6 травня, 2019
Применение адеметионина в лечении медикаментозных поражений печени и НАЖБП, ассоциированных с внутрипеченочным холестазом
15-16 марта в г. Киеве состоялась научно-практическая конференция «Международный саммит современных подходов к лечению внутренних болезней». В мероприятии приняли участие отечественные специалисты и эксперты из Бельгии, Швеции, Израиля, Турции, Казахстана, Кыргызстана, Узбекистана, Молдовы, Армении, Индии. Значительное место в программе мероприятия было отведено актуальным вопросам гепатологии.
Ключевым аспектам лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) был посвящен доклад профессора Gourdas Choundhuri (г. Гургаон, Индия).
– Чрезвычайно высокая распространенность ожирения в глобальной популяции приобрела масштабы пандемии. НАЖБП представляет собой чрезмерное накопление жира в печени, не ассоциированное со злоупотреблением алкоголем. Показано, что 5- и 10-летняя выживаемость у пациентов с НАЖБП достоверно меньше, чем у относительно здоровых лиц группы контроля (Propst A. et al., 1995). Кроме того, каждый 5-й случай НАЖБП в дальнейшем прогрессирует до цирроза печени, вследствие чего НАЖБП занимает 3-е место по частоте среди причин трансплантации этого органа. В наше время НАЖБП рассматривается как системная патология, через инсулинорезистентность связанная с сахарным диабетом, а через эндотелиальную дисфункцию – с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), выступающими второй по частоте причиной смерти больных НАЖБП.
Несомненно, основой ожирения и, соответственно, НАЖБП являются генетические факторы, что было подтверждено в исследованиях с участием близнецов. В дизиготных парах доля конкордантности наличия/отсутствия ожирения составила 35-45%, в монозиготных – 70-90% (Stunkard A. J. et al., 1986). Выявлены даже гены, ассоциированные с ожирением и кардиометаболическими нарушениями, например FTO – fat mass and obesity associated gene (ген, ассоциированный с массой жировой ткани и ожирением). Что касается склонности к НАЖБП, то полногеномный поиск ассоциаций позволил установить, что G аллель варианта rs738409 гена PNPLA3 связан с повышенным уровнем жира в печени и тяжестью фиброза печени у представителей всех этнических групп. Генотип GG по данному варианту гена сопровождается на 77% большим содержанием жира в печени и на 28% более высоким показателем сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ), чем генотип СС, что делает носителей первого генотипа в 3,24 раза более склонными к развитию неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) (Ravi K. W. et al., 2016).
Однако следует задуматься: почему на фоне относительно стабильного пула генов распространение ожирения и НАЖБП возрастает? Скорее всего эта тенденция связана с тем, что гены лишь обеспечивают склонность к каким-либо заболеваниям, в то время как образ жизни и питание оказывают решающее влияние. В связи с этим базисным компонентом контроля НАЖБП служит модификация образа жизни: физическая активность, ограничение калорийности питания, ограничение в рационе фруктозы, отказ от алкоголя, достаточное потребление микронутриентов. Рекомендуемым видом физических упражнений является аэробная нагрузка 45 мин/сут 5 дней в неделю с достижением 60-70% максимально допустимой частоты сердечных сокращений. (Последняя рассчитывается по формуле: 220 – возраст, лет.) Суточная калорийность должна составлять 25 ккал на 1 кг идеальной массы тела (рассчитывается по формуле: (рост, см, – 100) × 0,9). Рацион должен включать 20% белков, 20% жиров и 60% углеводов. Показано, что подобная модификация образа жизни способна повышать чувствительность к инсулину и улучшать гистологическую картину печени у пациентов с НАЖБП (Bhat G. et al., 2012).
В наше время не существует препаратов для специфического лечения или профилактики данного заболевания, вместе с тем понимание звеньев патогенеза НАЖБП позволяет определить терапевтические мишени. В частности, важными стратегиями ведения пациентов с НАЖБП являются ликвидация инсулинорезистентности, обусловливающей начало стеатоза печени; коррекция оксидативного стресса; противодействие активации иммунных факторов (фактор некроза опухоли, ядерный фактор κВ).
S‑аденозил-L‑метионин (адеметионин) соответствует требованиям сразу нескольких стратегий, поскольку он активно включается в реакции транссульфурирования, трансметилирования и синтеза полиаминов. В экспериментальных исследованиях показано, что прием адеметионина на протяжении 2 мес нормализирует гистологическую структуру печени (Alonso C. et al., 2017). В многоцентровом обсервационном исследовании М. Р. Virukalpattigopalratnam и соавт. (2013) было установлено, что через 6 нед приема адеметионина (Гептрал®) у пациентов с внутрипеченочным холестазом (ВПХ) вследствие НАЖБП достоверно снижаются уровни печеночных ферментов, которые до терапии были повышенными. Кроме того, авторы отметили уменьшение выраженности симптомов холестаза и утомляемости под действием адеметионина. Важно, что препарат отлично переносился и не вызывал выраженных побочных явлений.
