21 березня, 2019
Рекомендации АDA/EASD по лечению гипергликемии у больных сахарным диабетом 2 типа (2018): что нового?
В 2018 г. Американская ассоциация диабетологов (American Diabetes Association, ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) обновили рекомендации от 2015 г. по лечению гипергликемии у взрослых больных сахарным диабетом (СД) 2 типа. Обновленное руководство освещает самые разнообразные подходы к нормализации уровня гликемии: от коррекции образа жизни, рационализации питания, приема различных гипогликемических препаратов (ГПП) до проведения метаболического хирургического вмешательства.
Отличительной особенностью актуализированных рекомендаций стало определение подхода к назначению ГПП в зависимости от наличия у пациента сопутствующей сердечно-сосудистой патологии атеросклеротического генеза (ССПАГ), хронической болезни почек (ХБП), сердечной недостаточности (СН), ожирения, в том числе необходимость минимизировать вероятность развития гипогликемии или стоимость медикаментозного лечения (табл. 1-4). Несмотря на внесение множества поправок и изменений в текст рекомендаций, одно положение остается бессменным на протяжении многих лет: препаратом первого выбора для проведения сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа остается метформин. Его назначение по-прежнему считается эффективным и безопасным даже при наличии самой разнообразной сопутствующей патологии. Ниже мы рассмотрим особенности назначения безинъекционной гипогликемической терапии первой и второй линии.
ССПАГ, СН и ХБП
Комментируя сформулированные рекомендации в отношении больных, имеющих сопутствующую ССПАГ, ХБП, СН, представители ADA/EASD советуют начинать терапию с назначения метформина. Объясняя свои последующие рекомендации в отношении выбора ингибитора SGLT2 или АР ГПП‑1, эксперты демонстрируют результаты широкомасштабных клинических исследований.
Кардиопротекторные свойства АР ГПП‑1 доказаны в нескольких трайлах. Исследование LEADER (n=9340) подтвердило, что прием лираглутида на протяжении 3,8 года ассоциирован с абсолютным уменьшением риска (АУР) на 1,9% (отношение рисков (ОР) 0,87; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,78-0,97; р=0,01) достижения такой первичной составной конечной точки, как кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и нефатальный инсульт (значимые нежелательные сердечно-сосудистые события, МАСЕ) по сравнению с плацебо. Лираглутид способствовал снижению вероятности развития кардиоваскулярного летального исхода (ОР 0,78; 95% ДИ 0,66-0,93; р=0,007; АУР 1,7%), а также уменьшал показатели общей летальности (ОР 0,85; 95% ДИ 0,74-0,97; р=0,02; АУР 1,4%). В исследовании SUSTAIN6 (n=3297), сравнивавшем нюансы терапии семаглутидом и плацебо, зафиксированы высокие показатели АУР в отношении МАСЕ (2,3%; ОР 0,74; 95% ДИ 0,58-0,95; р=0,02), однако преимущественно за счет уменьшения риска возникновения инсульта, а не кардиоваскулярной смерти. Исследование EXSCEL (n=14752) подтвердило кардиобезопасность эксенатида длительного высвобождения по сравнению с плацебо, но не смогло представить доказательства его превосходства над препаратом сравнения в отношении предупреждения МАСЕ (АУР 0,8%). При этом уровень общей летальности был недостоверно ниже при приеме эксенатида (ОР 0,86; 95% ДИ 0,77-0,97; АУР 1%). Основываясь на представленных данных, эксперты ADA/EASD предлагают следующую цепочку так называемого предпочтительного назначения АР ГПП‑1: лираглутид > семаглутид > эксенатид длительного высвобождения.
