недостатності спостерігається дефіцит Т-клітинної ланки імунітету і недолік ендогенної продукції ІL‑2, тому для лікування вторинної імунної недостатності має бути призначений функціональний аналог ІL‑2 – ронколейкін (в Україні не випускається) чи аналогічні засоби [15].
З огляду на те що при сепсисі завжди розвивається тромбогеморагічний синдром, хворим призначають гепарин. Чим тяжча інтоксикація, тим більшою має бути доза гепарину (у межах від 20 000 до 80 000 ОД/добу). У разі дуже тяжкого перебігу краще проводити рівномірну (безперервну) гепаринізацію, при якій гепарин вводять кожну годину крапельно з розчином глюкози. Гепаринізацію проводять під контролем клінічних проявів і тромбоеластограми, а також інших показників системи згортання крові. Різко виражений геморагічний синдром є протипоказанням до застосування препарату. Призначаються також препарати, що пригнічують протеоліз (апротинін), – по 20 000-40 000 ОД/добу.
У разі лейкопенії застосовують засоби, що стимулюють лейкопоез: пентоксил, нуклекс, лейкоген тощо. Використовують і специфічні препарати, що містять протистафілококові антитіла, – протистафілококовий імуноглобулін і плазму. Людський протистафілококовий імуноглобулін вводять у дозі 20-30 МО/кг через день. Курс лікування – 3-5 ін’єкцій. Швидший ефект дає внутрішньовенне введення протистафілококової плазми в дозі 4-6 мл/ кг. Замість протистафілококового імуноглобуліну можна використовувати нормальний плацентарний імуноглобулін, який також містить протистафілококові антитіла. Гетерогенний протистафілококовий імуноглобулін може містити велику концентрацію антитіл, однак застосування його при сепсисі небажане через можливість алергічних реакцій на чужорідний білок. Для лікування сепсису, зумовленого грамнегативними мікроорганізмами, останніми роками застосовують препарат, що містить моноклональні антитіла проти ендотоксину грамнегативних бактерій. При розвитку септичного шоку проводять відповідний комплекс заходів.
Цілком очевидно, що неправильне розуміння природи сепсису може негативно позначитися на результатах лікування септичного хворого. Ми неодноразово стикалися з подібними випадками. Наводимо витяг із медичної карти стаціонарної хворої.
Клінічний випадок
Хвора С.М., 24 роки, проживає в Тернополі. Була ушпиталена в обласну психоневрологічну лікарню 11.07.2018 р. із діагнозом «Менінгіт?». Захворіла 25.06.18 р., коли вперше звернула увагу на збільшений помірно болючий задньошийний лімфатичний вузол зліва. З 29.06.18 р. почало турбувати підвищення температури тіла до 37,2-37,6 °C, яка зберігалася протягом наступного тижня. Уперше була оглянута 2.07.18 р. сімейним лікарем, який діагностував «ГРВІ» та призначив аугментин (?) у традиційній добовій дозі і лімфоміозот.
Попри зазначене лікування, через 3 доби температура тіла періодично стала підвищуватися до 39-40 °C. Такі епізоди гіперпірексії відбувалися декілька разів на добу й супроводжувалися остудою та інтенсивним потінням. Водночас хвору турбував сильний головний біль. Пацієнтка повторно була оглянута лікарем, який на підставі зазначених даних, а також сумнівної ригідності потиличних м’язів запідозрив менінгіт і скерував пацієнтку до відповідного спеціалізованого лікувального закладу. Значуще збільшення задньошийного лімфатичного вузла зліва ескулап проігнорував.
Стан пацієнтки при ушпиталенні тяжкий, зумовлений інтоксикацією: зазначаються млявість, сонливість, обмеження рухів у шиї через болючість, гарячка фебрильна, до 38,0-39,5 °C. Візуально на шиї зліва помітний збільшений задньошийний лімфатичний вузол до 3,0 см у діаметрі; при пальпації він щільний, болючий. Праворуч задньошийні лімфатичні вузли дрібні, розміром до 0,5 см у діаметрі, безболісні. Інші групи лімфатичних вузлів не збільшені. Слизова оболонка ротоглотки помірно гіперемована, мигдалики не збільшені, нальотів немає.
