22 квітня, 2019
Синдром раздраженного кишечника: от этиопатогенеза к терапии
Введение
Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой распространенное хроническое, рецидивирующее функциональное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с ремиттирующим течением. Эта патология характеризуется абдоминальной болью, вздутием живота и изменением ритма опорожнения кишечника. На протяжении многих лет гастроинтестинальные проявления СРК описывались различными терминами, включая «мукозный колит», «спастический колит», «нервный кишечник», «раздраженный кишечник». Симптомы СРК появляются и исчезают с течением времени, они ассоциируются с другой функциональной и внекишечной соматической патологией. Больные СРК часто обращаются к гастроэнтерологу, подвергаются различным обследованиям, принимают разнообразные медикаменты, многократно пребывают на больничном листе и имеют низкое качество жизни. Несмотря на большое количество исследований, пытавшихся объяснить причины возникновения СРК, это заболевание продолжает представлять собой сложную проблему XXI века.
Эпидемиология
СРК является хроническим, изнуряющим гастроэнтерологическим заболеванием, которое поражает 9-23% популяции во всем мире. Женщины в 2-4 раза чаще страдают СРК, чем мужчины. Симптомы возникают преимущественно у пациентов моложе 45 лет; в последние годы отмечается рост распространенности этой патологии среди пожилых. Появление клинической симптоматики у лиц старше 40 лет не исключает СРК, но предполагает тщательный поиск недиагностированной органической патологии. Распространенность заболевания варьирует в разных странах и зависит от использованных диагностических критериев. Роль национальных и культурных различий, отличий в уровне медицинского обслуживания остается точно не известной.
Этиопатогенез
Несмотря на высокую распространенность, патофизиология СРК окончательно не изучена и считается многофакторной. Возникновению заболевания могут способствовать разнообразные патогенетические факторы и их комбинации (табл.); наличие их всех у одного пациента не обязательно. Пока не ясно, какой из указанных факторов является триггером или какое из данных состояний может инициировать СРК.
Генетическая предрасположенность
Роли генетической предрасположенности в возникновении СРК уделяется большое внимание. Отягощенный семейный анамнез по СРК имеют ≈33% пациентов. Наличие родителей, страдающих СРК, считается более значимым прогностическим фактором, чем существование двойника с СРК; данный факт указывает на то, что факторы окружающей среды могут играть более значимую роль в формировании заболевания, чем генетические.
В ряде исследований изучалось возможное влияние полиморфизма генов, кодирующих противовоспалительные и провоспалительные интерлейкины, α2-адренергические, серотониновые и холецистокининовые рецепторы. Зафиксирована значимая взаимосвязь между полиморфизмом серотониновых рецепторов и степенью выраженности симптомов СРК, хотя эту возможную непосредственную этиологическую зависимость еще необходимо доказать. Традиционно СРК представляется как состояние, сопровождающееся изменением моторики кишечника (приводящим к диарее или запору), интестинальной гиперчувствительностью (вызывающей абдоминальный дискомфорт или боль), психопатологией.
Изменение моторики кишечника
У больных СРК эмоциональный стресс или сильные эмоции через ось головной мозг – кишечник могут способствовать нарушению моторики, особенно тонкого и толстого кишечника. Кишечник больных СРК более чувствителен к воздействию стрессовых факторов по сравнению со здоровыми лицами. Нарушение моторики тонкого кишечника может манифестировать как ускорением транзита пищи, предрасполагая к появлению диареи, так и замедлением ее прохождения, вызывая запор. Изменение моторики толстого кишечника при СРК проявляется различной медленноволновой активностью и постпрандиальными потенциалами действия с уплощенными, поздними пиками. У больных, предрасположенных к диарее, эти изменения более выражены, чем у пациентов, склонных к запору.
Серотонин, действующий частично посредством специальных рецепторов, оказывает значительное влияние на моторику ЖКТ. Установлено, что у больных СРК с преобладанием запора (СРК-З) концентрация серотонина в плазме крови снижается, тогда как у пациентов с СРК и диареей (СРК-Д) – повышается. Пристальное внимание к этим рецепторам при СРК объясняется возможностью терапевтического воздействия посредством агонистического/антагонистического влияния на серотониновые рецепторы.
Висцеральная гиперчувствительность
Висцеральная гиперчувствительность представляет собой многофакторный процесс, который может затрагивать периферическую/центральную нервную систему (ЦНС) и играть основополагающую роль в этиологии СРК.