Среди ингибиторов SGLT2 представители ADA/EASD отдают предпочтение эмпаглифлозину, кардиопротекторные свойства которого убедительно подтверждает исследование EMPA-REG OUTCOME (n=7020). Прием эмпаглифлозина на протяжении 3,1 года сопровождается снижением риска достижения первичной составной конечной точки – нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, кардиоваскулярная смерть (ОР 0,86; 95% ДИ 0,74-0,99; р=0,04; АУР 1,6%). Эмпаглифлозин уменьшает вероятность кардиоваскулярной смерти (ОР 0,62; 95% ДИ 0,49-0,77; р<0,001; АУР 2,2%), а также летального исхода по любой причине (ОР 0,68; 95% ДИ 0,57-0,82; р<0,001; АУР 2,6%). Подобные данные в отношении канаглифлозина предоставили исследования CANVAS и CANVAS Renal (n=10142): вероятность кардиоваскулярного летального исхода у больных СД 2 типа, принимавших этот препарат, была достоверно меньше по сравнению с плацебо (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75-0,97; р=0,02).
В руководстве сформулированы следующие положения.
Положения руководства ADA/EASD по коррекции гипергликемии у больных СД (2018)
-
Больным СД 2 типа с сопутствующей ССПАГ или СН (если она вызывает особое беспокойство) рекомендуется назначить ингибиторы SGLT2.
-
У больных СД 2 типа с сопутствующей ХБП с/без сердечно-сосудистой патологии следует рассмотреть целесообразность назначения ингибитора SGLT2 для предотвращения прогрессирования ХБП либо при наличии противопоказаний или непереносимости АР ГПП-1, доказавшего свою способность предотвращать прогрессирование ХБП.
Избыточная масса тела, ожирение
В разделе, освещающем особенности выбора ГПП у больных СД с избыточной массой тела / ожирением, уделяется большое внимание модификации образа жизни и снижению массы тела. Эксперты ADА/EASD подчеркивают, что рационализация питания, в частности соблюдение средиземноморской диеты, способствует снижению массы тела и улучшению гликемического контроля: пациенты, придерживавшиеся этой диеты, на 37% реже нуждаются в назначении ГПП по сравнению с лицами, исключающими из рациона жиры (ОР 0,63; 95% ДИ 0,51-0,86). Средиземноморская диета способствует уменьшению уровня HbA1c по сравнению с контрольной диетой (различие средних значений – 3,3 ммоль/моль; 95% ДИ от –5,1 до –1,5 ммоль/моль). Помимо изменения рациона, представители ADА/EASD настаивают на увеличении физической активности больных СД, что также позволяет улучшить контроль над гликемией: аэробные и/или силовые упражнения ассоциированы со снижением уровня HbA1c на 6,6 ммоль/моль (0,6%).
В некоторых случаях, при необходимости усиления эффекта нормализации массы тела, эксперты рекомендуют стратегию назначения ГПП, которая представлена в таблице 2. В данном случае терапией первой линии является метформин, при необходимости (недостаточном снижении уровня HbA1c) могут назначаться ингибиторы SGLT2 и/или АР ГПП‑1. Несмотря на то что различные медикаменты, одобренные в США и Европе для снижения массы тела, доказали свою способность улучшать контроль над гликемией при СД, эксперты ADА/EASD не рекомендуют включать их в схемы лечения больных СД из-за высокой стоимости последних, умеренной эффективности и наличия разнообразных побочных действий.
Минимизация риска гипогликемии и экономическая доступность
Метформин остается препаратом выбора при необходимости минимизировать вероятность возникновения гипогликемии или назначить наиболее экономически доступную гипогликемическую терапию (табл. 3, 4).
Особое значение как для общества в целом, так и для многих пациентов имеет стоимость медикаментов, поэтому при выборе ГПП следует учитывать расходы на приобретение, соотношение стоимость/эффективность. В таких случаях рекомендуется отдавать предпочтение относительно недорогим препаратам, доступным в различных географических регионах: производным СМ, пиоглитазону и рекомбинантному человеческому инсулину (табл. 4).