З боку легень і серця патологічних змін не виявлено, хоча встановлено фізіологічну тахікардію, що відповідала температурі тіла.
Живіт м’який, доступний глибокій пальпації, при якій виявлено, що печінка виступає з-під краю реберної дуги по середньоключичній лінії на 2,0 см, щільно-еластичної консистенції, не болюча. Селезінка не пальпується. Випорожнення оформлені, сечовипускання не порушене.
Загальний аналіз крові: гемоглобін 128 г/л, еритроцити 3,94 Т/л, лейкоцити 12,0 г/л, швидкість осідання еритроцитів 22 мм/год, паличко-ядерні нейтрофіли 23%, сегменто-ядерні нейтрофіли 59%, лімфоцити 13%, моноцити 3%, еозинофіли 2%.
Біохімічне дослідження: загальний білірубін 22 мкмоль/л, аланін- амінотрансфераза 0,44 ммоль/ л×год, аспартатамінотрансфераза 0,63 ммоль/ л×год, тимолова проба 3,5 од.; сечовина 5,2 ммоль/л, креатинін 0,09 ммоль/л.
Загальний аналіз сечі без особливостей.
Протягом наступних 3 днів стаціонарного лікування хворій була здійснена люмбальна пункція, магнітно-резонансна томографія головного мозку, пацієнтка була консультована хірургом і гематологом. При цьому жодних об’єктивних даних щодо органічного ураження головного мозку і мозкових оболонок не було. Ультразвукове дослідження (УЗД) і пункція задньошийного лімфатичного вузла зліва не вказували на наявність у ньому гною.
Дослідження крові на показники системних ревматологічних захворювань негативні. Методом імуноферментного аналізу в крові виявлено IgG до герпесвірусів (вірусів простого герпесу 1 та 2 типів, вірусу Епштейна-Барр та цитомегаловірусу), токсоплазм і вірусу краснухи у помірно підвищених титрах за відсутності відповідних IgМ. Рівень прокальцитоніну становив 11,5 нг/мл, що суттєво перевищувало допустиме значення (0,5-1,8 нг/мл), вказуючи на наявність тяжкої бактерійної інфекції.
Посів крові на стерильність виявив S. epidermidis.
З діагнозом «Задньошийний лімфаденіт зліва» 13.07.18 р. пацієнтку було переведено в хірургічне відділення університетської клінічної лікарні.
УЗД лімфатичних вузлів шиї: на задньобоковій поверхні шиї зліва виявлені спаяні лімфатичні вузли розміром 35×15 мм без вогнищ розрідження. Під час УЗД органів черевної порожнини від 14.07.18 р. у верхньозадньому латеральному сегменті печінки визначалося гіпоехогенне вогнище 30 мм у діаметрі, у проекції – 5 порожнин до 5 мм завбільшки в діаметрі. У парамедіанному секторі лівої частки печінки зазначалося 5 гіпоехогенних вогнищ розміром від 5 до 12 мм у діаметрі. У паренхімі селезінки також виявлені гіпоехогенні вогнища, найбільший – до 5 мм у діаметрі.
Результати комп’ютерної томографії шиї, органів грудної порожнини, черевної порожнини і заочеревного простору: по задній бічній поверхні шиї зліва визначалося утворення з чітким нерівним контуром, розміром 32х18 мм, що мало нерівномірно потовщену капсулу (до 3-5 мм), яка інтенсивно накопичувала контрастну речовину. По бічних поверхнях шиї помітні лімфатичні вузли розміром до 10 мм у діаметрі.
