2 квітня, 2019

Оптимізація лікування артеріальної гіпертензії: фокус на фіксовані комбінації

Відповідно до оновлених рекомендацій Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства гіпертензії (ЄТК/ЄТГ, 2018), найефективніша стратегія, заснована на доказах і спрямована на покращення контролю артеріального тиску (АТ), має задовольняти таким вимогам: рекомендувати використання комбінованої терапії в більшості хворих, особливо з урахуванням нижчих цільових рівнів АТ; передбачати використання стратегії «однієї таблетки» в більшості пацієнтів з метою підвищення прихильності до лікування; використовувати прості алгоритми терапії, які підійдуть усім пацієнтам і можуть бути реалізовані на практиці, а також включатимуть фіксовані комбінації як початкову терапію для більшості хворих.

Початкова терапія АГ

Як зазначено в рекомендаціях ЄТК/ЄТГ (2018), у більшості пацієнтів з АГ початкова терапія повинна містити комбінацію блокатора ренін-ангіотензин-альдостеронової системи – РААС (інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або блокатор рецепторів ангіотензину ІІ – БРА) та тіазидного діуретика чи блокатора кальцієвих каналів.

У численних дослідженнях ІАПФ продемонстрували здатність контролювати перебіг АГ, зіставну з основними класами гіпотензивних засобів. При цьому окремі представники ІАПФ виявляють кардіо-, нейро- і нефропротекторні властивості незалежно від ступеня впливу на АТ. До найважливіших класових переваг ІАПФ належить їхня метаболічна нейтральність: вони не чинять негативного впливу на вуглеводний, ліпідний і пуриновий обмін.

У нещодавньому метааналізі, що охопив 38 рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень і близько 32 тис. пацієнтів з АГ, ІАПФ та БРА забезпечували подібний вплив на систолічний і діастолічний АТ, загальну і кардіоваскулярну смертність, проте ІАПФ на 29% ефективніше попереджали розвиток серцевої недостатності (СН) і частоту госпіталізацій з приводу СН (Dimou C. et al., 2019).

Тіазидний діуретик гідрохлортіазид (ГХТЗ) у вигляді монотерапії або в комбінації з ІАПФ широко вивчався як антигіпертензивний засіб і продемонстрував хорошу ефективність. За даними метааналізу плацебо-контрольованих досліджень, ГХТЗ і тіазидоподібні діуретики (хлорталідон, індапамід) мають зіставну ефективність стосовно попередження кардіоваскулярних подій (Thomopoulos C. et al., 2015).

Еналаприл як еталонний ІАПФ

Еналаприл – це один з найбільш вивчених ІАПФ, включений до Переліку життєво необхідних лікарських засобів ВООЗ. У метааналізі 29 рандомізованих контрольованих досліджень чотирьох ІАПФ (еналаприл, каптоприл, лізиноприл, раміприл), виконаному за сучасною статистичною методикою PRISMA, еналаприл визнано найкращою опцією щодо середнього зниження АТ (Sun W. P. et al., 2016).

Еналаприл реалізує свої клінічні ефекти шляхом пригнічення активності АПФ – одного з найважливіших компонентів РААС. У результаті пригнічення АПФ відбувається зниження продукції ангіотензину II в тканинах і циркулюючій крові, що, своєю чергою, веде до вазодилатації, зменшення секреції альдостерону, підвищення концентрації калію й активності реніну в плазмі крові.

Гемодинамічними наслідками цих змін є підвищення серцевого викиду, зниження периферичного судинного опору, кінцеводіастолічного тиску в лівому шлуночку (ЛШ), легеневих венах, артеріях і правому передсерді. При тривалому застосуванні еналаприл зменшує ступінь гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) й уповільнює темпи його дилатації, запобігаючи прогресуванню СН. Крім того, цей ІАПФ зменшує вираженість внутрішньоклубочкової гіпертензії, уповільнює розвиток гломерулосклерозу і знижує ризик прогресування хронічної хвороби нирок.