Селективная гиперчувствительность развивается в результате стимуляции различных рецепторов висцеральных афферентных нервных волокон в кишечной стенке и провоцирует растяжение или вздутие кишечника, что может объяснить возникновение различных симптомов СРК.
Психопатология
Среди пациентов, обратившихся за медицинской помощью по поводу СРК, отмечается высокая распространенность психологического стресса. У больных СРК часто обнаруживают признаки тревожности, депрессии, паранойи и общие психологические симптомы. В одном исследовании показано, что пациентам с СРК свойственны суицидальные наклонности и/или они уже предпринимали попытки покончить с собой из-за заболевания кишечника. В различных исследованиях зафиксирован высокий уровень физического и сексуального насилия в когорте больных СРК по сравнению с пациентами других медицинских клиник.
Больные СРК, не обращающиеся за медицинской помощью, как правило, имеют нормальный психологический профиль, хотя в некоторых наблюдательных исследованиях показано увеличение психологического стресса средней степени тяжести. При проведении позитронной эмиссионной томографии у пациентов с СРК обнаружены признаки патологии лимбической системы. Koloski и соавт. провели 12-летнее проспективное популяционное исследование, посвященное изучению оси кишечник – головной мозг, и пришли к выводу, что при функциональных желудочно-кишечных заболеваниях ЦНС и кишечник взаимодействуют двунаправлено. Психические заболевания могут влиять на ось кишечник – головной мозг, провоцируя высвобождение кортикотропин-релизинг-гормона, способного воздействовать на настроение, моторику ЖКТ, висцеральную чувствительность и воспалительные пути посредством нейроэндокринных и аутоиммунных влияний. Стресс у больных СРК увеличивает уровень провоспалительных интерлейкинов, активируя как гипоталамическую вегетативную нервную систему, так и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, увеличивая таким образом содержание адренокортикотропного гормона и кортизола.
Кишечная инфекция / воспаление
У некоторых больных СРК развивается после перенесенного продолжительного инфекционного энтерита (постинфекционный СРК). Распространенность СРК в когорте пациентов, страдавших лямблиозом, спустя 3 года с момента инфицирования Giardia lamblia составила 46,1% по сравнению с 14% в группе контроля. Механизмы, предрасполагающие к возникновению постинфекционного СРК, пока точно не определены; предположительно, они могут включать остаточный воспалительный процесс или персистирующие изменения в иммуноцитах слизистых оболочек, энтерохромаффинных и тучных клетках, энтерических нервных волокнах, гастроинтестинальной микробиоте. Рвота при кишечной инфекции может снижать риск возникновения постинфекционного СРК, вероятно, за счет уменьшения патогенной нагрузки в дистальных отделах ЖКТ.
Изменения кишечной микробиоты
Изменение бактериального состава микрофлоры кишечника и уменьшение разнообразия фекальной микробиоты у больных СРК по сравнению со здоровыми лицами раскрывает этиологическую роль кишечной микробиоты в возникновении и прогрессировании СРК. Модификация качественного и количественного состава микробиоты может сыграть значимую роль в патогенезе заболевания посредством, например, увеличения интестинальной проницаемости, перестройки иммунного профиля, воздействия на ось кишечник – головной мозг и модуляции нейромышечной функции кишечника. Доказано, что количество лактобактерий и бифидобактерий у больных СРК уменьшается, а их активность значительно изменяется. Установлена способность пробиотиков влиять на процессы ферментации в кишечнике и стабильность микробиоты, нормализуя взаимосвязи между про- и противовоспалительными цитокинами; что оказывает благоприятное воздействие на воспалительный процесс в кишечнике, интестинальную проницаемость и висцеральную чувствительность.
Клинические проявления
Дискомфорт или абдоминальная боль, уменьшающаяся при дефекации и ассоциированная с изменением формы каловых масс, является типичным проявлением СРК. Многие факторы, такие как эмоциональный стресс и еда, могут провоцировать усиление болевого синдрома. Больные СРК предъявляют жалобы на изменение привычного характера опорожнения кишечника (диарею, запор или чередование запора и диареи); около 1/3 пациентов могут переходить из одной группы в другую. Больных СРК-З беспокоит чувство неполной эвакуации, продолжительность запора может составлять от нескольких дней до месяцев, чередуясь с диареей или нормальным опорожнением кишечника. Метеоризм или ощущение вздутия живота являются частыми жалобами при СРК, вероятно, в будущем они будут включены в перечень диагностических критериев заболевания. Многие взрослые больные СРК отмечают чередование эпизодов обострения и ремиссии заболевания.