У легенях вогнищевих та інфільтративних тіней не було. У середостінні додаткових утворень і збільшення лімфатичних вузлів не виявлено.
Структура печінки неоднорідна через множинні гіподенсивні округлі утворення без чітких контурів, що накопичували контрастну речовину по периферії. Внутрішньо- і позапечінкові протоки не розширені. У селезінці після внутрішньовенного посилення в портальну фазу контрастування візуалізувалися множинні гіподенсивні ділянки завбільшки до 5 мм у діаметрі.
Жовчний міхур: вміст однорідний, стінка не потовщена.
Підшлункова залоза: контури чіткі. Щільність звичайна, структура однорідна, розміри звичайні. Парапанкреатична клітковина не змінена.
Нирки розташовані типово, структура паренхіми однорідна, щільність звичайна. [Чашково-мискова система] ЧМС не розширена, рентгено-контрастних конкрементів не виявлено. Паранефральна клітковина не змінена.
Висновок: великий одиничний абсцес по задньобоковій поверхні шиї зліва, дрібні множинні абсцеси в печінці та селезінці.
Хвора була консультована фтизіатром, онкологом, ревматологом, гінекологом і, повторно, гематологом – туберкульоз, дифузні захворювання сполучної тканини, запальні захворювання матки й придатків, а також лімфопроліферативні захворювання виключені.
Оперативне видалення лімфатичного вузла здійснене 17.07.18 р. (після асептичної обробки операційного поля зроблено лінійний розріз шкіри, лімфатичний вузол видалений тупим і гострим методами. Після розкриття вузла отримано до 10 мл рідкого гною).
Висновок патолого-гістологічного дослідження: у представленому препараті виявлена картина гнійно-некротичного лімфаденіту.
Бактеріологічне дослідження гною також засвідчило ріст S. epidermidis.
Незважаючи на успішно проведену операцію і постійно здійснювану протибактерійну терапію (сульбактомакс, ципринол, кларитроміцин, метронідазол у середньотерапевтичних дозах), загальний стан хворої продовжував залишатися тяжким, утримувалася фебрильна гарячка, у зв’язку з чим пацієнтку було переведено у відділення реанімації та інтенсивної терапії.
20.07.18 р. відбувся консиліум у складі хірургів, анестезіологів-реаніматологів, онколога, гематолога, інфекціоніста, імунолога. Консиліум неодностайно дійшов такого висновку: «Генералізована інфекція неуточненої етіології. Ускладнення – синдром системної запальної відповіді».
Щоправда, інфекціоніст записав окрему думку: «Гострий сепсис, не виключено стрептококової етіології (S. epidermidis), стадія септикопіємії: задньошийний лімфаденіт зліва, множинні абсцеси печінки і селезінки».
Лікування було скориговане: антибактерійна терапія: меронем 1,0 г внутрішньовенно тричі на добу, гатифлоксацин 0,8 г внутрішньовенно 1 раз на добу, ванкоміцин 1,0 г двічі на добу внутрішньовенно), флуконазол 0,4 г/добу; біовен; інфузійна дезінтоксикаційна та симптоматична терапія.
Протягом тижня терапії загальний стан хворої суттєво покращав, температура тіла нормалізувалася. Рівень прокальцитоніну знизився до 2 нг/ мл. УЗД печінки і селезінки засвідчило регрес абсцесів. Пробувши у стаціонарі сумарно 29 діб, пацієнтка в стані одужання була виписана додому. Але хірург частково врахував позицію інфекціоніста, виставивши остаточний діагноз: «Септицемія стрептококової етіології (S. epidermidis): задньошийний лімфаденіт зліва (оперативно видалений 17.07.18 р.), множинні абсцеси печінки і селезінки».
Дуже подібний випадок у дитини був описаний І.В. Богадельніковим і співавт. (2014) [8].