Попри наявність загальних класових ефектів, ІАПФ мають дуже різноманітні за будовою молекули і значною мірою розрізняються між собою за низкою фізико-хімічних і фармакокінетичних параметрів. Еналаприл є дикарбоксилатовмісним ІАПФ (до цієї групи також належать раміприл, периндоприл та лізиноприл). Щодо пригнічувальної дії на АПФ, еналаприл є у 10 разів більш активним порівняно з каптоприлом. У дослідженні PRACTICAL пацієнтів з гострим інфарктом міокарда рандомізували для прийому еналаприлу, капроприлу або плацебо. Збільшення фракції викиду й зменшення дилатації ЛШ порівняно з групою плацебо відзначалося в обох групах ІАПФ, проте виживаність через 90 днів і 12 міс при лікуванні еналаприлом була значно кращою, ніж у разі прийому каптоприлу.

Після надходження в організм у неактивній формі еналаприл зазнає біотрансформації в печінці й перетворюється в активну речовину – еналаприлат. Елімінація еналаприлату складається з двох фаз: ниркової фільтрації (T_1/2 2-4 год) та наступної пролонгованої фази (Т_1/2 до 36 год). Пролонгована фаза забезпечує 24-годинний контроль АТ при прийомі 1 р/добу без кумуляції при повторному застосуванні.

Доказова база еналаприлу при АГ

Накопичена дотепер доказова база із застосування еналаприлу включає 14 великих досліджень за участю понад 30 тис. пацієнтів, зокрема 10 досліджень (n=27 961) із «твердими» кінцевими точками (смерть, інфаркт міокарда, інсульт) і 7 досліджень (n=12 791), у яких було доведено здатність еналаприлу знижувати загальну смертність.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні CATCH було встановлено, що у хворих на АГ з ГЛШ прийом БРА кандесартану в дозі 8-16 мг/добу або еналаприлу в дозі 10-20 мг/добу супроводжувався однаковим зниженням АТ. При цьому через 24 тиж достовірне зниження індексу маси міокарда ЛШ у групі кандесартану зареєстровано в 30% пацієнтів, у групі еналаприлу – у 25%, а через 48 тиж – у 36 і 30% відповідно.

Результати дослідження PRESERVE свідчать про те, що у хворих на АГ з ГЛШ прийом еналаприлу 20 мг 1 р/добу (у 59% випадків – у комбінації з ГХТЗ) не тільки забезпечує статистично значиме зниження АТ, а й супроводжується зменшенням ГЛШ. Застосування такої терапії протягом року в 56% випадків забезпечувало нормалізацію індексу маси міокарда ЛШ.

У 5-річному дослідженні, в якому оцінювали вплив еналаприлу на вираженість ГЛШ і дисперсію інтервалу QT у хворих АГ на тлі досягнення і підтримання нормального рівня АТ, було виявлено достовірне зниження індексу маси міокарда ЛШ на 39% (p<0,001), поліпшення його скорочувальної здатності (p<0,05), а також достовірне зменшення дисперсії інтервалу QT, що, крім зниження ризику розвитку хронічної СН, може супроводжуватися зменшенням ризику розвитку шлуночкових аритмій і покращенням загального клінічного прогнозу (Gonzales-Juanately et al., 1998).

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому, з паралельними групами порівняння, дослідженні АВСD вивчали вплив 5-річного інтенсивного і помірного зниження АТ за допомогою блокатора кальцієвих каналів нісолдипіну й еналаприлу в 470 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу й АГ. Результати показали достовірне зниження частоти інфаркту міокарда в групі еналаприлу (5 проти 25 випадків; p=0,001) порівняно з нісолдипіном при зіставних показниках АТ, а також рівнях глюкози і ліпідів крові на момент закінчення спостереження.

