21 березня, 2019

Роль і місце фіксованої комбінації атенолол/ніфедипін/хлорталідон (Тонорма®) у сучасній терапії артеріальної гіпертензії

Артеріальна гіпертензія (АГ) залишається вагомою медико-соціальною проблемою, а її поширеність продовжує зростати. У світі підвищення артеріального тиску (АТ) зафіксовано в 1,13 млрд осіб, серед яких понад 150 млн – жителі Центральної та Східної Європи (NCD Risk Factor Collaboration, 2017). За прогнозами, у найближчі 10 років кількість людей з АГ зросте на 15-20%; отже, до 2025 року популяція гіпертоніків становитиме 1,5 млрд (Kearney P. et al., 2005). В Україні на АГ страждає понад 12 млн осіб, тобто майже половина дорослого населення (Коваленко В. М. і співавт., 2016).

До основних механізмів підвищення АТ відносять збільшення серцевого викиду (СВ) і/або загального периферичного опору судин (ЗПОС), яке реалізується внаслідок численних нейрогуморальних впливів, залежить від об’єму циркулюючої плазми (ОЦП), стану ендотелію, реактивності судинної стінки тощо. Незалежно від причини та механізмів АГ її потенційна небезпека полягає в ураженні органів-мішеней, що значно підвищує ризик виникнення гострих і хронічних гіпертензивних ускладнень (рис. 1). Саме тому застосування комбінацій антигіпертензивних препаратів із різними механізмами дії не лише ефективніше знижує АТ, а й забезпечує органопротекцію та зменшує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (Ettehad D. et al., 2016).

Важливим аспектом ведення пацієнтів з АГ є стратифікація ризику (табл. 1). За наявності документованих серцево-судинних захворювань, зокрема ішемічної хвороби серця (ІХС), пацієнта відносять до категорії дуже високого ризику незалежно від рівня АТ та інших факторів ризику.

Результати проведених в Україні досліджень ТРІУМФ 1 та 2 (антигіперТензивна теРапІя в Україні – оптиМізація артеріального тиску у Фокусі) свідчать, що більшість пацієнтів із неконтрольованим АТ на тлі застосування монотерапії або двох антигіпертензивних препаратів мають високий і дуже високий серцево-судинний ризик, супутні захворювання та перенесені кардіоваскулярні ускладнення: стенокардія – у кожного третього, перенесений інфаркт міокарда – у кожного дев’ятого-десятого пацієнта (Лутай М. І., 2016; Лутай М. І., Лисенко Г. Ф., 2017).

В Україні зареєстровано майже 8 млн хворих на ІХС, причому 75% із них мають підвищений АТ (Лутай М. І. і співавт., 2013). Хоча показник захворюваності може бути завищеним через гіпердіагностику ІХС, її поєднання з АГ значно погіршує перебіг та прогноз, що актуалізує потребу ефективної й адекватної антигіпертензивної терапії. Встановлено, що зниження АТ на 10/5 мм рт. ст. зменшує ризик коронарних подій на 20%, інсульту – на 35%, серцевої недостатності – на 40%, рівень загальної смертності – на 10-15% незалежно від початкового рівня АТ і ступеня ризику (Thomopoulos C. et al., 2014; Brunstrom M., Carlberg B., 2018).

Відповідно до рекомендацій ESC/ESH (2018), при поєднанні АГ з ІХС як початкова терапія показана фіксована комбінація в одній таблетці будь-яких двох препаратів із таких класів: інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), β-адреноблокатори (ББ), блокатори кальцієвих каналів (БКК); тіазидні/тіазидоподібні діуретики (рис. 2). Цей вибір зумовлений тим, що вказані класи продемонстрували ефективне зниження АТ та серцево-судинних ускладнень у рандомізованих контрольованих дослідженнях – рівень доказів ІА (Ettehad D. et al., 2016). Метою терапії є досягнення цільових рівнів АТ ≤130/80 мм рт. ст. (Williams B. et al., 2018).

Якщо для досягнення цільових рівнів АТ цього недостатньо, переходять до кроку 2 – трикомпонентної комбінації препаратів указаних класів (рис. 2).

Зазначено, що за відсутності ІХС специфічними показаннями до призначення ББ на будь-якому етапі лікування хворих на АГ є: серцева недостатність, стенокардія, післяінфарктний кардіосклероз, фібриляція передсердь чи потреба в контролі частоти серцевих скорочень (ЧСС), вагітність або планована вагітність (Thomopoulos C. et al., 2015; Williams B. et al., 2018). Слід зауважити, що 2018 року до традиційних факторів ризику додано низку нових (табл. 2). Зокрема, тахікардія у спокої >80/хв вважається фактором ризику, тому може розглядатися як показання для включення ББ до комбінованої терапії.

У світлі останніх рекомендацій цікавим є трикомпонентний вітчизняний лікарський засіб Тонорма^® виробництва ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця», що випускається у вигляді подільних таблеток по 10 або 30 в упаковці та містить кардіоселективний ББ без внутрішньої симпатоміметичної активності атенолол (0,1 г), дигідропіридиновий БКК ніфедипін (0,01 г) і тіазидоподібний діуретик хлорталідон (0,025 г).