Продолжил тему директор ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины» (г. Днепр), главный специалист НАМН Украины по гастроэнтерологии и диетологии, доктор медицинских наук, профессор Юрий Миронович Степанов.
– Заболеваемость хроническими болезнями печени, в том числе НАЖБП, в Украине достаточно высока, особенно в Закарпатской и Одесской областях. Распространенность одного из наиболее опасных последствий НАЖБП – цирроза печени – в нашей стране составляет около 129 случаев на 100 тыс. населения, что также свидетельствует о значительном масштабе проблемы.
НАЖБП можно считать своеобразным печеночным проявлением метаболического синдрома (МС), эта болезнь наблюдается у 90% пациентов с МС. Основа патогенеза НАЖБП и НАСГ – липотоксичность, в ходе развития которой главные составляющие МС – ожирение и инсулинорезистентность – ведут к повышению уровня свободных жирных кислот и, соответственно, триглицеридов. В результате этого развивается стеатоз печени, который под воздействием реакций перекисного окисления липидов и воспаления трансформируется в стеатогепатит у 10-20% больных, а далее – в цирроз печени (у 11% пациентов с НАСГ). Последний выступает известным фактором риска гепатоцеллюлярной карциномы.
НАЖБП является прогрессирующим состоянием. Главные факторы прогрессирования НАЖБП включают возраст ≥50 лет, ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, повышенный уровень ферритина, некоторые генетические особенности (уже упоминавшийся GG аллель одного из вариантов гена PNLPLA3) (Ratziu V., 2015).
НАЖБП свойственна тесная связь с коморбидными патологическими состояниями, в том числе с МС, ССЗ, желчнокаменной болезнью, патологией почек, депрессией (Byrne C. D., 2015). В практике семейного врача часто встречаются сочетанные патологические состояния, такие как заболевания печени, опосредованные ССЗ (кардиогенный ишемический гепатит, застойная гепатопатия, сосудистые мальформации печени), а также ССЗ, вызванные нарушениями со стороны печени (цирротический экссудативный перикардит, цирротическая кардиомиопатия; систолическая сердечная недостаточность, индуцированная внутрипеченочной артериовенозной фистулой). Кроме того, многие расстройства одновременно поражают сердце и печень, например МС, аутоиммунные заболевания, алкогольная интоксикация (Redwan F., 2009).
Поскольку механизм повреждения клеток печени при НАЖБП изучен недостаточно, специфическая терапия для данного заболевания отсутствует. Целями лечения НАЖБП выступают снижение инсулинорезистентности, противодействие повреждению гепатоцитов, снижение выраженности воспаления и фиброза. Таким образом, в рамках терапии НАЖБП применяются препараты, повышающие чувствительность к инсулину, гепатопротекторы и антиоксиданты.
В научных исследованиях показано, что назначение адеметионина пациентам с НАЖБП* приводит к статистически достоверному снижению общего и конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы, аминотрансфераз, γ-глутамилтранспептидазы, а также к уменьшению выраженности симптомов внутрипеченочного холестаза.
Препарат адеметионина Гептрал® (Abbott Laboratories GmbH, Германия) позволяет нормализовать уровни АЛТ и аспартатаминотрансферазы у 86% пациентов с НАБЖП* уже на 10-й день терапии (Baranovsky A.Yu. et al., 2010). Гистологические исследования печени мышей показывают, что снижение интенсивности реакций трансметилирования и транссульфурирования вызывает стеатогепатит и гепатоцеллюлярную карциному (Lu S. C. et al., 2001; Martinez-Chantar M.L. et al., 2002). Адеметионин (Гептрал®) включается в данные реакции, противодействуя прогрессированию патологической цепи «НАБЖП – НАСГ – гепатоцеллюлярная карцинома». Назначение адеметионина мышам с ультразвуковыми признаками стеатогепатита и повышенным уровнем АЛТ обеспечивало уменьшение гистологических проявлений стеатоза, воспаления, некроза и фибротических изменений печени; нормализацию концентрации АЛТ; снижение уровня триглицеридов и активности липогенеза; восстановление нормального метаболизма желчных кислот (Mato J. et al., 2015). Помимо участия в транссульфурировании и трансметилировании, адеметионин активирует синтез глутатиона – мощного эндогенного антиоксиданта. Метаанализ 3 постмаркетинговых исследований показал, что Гептрал® в дозе 1000 мг/сут приводил к значительному снижению уровня трансаминаз по сравнению с контрольной группой.