Обговорення
Як видно з наведеного клінічного випадку, на підставі характерних клінічних ознак (інтоксикація, особливості гарячки, наявність гнійних вогнищ у лімфатичному вузлі та паренхімі печінки й селезінки, які, імовірно, сформувалися внаслідок гематогенного розповсюдження збудника), лабораторних показників, що вказували на значні запальні зміни, бактеріологічного виділення S. epidermidis із крові, а пізніше – і з гнійного відокремлюваного, отриманого з видаленого шийного лімфовузла, можна було діагностувати сепсис.
Зрозуміло, що у хворої розвинулася друга стадія сепсису – септикопіємія, адже були сформовані вторинні гнійні вогнища в печінці та селезінці. Однак згідно з нині чинною МКХ‑10 діагноз «Сепсис» визначений лише у формі «Септицемія» уточненої або неуточненої бактерійної етіології. Тому хірург вимушений був виставити кінцевий діагноз «Септицемія», попри те що він і не відповідав клінічним проявам хвороби на той період часу. Адже протягом перших днів хвороби періодично виникаюча гектична гарячка супроводжувалася симптомами інтоксикації, запальними змінами показників периферичної крові, хоча УЗД та пункція лімфатичного задньошийного вузла, збільшеного у той час до 3 см у діаметрі, не підтвердили наявність у ньому гною. Але із законів інфектології відомо, що коли в початковому періоді хвороби є первинно сформоване сепсисне вогнище (у конкретному випадку лімфовузол), то сепсисна бактеріємія настає періодично. Клінічно такі періоди супроводжувалися наростанням гарячки та інших проявів інтоксикації, що чергувалися з періодами зниження температури тіла і тимчасовим покращанням загального стану хворої. Фактично це було початковим періодом сепсису – стадією септицемії. Ця стадія досить короткочасна (у середньому 7-10 діб), оскільки кров не є середовищем, сприятливим для тривалого перебування мікроорганізмів. Тому збудник може вижити тільки тоді, коли зафіксується в тканинах [9], тобто коли сформуються вторинні гнійні вогнища. Це відповідає стадії септикопіємії – періоду, що не лише свідчить про певну тривалість процесу, але й вказує на терапевтично задавнену септицемію.
На стадії септикопіємії процес ніколи самостійно не зупиняється і без серйозного лікування неодмінно закінчується летальним вислідом. Це відбувається тому, що сепсис – єдина форма інфекції, що має самопідтримуваний механізм розвитку [4, 8], тобто є «ациклічним інфекційним процесом». У такому разі періоди загострень поєднуються з періодом ремісії, але ніколи не закінчуються ерадикацією збудника [16-18].
Для успішного лікування на етапі септицемії, крім потужної антибактерійної та іншої терапії, абсолютно необхідна ліквідація первинного вогнища. Такий метод лікування був визначений ще з часів Гіппократа в медичному постулаті: «Ubi pus – ibi incisio» («Де гній – там розріз»). На жаль, це було зроблено надто пізно – тільки після того, коли періодична фебрильна гарячка змінилася постійною гіпертермією, розміри периферичного задньошийного лімфовузла зліва зросли ще значніше та було підтверджене його нагноєння, а також сформувалися численні вторинні абсцеси в печінці та селезінці, тобто у стадії септикопіємії.
На щастя, хвора одужала – але тільки після усунення «материнського» гнійного вогнища і призначення обов’язкової при сепсисі потужної і тривалої антибіотикотерапії. Цей факт є ще одним непрямим підтвердженням неспроможності синдромальної гіпотези сепсису.