Атенолол – один із ББ, які найчастіше призначаються в країнах Європи. Завдяки блокаді β₁-адренорецепторів зменшує автоматизм синусового вузла та ЧСС, сповільнює атріовентрикулярну провідність, знижує скоротливість і потребу міокарда в кисні, пригнічує активність симпатоадреналової системи, зменшує продукцію реніну в нирках, знижуючи таким чином активність ренін-ангіотензинової системи. Вказані механізми забезпечують його антигіпертензивний, антиангінальний і антиаритмічний ефекти, причому фармакологічна активність атенололу щодо зниження АТ і ЧСС триває до 24 год (Leonetti G. et al., 1980).

Ніфедипін зменшує трансмембранний потік іонів кальцію в клітину, блокуючи повільні кальцієві канали в кардіоміоцитах і міоцитах коронарних і периферичних артерій. Розширює вінцеві судини, насамперед епікардіальні, включаючи інтактні сегменти частково стенозованих артерій; знижує тонус коронарних артерій, усуває ангіоспазм, збільшує коронарний кровоток. При тривалому застосуванні запобігає утворенню атеросклеротичних бляшок і зменшує потребу міокарда в кисні за рахунок зниження післянавантаження. Це зумовлює його антиангінальний вплив. Механізмами антигіпертензивної дії є зниження тонусу непосмугованих м’язів артеріол, а отже, зменшення ЗПОС, а також збільшення виведення натрію та рідини з організму. У препараті Тонорма^® ніфедипін міститься в мінімальній діючій дозі, що зменшує можливість проявів його несприятливих ефектів, але забезпечує швидкий початок дії – максимальна концентрація в плазмі крові виявляється вже через 30 хв після прийому.

Хлорталідон – тіазидоподібний діуретик тривалої дії (24-36 год). Діуретичний ефект розпочинається через 2-4 год після прийому та триває протягом доби. Блокує реабсорбцію іонів натрію, хлору та рідини в проксимальному сегменті дистального звивистого канальця нефрону шляхом блокування котранспортера хлориду натрію з меншим впливом на калійурез. При цьому зменшується вміст натрію не тільки в крові, а й у судинній стінці, що сприяє зниженню її чутливості до впливу катехоламінів. Антигіпертензивна дія зумовлена зменшенням ОЦП, СВ, а також ЗПОС і реактивності судин при тривалому застосуванні.

Препарат Тонорма^® – це єдина зареєстрована в Україні потрійна фіксована комбінація, що включає ББ + БКК + діуретик. Характеризується потрійним синергічним антигіпертензивним ефектом із впливом на різні ланки патогенезу АГ, а також антиангінальною й антиаритмічною дією.

Особливості фармакокінетики складових компонентів цього лікарського засобу забезпечують ефективний контроль АТ протягом доби при одноразовому застосуванні 0,5-1 таблетки: швидкий початок дії впродовж 30 хв після перорального застосування за рахунок ніфедипіну й утримання антигіпертензивного ефекту до 24 год за рахунок атенололу та хлорталідону (рис. 3).

Вказані властивості зумовлюють такі показання до застосування: 1) поєднання АГ зі стабільними формами ІХС: стабільна стенокардія, післяінфарктний кардіосклероз, що відповідає рекомендаціям ESC/ESH (2018) (рис. 2) та вітчизняним клінічним настановам (Міністерство охорони здоров’я України / Асоціація кардіологів України, 2016); 2) АГ у разі неефективності терапії одним або двома компонентами – крок 2 відповідно до рекомендацій ESC/ESH (2018), особливо в пацієнтів із ЧСС >80/хв; 3) у разі непереносимості ІАПФ та БРА (ангіоневротичний набряк, сухий кашель, стеноз ниркових артерій), коли поєднання ББ із БКК і діуретиком залишається єдиною можливою комбінацією на етапі кроку 2.

Клінічні випробування препарату Тонорма^® показали, що одноразовий прийом 0,5-1 таблетки на добу ефективно покращує стан хворих на АГ ІІ стадії, 2-3 ступеня: зменшує головний і ангінозний біль, запаморочення, усуває гіпертонічні кризи, загальну втому та розлади сну; забезпечує істотне зниження середньодобового (денного та нічного) АТ, при цьому досягнення цільового АТ відзначено у 82% пацієнтів; позитивно впливає на показники варіабельності серцевого ритму, нормалізуючи симпато-парасимпатичний баланс; чинить кардіопротекторну дію, істотно зменшуючи гіпертрофію лівого шлуночка; не призводить до достовірних змін біохімічних параметрів крові та сечі, добре переноситься хворими та значно підвищує прихильність до лікування (Фуштей І.М. і співавт., 2007; Заремба Є. Х. і співавт., 2013).

Ще однією перевагою препарату Тонорма^® є вартість, що вигідно вирізняє цю трикомпонентну комбінацію з-поміж інших потрійних комбінацій антигіпертензивних засобів, наявних на вітчизняному ринку, та є одним із найважливіших чинників прихильності до лікування більшості українців.

Підготувала Ольга Королюк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (448), лютий 2019 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (448), лютий 2019 р.