Особенности ГПП
Красной нитью через все руководство проходит предпочтительность назначения метформина: этот препарат является средством выбора при наличии разнообразной сопутствующей патологии (ССПАГ, ХБП, СН, ожирение), необходимости предотвращения гипогликемии или назначения недорогостоящего препарата. Такое активное использование данного медикамента эксперты объясняют особенностями механизма гипогликемического действия метформина, наличием разнообразных форм выпуска (немедленного и пролонгированного высвобождения), сопоставимой эффективностью и безопасностью каждой из них. Представители ADA/EASD рекомендуют начинать прием метформина немедленного высвобождения с дозы 500 мг 1-2 р/сут вместе с едой и затем постепенно увеличивать ее до достижения целевой дозы 1 000 мг 2 р/сут. Максимальная суточная доза метформина в США составляет 2 550 мг, в странах Евросоюза – 3 000 мг. Среди особенностей действия метформина эксперты обращают внимание на вероятное появление гастроинтестинальных побочных действий при увеличении дозы препарата (они могут уменьшаться с течением времени или при снижении дозировки), а также рекомендуют корректировать дозу препарата при СКФ <45 мл/мин/1,73 м2, а при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 отказаться от его приема. Разнообразные преимущества метформина (высокая эффективность, низкая стоимость, минимальный риск гипогликемии, снижение массы тела) в сочетании с хорошим профилем безопасности, низкой стоимостью делают этот препарат средством выбора для лечения большинства больных СД 2 типа.
Рассматривая достоинства ингибиторов SGLT2, эксперты подчеркивают механизм действия препаратов этой группы, которые снижают уровень гликемии посредством экскреции глюкозы с мочой. Выраженность гипогликемического действия ингибиторов SGLT2 зависит от функциональной активности почек, поэтому перед назначением этих медикаментов / их длительном приеме необходимо оценить / тщательно контролировать СКФ. Ингибиторы SGLT2 обладают высокой эффективностью в снижении уровня глюкозы при неизменной выделительной функции почек. К преимуществам представителей этой группы относят пероральную форму выпуска, сопутствующее снижение массы тела и артериального давления, низкую вероятность развития гипогликемии при использовании данных препаратов в виде монотерапии или в сочетании с метформином. Несмотря на то что эмпаглифлозин и канаглифлозин оказывают благотворное влияние на состояние сердца и почек, их применение ассоциировано с высокой вероятностью развития микотического поражения гениталий (вагинита, баланита). Учитывая тот факт, что прием ингибитора SGLT2 может спровоцировать острое поражение почек, дегидратацию, ортостатическую гипотензию, рекомендуется чрезвычайно осторожно подойти к их назначению у лиц, принимающих диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина.
В отличие от вышеперечисленных препаратов, АР ГПП‑1 предназначены исключительно для парентерального (подкожного) введения. Они стимулируют секрецию инсулина и уменьшают синтез глюкагона, усиливают чувство насыщения и содействуют снижению массы тела. Структурные различия среди представителей АР ГГП‑1 обуславливают различную продолжительность их действия: дулаглутид, эксенатид пролонгированного высвобождения, семаглутид, которые применяются 1 р/нед, лираглутид и ликсисенатид вводятся 1 р/сут. Наибольшей гипогликемической способностью среди АР ГПП‑1 обладает семаглутид, за ним следуют дулаглутид, лираглутид и эксенатид длительного высвобождения. Прием любого АР ГПП‑1 сопровождается снижением массы тела, однако только лираглутид и семаглутид способны улучшать кардиоваскулярные исходы. АР ГПП‑1 характеризуются минимальным риском развития гипогликемии, но при комбинированном приеме с инсулином и производными СМ они увеличивают гипогликемический потенциал последних.
Ингибиторы ДПП‑4, принимаемые перорально, увеличивают секрецию инсулина и уменьшают синтез глюкагона. Эти препараты обладают умеренным гипогликемическим действием, оказывают нейтральное воздействие на массу тела, характеризуются минимальным риском развития гипогликемии (при применении в виде монотерапии). В то же время эксперты ADA/EASD подчеркивают, что при сочетанном приеме ингибиторов ДПП‑4 и производных СМ риск гипогликемии возрастает на 50% по сравнению с монотерапией СМ. Также в руководстве отмечается, что результаты ШИКИ подтвердили кардиоваскулярную безопасность, но не кардиоваскулярные преимущества ингибиторов ДПП‑4 (саксаглиптин, алоглиптин, ситаглиптин).
ТЗД (пиоглитазон, розиглитазон) – пероральные препараты, увеличивающие чувствительность к инсулину и имеющие высокую гипогликемическую активность. Однако терапия ТЗД ассоциирована с увеличением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, вероятной задержкой жидкости в организме, увеличением массы тела, переломами и риском развития рака мочевого пузыря. Поэтому данные препараты не являются средствами первой линии в коррекции гипергликемии.