Раціональність фіксованої комбінації еналаприлу та ГХТЗ

Експерти ЄТК/ЄТГ наголошують, що для досягнення цільових значень АТ <130/80 мм рт. ст. більшість пацієнтів потребує комбінованого лікування. Початкова комбінована терапія завжди ефективніша за монотерапію; навіть низькодозові комбінації краще знижують АТ, ніж один препарат у максимальній дозі. Крім того, раціональні комбінації антигіпертензивних препаратів впливають на різні механізми АГ, що зменшує варіабельність реакції АТ на лікування і забезпечує кращу відповідь, ніж у випадку поступового збільшення доз монотерапії. Зрештою, доведено, що комбінація двох препаратів як початкова терапія безпечна, добре переноситься і практично не зумовлює гіпотензії навіть у разі призначення пацієнтам з АГ 1 ступеня.

Одним з найефективніших варіантів комбінованої терапії АГ є поєднання ІАПФ і діуретиків. Антигіпертензивна результативність такої комбінації досягає ≥80% і може посилюватися на тлі дієти з обмеженням солі. Комбінація ІАПФ з тіазидними діуретиками, зокрема з ГХТЗ, сприяє посиленню гіпотензивного ефекту, істотно не впливаючи на величину діурезу або натрійурезу.

Тіазидні діуретики, стимулюючи екскрецію натрію, активують РААС, створюючи додатковий «плацдарм» для дії ІАПФ. У цьому випадку зменшується потреба в корекції концентрації вмісту калію в крові, оскільки калієзберігаючі властивості ІАПФ компенсують втрати калію при прийомі тіазидів. Нейтральні або сприятливі ефекти ІАПФ щодо ліпідного обміну, толерантності до глюкози й інсулінорезистентності також можуть нівелювати потенційні негативні метаболічні ефекти діуретиків.

Поєднане застосування ІАПФ і ГХТЗ дозволяє розширити коло пацієнтів, які відповідають на терапію, оскільки ця комбінація є ефективною в осіб не тільки з високою активністю РААС, а й із нормо- і навіть гіпореніновою формами АГ.

Застосування фіксованих комбінацій еналаприлу та ГХТЗ є одним з найважливіших шляхів підвищення прихильності пацієнтів до лікування з огляду на простоту прийому дози, а також зменшення вартості лікування.

У міжнародному клінічному дослідженні за участю 7796 пацієнтів з АГ терапія фіксованою комбінацією еналаприлу та ГХТЗ у режимі 1 таблетка 1 р/добу характеризувалася стабільним 24-годинним антигіпертензивним ефектом, достовірним зниженням систолічного, діастолічного і пульсового АТ, відсутністю впливу на початкову нормальну частоту серцевих скорочень. Терапія добре переносилася, відзначена низька частота побічних ефектів. Більшість небажаних явищ не вимагали відміни препарату і минали самостійно за умови продовження лікування або корекції дози. Показники ефективності та переносимості терапії еналаприлом/ГХТЗ не залежали від віку, статі, наявності факторів ризику, ураження органів-мішеней чи супутніх захворювань (Чазова И.Е., Ратова Л.Г., 2009).

Призначення фіксованих комбінацій лікарських препаратів (зокрема, еналаприлу та ГХТЗ) для лікування АГ, безумовно, має низку важливих переваг. До них належать простота і зручність застосування для пацієнта (зменшення кількості таблеток, які необхідно приймати), що покращує комплаєнс; зниження частоти виникнення небажаних явищ за рахунок зменшення дози кожного компонента в лікарській формі; підвищення ймовірності використання найбільш раціональних комбінацій антигіпертензивних засобів. Призначення фіксованої комбінації еналаприлу/ГХТЗ як стартової антигіпертензивної терапії повністю узгоджується із сучасними рекомендаціями з ведення АГ (ЄТК/ЄТГ, 2018), дозволяє безпечно досягти ефективного контролю АТ у більшості пацієнтів з АГ, а також значно покращити довгострокову прихильність до лікування.

Підготував Андрій Буряк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (450), березень 2019 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (450), березень 2019 р.