Течение СРК часто сопровождается появлением других желудочно-кишечных симптомов, таких как дисфагия, диспепсия, тошнота и некардиальная боль в грудной клетке. Высокий уровень коморбидности с другими функциональными гастроинтестинальными заболеваниями может объясняться общими патофизиологическими механизмами и висцеральной гиперчувствительностью. Фибромиалгия, синдром хронической усталости, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, хроническая тазовая боль и внекишечные заболевания ассоциируются с СРК. Достаточно часто диагностируют психические заболевания – большое депрессивное, тревожное и соматоформные расстройства. Важно распознать признаки этих состояний в симптоматике СРК и избежать ненужных дополнительных консультаций смежных специалистов.
Лечение
Перед началом терапии следует рассказать пациентам о природе СРК. Больных необходимо информировать о нормальной частоте опорожнения кишечника, которая варьирует от 3 раз в сутки до 3 раз в неделю. Лечение пациентов с СРК требует мультидисциплинарного подхода, оно должно быть персонифицировано и может зависеть от доминирующих симптомов. Не все пациенты отвечают на одну и ту же терапию. Особое внимание следует уделить факторам, отягощающим течение СРК: питанию, стрессу и психологическим особенностям. Некоторые больные хорошо отвечают на нефармакологическую терапию, тогда как другие нуждаются в медикаментозном лечении.
Нефармакологическая терапия
Увеличение физической активности способствует уменьшению выраженности симптомов СРК-З. Физически активные пациенты с СРК-З реже сталкиваются с обострениями заболевания по сравнению с малоподвижными больными. Таким образом, физическую активность следует использовать в качестве терапии первой линии у больных СРК-З. Однако чрезмерная физическая нагрузка не рекомендуется. Увеличение физической активности у больных СРК-З облегчает транзит содержимого по кишечнику и уменьшает вздутие. Взаимосвязь между питанием и его влиянием на состояние пациента зависит от типа СРК; поэтому некоторые советы по изменению питания не могут быть применимы ко всем больным. Лица с СРК часто отмечают, что некоторые виды пищи, например кофеин, молочные продукты, злаковые и сахарозаменители, могут усиливать симптомы заболевания.
У некоторых пациентов потребление глютена ухудшает самочувствие, даже при отсутствии каких-либо признаков целиакии, что ассоциируется с гиперчувствительностью к глютену, поэтому следует рекомендовать ограничить его прием. На протяжении последних нескольких лет для лечения больных СРК, особенно при СРК-Д и чрезмерном вздутии, используется диета с низким содержанием ферментированных олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов (FODMAPs). В случаях, когда строгая диета не способствовала улучшению состояния, следует назначить фармакологическую терапию.
Медикаментозная терапия
Медикаментозную терапию следует подбирать с учетом механизмов возникновения симптомов и выраженности доминирующих клинических проявлений.
Слабительные препараты
Для лечения СРК-З или смешанного СРК (СРК-С) используются различные слабительные средства, если коррекция диеты и увеличение физической активности не способствовали улучшению самочувствия. Слабительные способны регулировать опорожнение кишечника, но не в состоянии уменьшить абдоминальную боль. Пациентов следует предупредить, что во время лечения они могут отметить усиление вздутия, а эффективность медикаментозной терапии будет выше, если принимать слабительные препараты с достаточным количеством жидкости. Слабительные средства подразделяют на увеличивающие объем, стимулирующие и осмотические.
Слабительные, увеличивающие объем, абсорбируют жидкость в кишечнике. Они способствуют формированию обильного, более жидкого стула, смягчая каловые массы и облегчая их прохождение. Препараты, увеличивающие объем кишечного содержимого, отличаются от других слабительных средств. Они похожи на медикаменты, размягчающие каловые массы, за счет того, что удерживают воду в кишечнике. Как правило, они являются препаратами терапии первой линии и используются до применения стимулирующих слабительных или послабляющих средств других видов. Их прием также сопровождается меньшей вероятностью возникновения спазма или внезапной диареи, развивающейся при приеме стимулирующих слабительных.