Таким образом, НАЖБП – одно из наиболее распространенных в настоящее время заболеваний, имеющее коморбидную природу и тесно связанное с МС, ССЗ, сахарным диабетом. Адеметионин (Гептрал®) играет ключевую роль в контроле НАЖБП*, регулируя синтез глутатиона, метаболизм свободных жирных кислот и оксидативный статус. Назначение адеметионина пациентам с НАЖБП* имеет патогенетическое обоснование и позволяет улучшить не только клинико-лабораторные показатели, но и прогноз таких больных.
Президент Украинской гастроэнтерологической ассоциации, проректор по последипломному образованию, профессор кафедры внутренней медицины № 1 Украинской медицинской стоматологической академии (г. Полтава), Игорь Николаевич Скрыпник сделал акцент на лекарственно индуцированном поражении печени (ЛИПП) в рутинной практике семейного врача.
– Согласно статистическим данным, распространенность ЛИПП варьирует в пределах от 1:10 000 до 1:100 000 (Sgro C. et al., 2002). В структуре побочных эффектов медицинских препаратов доля повреждения печени составляет около 10% (Shapiro M. A., Lewis J. H., 2007). Более того, эпидемиологические данные часто приуменьшают частоту ЛИПП, так что реальные цифры могут быть еще более высокими. В связи с вероятностью тяжелых последствий важную роль играет идентификация пациентов группы риска ЛИПП, что дает возможность для раннего вмешательства.
Согласно биохимическим паттернам повреждения, выделяют три типа ЛИПП: гепатоцеллюлярный (АлАТ/щелочная фосфатаза (ЩФ) больше 5), холестатический (АлАТ/ЩФ менее 2) и смешанный (АлАт/ЩФ = 2-5). Среди лекарств, вызывающих гепатоцеллюлярное повреждение, можно назвать парацетамол, аллопуринол, амиодарон, баклофен, кетоконазол, лизиноприл, лосартан, метотрексат, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), омепразол, пароксетин, статины, тетрациклин, флуоксетин и др. Холестатический вариант ЛИПП свойствен амоксициллину/клавуланату, анаболическим стероидам, ирбесартану, клопидогрелю, пероральным контрацептивам, тербинафину, трициклическим антидепрессантам, эритромицину, эстрогенам. Смешанный вариант способны вызвать амитриптилин, азатиоприн, верапамил, каптоприл, эналаприл, нитрофурантоин, фенитоин, фенобарбитал.
Потенциал гепатотоксичности зависит от степени биотрансформации препарата в печени и является наивысшим у парацетамола, НПВП, антибактериальных препаратов, амиодарона (Bleibel W. et al., 2007). В последние годы наблюдается тенденция к повышению частоты развития печеночной недостаточности в связи с употреблением анаболических стероидов и биодобавок растительного происхождения. В то же время 29-50% лиц, употребляющих последние, не считают нужным сообщить о факте их приема лечащему врачу.
Принципы лечения ЛИПП включают:
- прекращение употребления причинного препарата, если позволяет контроль заболевания;
- оценку соотношения рисков прекращения употребления причинного препарата и усиления ЛИПП под его воздействием;
- лечение с помощью гепатопротекторных и противовоспалительных агентов;
- при острой печеночной недостаточности – проведение трансплантации печени (Navarro V. J., Senior J. R., 2006).
В соответствии с современными рекомендациями адеметионин обладает терапевтическим эффектом при холестатическом варианте ЛИПП. В числе благоприятных воздействий адеметионина – повышение уровня глутатиона, уменьшение экспрессии фактора некроза опухоли, угнетение синтеза коллагена 1 типа, усиление β-окисления жирных кислот.
Более 1000 лекарственных препаратов могут индуцировать повреждение печени, в связи с чем ЛИПП выступает одной из лидирующих причин острой печеночной недостаточности во всем мире. Адеметионин (Гептрал®) благоприятно влияет на симптоматику ЛИПП с ВПХ и уровни печеночных ферментов при подобном поражении. Данный эффект препарата Гептрал® обусловлен включением адеметионина в реакции детоксикации. Гептрал® может применяться для лечения ЛИПП с ВПХ, в том числе вызванных иммуносупрессантами и химиотерапевтическими медикаментами.
* с ВПХ.
Подготовила Лариса Стрильчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (452), квітень 2019 р