Производные СМ, также предназначенные для перорального приема, снижают уровень гликемии, стимулируя секрецию инсулина панкреатическими β-клетками. Они значительно, но непродолжительно снижают содержание глюкозы в крови. СМ широко применяются, они экономически доступны, но их прием ассоциирован с ростом массы тела, возрастанием риска гипогликемии (наибольшая вероятность отмечается при использовании глибенкламида, минимальная – при терапии глипизидом, глимепиридом и гликлазидом). СМ последнего поколения характеризуются низким риском гипогликемии, имеют более низкую стоимость, хорошую эффективность и оптимальный профиль безопасности. Поэтому СМ последнего поколения признаны экспертами ADA/EASD разумным выбором при назначении гипогликемической терапии больным, уделяющим большое внимание экономической доступности терапии.
Положения руководства ADA/EASD по коррекции гипергликемии у больных СД (2018)
-
Метформин остается препаратом выбора для инициации гипогликемической медикаментозной терапии у больных СД 2 типа; его следует использовать в добавление к модификации образа жизни у впервые выявленных больных СД. Эта рекомендация основана на эффективности метформина, безопасности, переносимости, низкой стоимости и большом клиническом опыте его применения.
- При инициации комбинированной терапии рекомендуется пошаговое /постепенное добавление ГПП.
Нюансы безинъекционной гипогликемической терапии
В рассматриваемом руководстве подробно описываются нюансы снижения уровня гликемии с применением одного/ двух и более ГПП. При инициации гипогликемической терапии эксперты рекомендуют отдавать предпочтение монотерапии метформином.
Раннее введение базального инсулина предусматривается при очень высоких уровнях HbA1c (>97 ммоль/моль, или 11%), наличии признаков гипергликемии и усиленного катаболизма (снижения массы тела). Результаты клинических исследований поддерживают использование ингибиторов SGLT2, АР ГПП‑1 с целью интенсификации гипогликемической терапии у больных СД с уровнем HbA1c >53 ммоль/моль (>7%) и подтвержденной сердечно-сосудистой патологией. Эксперты рекомендуют воздержаться от сочетания СМ с инсулином, учитывая резкое возрастание риска гипогликемии (табл. 3).
Положения руководства ADA/EASD по коррекции гипергликемии у больных СД (2018)
- Выбор препарата для добавления к метформину основывается на предпочтениях пациента и клинических особенностях (наличия подтвержденной ССПАГ, СН, ХБП) с учетом риска возникновения межлекарственных взаимодействий, развития гипогликемии, увеличения массы тела, а также безопасности, переносимости и стоимости препарата (табл. 1-4).
- При интенсификации терапии и необходимости назначения >2 ГПП для поддержания целевых значений гликемии следует учитывать особенности действия вводимых медикаментов, их возможное побочное влияние на сопутствующие заболевания, а также бремя и стоимость дополнительной терапии.
При недостаточном ответе на сочетанную терапию двумя ГПП, представители ADA/EASD рекомендуют оценить приверженность пациента к терапии, а также исключить наличие аутоиммунного (1 типа) или панкреатогенного СД. В отличие от солидной доказательной базы, накопленной в отношении двойной терапии, особенности назначения ≥3 ГПП изучены недостаточно полно. Как правило, интенсификация терапии, предполагающая назначение 3-го препарата, осуществляется согласно тем же принципам, что и при добавлении 2-го препарата. Эксперты подчеркивают, что прогрессивное увеличение количества медикаментов сопряжено с увеличением риска побочных действий, стоимости лечения и влечет за собой снижение приверженности к терапии.
Таким образом, обновленные рекомендации ADA/EASD по коррекции гипергликемии у больных СД основаны на первоочередном анализе имеющейся сопутствующей патологии: ССПАГ, ХБП, СН – факторов, оказывающих первоочередное влияние на выбор оптимального ГПП, обладающего доказанным кардиоваскулярным действием.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (448), лютий 2019 р.