Стимулирующие слабительные рекомендуются пациентам, испытывающим затруднения с отделением мягких каловых масс без патологических примесей. Их рекомендуют для кратковременного эпизодического приема, так как эти средства способны вызывать привыкание. Прием стимулирующих слабительных средств ассоциирован с развитием тахифилаксии и лекарственной зависимости. В клинической практике преимущественно используются бисакодил и сена. Любипростон является агонистом хлоридных каналов 2 типа. Он увеличивает секрецию жидкости, богатой хлором, и смазывает слизистую оболочку кишечника, что способствует смягчению каловых масс, усилению моторики, стимуляции спонтанных сокращений кишечника. Любипростон признан безопасным и эффективным средством для лечения СРК-З. Несмотря на эффективность, разнообразные побочные эффекты (тошнота, абдоминальная боль) и высокая стоимость могут ограничивать клиническое применение любипростона.
Если каловые массы остаются плотными, следует использовать осмотические слабительные, такие как макроголы. Лактулоза не рекомендована больным СРК, поскольку значительно увеличивает вздутие. Слабительные, содержащие полиэтиленгликоль, могут использоваться у больных СРК-З для купирования специфических симптомов или в качестве дополнительной терапии.
Противодиарейные препараты
СРК-Д может носить изнуряющий характер; терапевтические возможности лечения таких хронических симптомов достаточно ограничены. В связи с ускорением перистальтики, увеличением частоты и императивными позывами на опорожнение кишечника больным СРК-Д рекомендован прием противодиарейных препаратов. Они удлиняют время кишечного транзита, усиливают сегментарные сокращения кишечника, увеличивают анальное давление и уменьшают чувствительность прямой кишки. Противодиарейные средства рекомендуется принимать за 30 мин до приема пищи. В клинической практике наиболее часто используется лоперамида гидрохлорид, который снижает частоту и императивность позывов, нормализует консистенцию каловых масс, уменьшает урчание, улучшает состояние больных СРК-Д и СРК-С. Однако он не влияет на интенсивность боли, вздутия или других симптомов СРК. Учитывая низкую стоимость, широкую доступность, минимальные побочные эффекты, лоперамид может использоваться в качестве дополнительного средства терапии СРК-Д.
Холестирамин является препаратом выбора у больных СРК-Д с подтвержденной мальабсорбцией желчных кислот.
Элуксадолин, представляющий собой местнодействующий смешанный агонист μ-опиоидных рецепторов / антагонист δ-опиоидных рецепторов с низкой пероральной биодоступностью, используется для лечения СРК-Д у взрослых. Это новый терапевтический препарат, уменьшающий симптомы СРК-Д и подтвердивший свою эффективность у пациентов, принимавших его в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 мес. Однако элуксадолин может увеличивать риск панкреатита у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.
Спазмолитики
Спазмолитики являются препаратами выбора у пациентов с дискомфортом или абдоминальной болью. Они способствуют релаксации гладкой мускулатуры кишечника. В клинической практике чаще применяют мебеверина гидрохлорид, гиосцина бутилбромид и масло мяты перечной. Эти медикаменты следует принимать 3 раза в сутки за 20-30 мин до приема пищи. Гиосцин блокирует действие ацетилхолина в парасимпатических локусах секреторных желез, гладкой мускулатуре и ЦНС, обусловливая спазмолитический эффект. Он также уменьшает недержание кала и боль.
Пробиотики
Пробиотики представляют собой препараты, содержащие один или несколько различных штаммов живых микроорганизмов, оказывающих благотворное влияние на организм хозяина, изменяя активность гастроинтестинальной флоры. Пробиотики могут улучшить состояние больных СРК за счет уменьшения частоты опорожнения кишечника, вздутия, боли и газообразования. Они оказывают антибактериальное, противовирусное и противовоспалительное действие на поверхности слизистой оболочки, поэтому способны предотвратить или модифицировать течение постинфекционного СРК. Пробиотики могут купировать различные симптомы СРК, но пока окончательно не ясно, каким пациентам следует назначать пробиотики, какие штаммы или их комбинации, в какой форме и дозе. Несмотря на многочисленные исследования, изучавшие эффективность различных пробиотиков, оптимальный пробиотик для лечения СРК-Д еще не определен.
Трансплантация фекальной микробиоты
Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), часто называемая «фекальной трансплантацией», является терапевтической процедурой, которая предполагает инфузию суспензии каловых масс, полученных от здорового человека, в ЖКТ пациента, страдающего различными заболеваниями, обусловленными изменениями состава интестинальной микрофлоры. ТФМ рассматривается в качестве терапевтического мероприятия при рефрактерном течении СРК; как правило, проводится при постинфекционном СРК с выраженным дисбиозом. Положительный ответ на ТФМ отмечается как при СРК-З, так и при СРК-Д. У больных СРК-З увеличивается количество бактерий, продуцирующих метан, токсины которых ингибируют моторику кишечника; коррекция дисбиоза после ТФМ оказывает хороший терапевтический эффект. Принимая во внимание терапевтические преимущества ТФМ в лечении запора, следует изучить преимущества клинического использования этого недорогого и безопасного метода лечения.
Агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов
Учитывая тот факт, что серотонин активирует внутренние и внешние первичные афферентные нейроны (запуск перистальтики) и вторичные рефлексы (передача сенсорной информации в ЦНС), в лечении СРК используются агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов. Алосетрон, селективный антагонист серотонина, воздействует на 5-гидрокситриптаминовые (5-НТ) рецепторы 3 типа. Алосетрон уменьшает боль, дискомфорт, частоту и императивность дефекации. Однако этот препарат может спровоцировать развитие ишемического колита и запора, поэтому его рекомендуется назначать только женщинам с тяжелым течением СРК-Д, длящимся более 6 мес, и неотвечающим на стандартную терапию.
Рамосетрон является сильным и селективным антагонистом 5-НТ3-рецепторов. Недавно опубликованные систематический обзор и метаанализ показали, что рамосетрон эффективен в лечении СРК-Д.
Тегасерод представляет собой частичный агонист 5-НТ4-рецепторов. Этот препарат одобрен Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) в 2002 г. для лечения СРК-З у женщин. В клинических исследованиях доказано, что тегасерод превосходит плацебо в нивелировании симптомов СРК, однако он был отозван с рынка в 2007 г. из-за высокого риска развития сердечно-сосудистых событий.
Прукалоприд является высокоселективным агонистом 5-НТ4-рецепторов. Он уменьшает абдоминальный дискомфорт, вздутие, напряжение и болезненные сокращения кишечника. Тем не менее эффективность прукалоприда в лечении СРК-З пока не доказана.
Психологическая терапия
В настоящее время представлено недостаточно доказательств высокого качества в пользу рутинного применения психологической терапии при СРК.
Антидепрессанты могут использоваться в лечении СРК для предупреждения ингибирующих воздействий на кишечник. С этой целью наиболее широко применяются трициклические антидепрессанты (тримипрамин, имипрамин, амитриптилин). Извлечь пользу от их назначения могут пациенты, у которых в клинической картине доминирует диарея/боль, особенно если они страдают тяжелой депрессией. Тримипрамин эффективен у больных с рвотой, абдоминальной болью, депрессией и инсомнией. У больных СРК-Д имипрамин замедляет транзит пищевого комка по всему тонкому кишечнику. Амитриптилин и дезипрамин уменьшают абдоминальную боль и нормализуют опорожнение кишечника. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин, циталопрам) ускоряют транзит, что позволяет использовать их в лечении запора. Пациенты с выраженной тревожностью часто не переносят антидепрессанты и могут получать монотерапию бензодиазепинами.
Противовоспалительная терапия
Рифаксимин, неабсорбирующийся антибиотик, используется в лечении СРК-Д. Он уменьшает выраженность симптомов СРК посредством различных механизмов, воздействующих на ЖКТ. FDA одобрила рифаксимин для лечения больных СРК-Д, ранее не получавших медикаментозной терапии, в дозе 550 мг 3 раза в сутки на протяжении 14 дней, а также при рецидиве заболевания. Данный антибиотик относительно безопасен, имеет минимальное количество межлекарственных взаимодействий. Все это может сделать рифаксимин препаратом первой или второй линии в лечении СРК-Д.
Необходимо проведение дальнейших исследований для подтверждения эффективности кортикостероидов, стабилизаторов тучных клеток и месалазина в лечении СРК.
Выводы
Несмотря на многочисленные исследования, этиопатогенез СРК окончательно не изучен. Однако на протяжении последних нескольких десятилетий диагностические и терапевтические возможности значительно расширились. Понимание того, что СРК является результатом взаимодействия социальных, биологических и психологических факторов, указывает на необходимость учитывать эти особенности с целью предупреждения и лечения данного синдрома. Задача врача – информировать пациента о функциональной природе СРК, не угрожающего им, но способного оказать значительное влияние на качество жизни. Хотя существуют разнообразные терапевтические возможности, идеальный алгоритм лечения СРК еще не разработан.
Статья печатается в сокращении.
Radovanovic-Dinic В. et al. Irritable bowel syndrome – from etiopathogenesis to therapy. Biomed. Pap. 2018 Mar; 162 (1): 1-9.
Перевела с англ. Лада Матвеева
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (451), березень 2019 р