Отже, визначаючи наріжним каменем при сепсисі «системність» запальної відповіді у вигляді цитокінових порушень, автори відповідної концепції змушені визнавати етіологічними факторами практично всі без винятку збудники інфекційних захворювань (від вірусів до найпростіших), які закономірно перебігають із підвищенням активності цитокінів у сироватці крові. Не применшуючи значення цих важливих компонентів запалення, ще раз звернемо увагу на постулат про те, що не тільки віруси та найпростіші ніколи не спричиняють сепсис [4-8, 16], але й усі «небактеріємічні збудники» (клостридії ботулізму та правця, бордетелли кашлюку, дифтерійні палички, холерні вібріони та ін.) за визначенням не бувають етіологічними факторами цього захворювання, хоча й неодмінно зумовлюють тяжкі системні реакції, що супроводжуються збільшенням рівня прозапальних цитокінів. Оманливість згаданої теорії полягає ще й у трактуванні запалення як системного, тобто генералізованого явища. Біологічна мета будь-якого інфекційного запалення – це локалізація, тобто обмеження певним місцем, недопускання поширення збудника. Тому якщо йдеться про системний процес, то це аж ніяк не запалення, а щось зовсім інше. Хоча варто визнати, що системне запалення може стосуватися передусім процесу асептичного чи аутоімунного.
Тим часом основні положення синдромної концепції сепсису зазнавали разючих змін. Так, група експертів у галузі інтенсивної терапії, інфекційних хвороб, хірургії та пульмонології у 2014 р. запропонувала ввести в клінічну практику «нові» його визначення. Ведучи хронологію відліку критеріїв сепсису від «узгоджувальної» комісії 1991 р. і беручи до уваги результати робочої групи міжнародних медичних товариств 2001 р., був розроблений документ, який отримав назву «Третій міжнародний консенсус із визначення сепсису і септичного шоку (сепсис‑3)». У зв’язку з цим у 2016 р. групою дослідників Sepsis‑3 замість SІRS для визначення швидкої оцінки сепсису й тяжкості органо-септичних порушень було запропоновано користуватися шкалою SОFА (Sepsis organ failure assessment) (quick SOFA або qSOFA – експрес SOFA) як спрощеною версією показника SOFA та первинного способу виявлення пацієнтів із високим ризиком несприятливого висліду хвороби. При цьому підвищення бальності за qSOFA мало б загострити увагу клініциста на пошуку інфекції, поглибити обстеження хворого, провести більш ретельний моніторинг. Критерії SІRS були визнані нераціональними через те, що вони мають багато обмежень [19, 20]. Цього ж року на 45-му конгресі SCCM (Society Critical Care Medicine) було заявлено, що поточне використання 2 або 3 критеріїв SІRS для виявлення сепсису є марним. А qSOFA мало б значно спростити оцінку SOFA, що містить 3 критерії без очікування лабораторних показників із включенням порушення свідомості. Так, індекс quick враховує парціальний тиск кисню, частку вдихуваного кисню, число тромбоцитів, бали за шкалою коми Глазго, рівень білірубіну, ступінь гіпотензії та рівень креатиніну.
Однак і ця концепція зазнала нищівної критики. Адже вже у квітні 2018 р. були опубліковані результати 38 багатоцентрових досліджень (за участі понад 385 тис пацієнтів), які переконливо доводять погану чутливість і помірну специфічність критеріїв qSOFA [21].
Тож синдромну концепцію сепсису інакше, як конфуз, охарактеризувати складно. Проблема полягає ще й у тому, що пропозиція відмовитися від симптомів SІRS зумовила розчарування медичної спільноти, оскільки базовими для більшості національних і міжнародних рекомендацій стало визначення АССР/SCCM 1991 року. Тому сьогодні погляди науковців на сепсис як ніколи дуже різні.
Література
1. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine / [R.C. Bone, R.A. Balk, F.B. Cerra et al.] // Chest. – 1992. – Vol. 101(6). – P. 1644-1655.
2. Глумчер Ф.С. Септический шок: новые концепции патогенеза и лечения / Ф.С. Глумчер // Мистецтво лікування. – 2004. – № 8. – С. 4-8.
3. Малый В.П. Сепсис в практике клинициста: монография / В.П. Малый. – Харків: Прапор, 2008. – 584 с.
4. Ребенок Ж.А. Сепсис: современные проблемы / Ж.А. Ребенок. – Минск: Четыре четверти, 2007. – 280 с.
5. Ребенок Ж.О. Сепсис: розпізнавання і лікування / Ж.О. Ребенок // Інфекційні хвороби. – 2008. – № 3. – С. 53-59.
6. Ребенок Ж.О. Сучасна реаніматологія: можливості удосконалення / Ж.О. Ребенок // Інфекційні хвороби. – 2010. – № 2. – С. 85-88.
7. Сепсисология с основами инфекционной патологии / Под ред. В.Г. Бочоришвили. – Тбилиси: Мецниереба, 1998. – 807 с.
8. Сепсис – инфекционная болезнь или неудачное сочетание лабораторных показателей. Два взгляда на проблему / [И.В. Богадельников, Е.А. Крюгер, А.В. Бобрышева и др.] // Современная педиатрия. – 2014. – № 6(62). – С. 31-35. doi 10.15574/SP.2014.62.31
9. Surviving sepsis campaign: a project to change sepsis trajectory / [E. Silva, N. Akamine, R. Salomao et al.] // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. – 2006. – Vol. 6(2). – P. 217-222.
10. Коен Д. Современные подходы к лечению сепсиса: есть ли новые надежды?/ Д. Коен // Клиническая микробиология и антимикробная терапия, 2002. – Т. 4, № 2. – С. 300-312.
11. Мишнев О.Д. Сепсис в начале XXI века: Классификация, клинико-диагностические концепции и лечение: Практическое руководство / О.Д. Мишнев, А.И. Щеголеева, О.А. Трусов. – М.: Изд. – во НЦССХ им. Бакулева РАМН, 2004. – С. 111-126.
12. 9th Еuropean Congress of Anastesiology Ierusalim (Israel, Oktober 2-7). – 1997. – P. 125-139.
13. Van Leeuwen P.A. Клиническое значение транслокации / P.A. Van Leeuwen, M.A. Boermeester, A.P. Houdijk // Сепсис: сб. ст. и рефератов. – К.: Нора-Принт, 1997. – С. 17.
14. Тюрин В.П. Инфекционные эндокардиты / В.П. Тюрин. – М.: Гэотар-Мед, 2002. – 222 с.
15. Попович А.М. Интерлейкин‑2: опыт клинического применения / А.М. Попович, В.Н. Егорова. – СПб: «Новости правопорядка», 2006. – 40 с.
16. Супотницкий М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии / М.В. Супотницкий. – М., 2005. – 376 с.
17. Супотницкий М.В. Эволюционная патология. К вопросу о месте ВИЧ-инфекции и ВИЧ/СПИД-пандемии среди других инфекционных, эпидемических и пандемических процессов: монография / М.В. Супотницкий. – М.: Вузовская книга, 2009. – 400 с.
18. «Угадай мелодию» – многокомпонентные циклические и нециклические инфекционные процессы в практике педиатра / Богадельников И.В., Крюгер Е.А., Бобрышева А.В. [и др.] // Здоровье ребенка. – 2013. – № 4 (47). – С. 83-93.
19. Prognostic Accuracy of the Quick Sequential Organ Failure Assessment for Mortality in Patients With Suspected Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis / S.M. Fernando, А. Tran, M. Taljaard [et al.] // Ann. Intern. Med. – 2018. – Vol. 168(4). – P. 266-275. doi: 10.7326/M17-2820.
20. Systemic Inflammatory Response Syndrome Criteria in Defining Severe Sepsis / K. – M. Kaukonen, M. Bailey, D. Pilcher [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2015. – Vol. 372. – P. 1629-1638. doi: 10.1056/NEJMoa1415236
21. Rational Evidence Based Evaluation of Literature in Emergency Medicine. The SIRS & qSOFA Confusion in Sepsis. – 16 April 2018. – E-resourse:
http://rebelem.com/the-sirs-qsofa-confusion-in-sepsis/