26 травня, 2019
Герпетический кератит
Лечение герпетического кератита – это хождение по лезвию бритвы.
I. Missoten, L. Missoten
Герпесвирусы были впервые идентифицированы в 1924 г. С тех пор с помощью биологических и иммунохимических методов описано более 100 типов герпесвирусов человека. Все они являются ДНК‑геномными внутриклеточными паразитами и распространены повсеместно.
В настоящее время в зависимости от типа клеток, которые вступают в инфекционный процесс, характера репликации, белкового состава и структуры генома вирусы герпеса классифицируют на 3 группы: α-герпесвирусы (вирус простого герпеса (ВПГ) 1-2 типа, вирус ветряной оспы, вирус опоясывающего лишая), β-герпесвирусы (цитомегаловирус, вирус герпеса человека 6 и 7 типа), γ-герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр, вирус герпеса человека 8 типа).
В глобальном масштабе одним из самых распространенных является ВПГ: на сегодня им инфицировано до 95% населения. ВПГ может долго сохраняться при температуре -70 °С, однако при +50 °С инактивируется на протяжении 30 мин, быстро теряет вирулентность под воздействием ультрафиолетового излучения и рентгеновских лучей. Во внешней среде вирус выживает в течение 1 ч на поверхности кожи, тканей и других материалов.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в США общее число больных с различными формами герпеса приближается к 20 млн; при этом здесь ежегодно выявляется около 20 тыс. новых случаев герпетических поражений глаз, вызванных ВПГ, и более 28 тыс. рецидивов этого заболевания. В настоящее время около 500 млн жителей США перенесли те или иные офтальмологические заболевания, вызванные этим вирусом.
ВПГ – одна из наиболее частых причин роговичной слепоты. В развитых странах обусловленные ВПГ патологические нарушения нередко ассоциируются с инфицированием вирусом иммунодефицита человека. Резкое увеличение числа больных офтальмогерпесом и герпесом половых органов отчетливо прослеживается в Северной Америке и Европе. Авторы подчеркивают, что в последние годы тяжесть герпесвирусных поражений глаза увеличилась. Ежегодно число инфицированных герпетическими вирусами увеличивается на 10%.
ВПГ способен поражать практически все органы и системы человеческого организма: центральную нервную систему (энцефалит, энцефаломиелит), глаза (кератит, кератоконъюнктивит, увеит), печень (гепатит новорожденных и взрослых), слизистые оболочки (стоматит, афтозные язвы, поражение половых органов) и кожные покровы (экзема, везикулярные высыпания). О высокой распространенности ВПГ свидетельствуют сероэпидемиологические исследования: антитела к ВПГ‑1, являющемуся основным возбудителем офтальмогерпетической инфекции, обнаруживаются в сыворотке крови у 90-100% взрослых, а к ВПГ‑2, преимущественно вызывающему развитие генитального герпеса, – у 73%. Кроме того, имеются данные о возможном участии ВПГ в развитии некоторых онкологических (например, рака шейки матки, аденомы простаты) и сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероза, гипертонии и др.).
В структуре офтальмогерпеса доминирует воспаление роговицы глаза – кератит. Его доля в структуре воспалительных заболеваний роговицы составляет 20-57% у взрослых и 70-80% у детей. С ВПГ связывают 66,6% случаев патологии роговицы, 55,1% язвенных поражений и более 60% роговичной слепоты [93]. Герпетический кератит (ГК) – самая частая причина одностороннего снижения зрения в развитых странах: общее количество случаев достигает 1,5 млн в год. Частота встречаемости ГК во Франции составляет 25,8 случая на 100 тыс. населения в год, в США – 18,2 случая на 100 тыс. населения в год; ежегодно регистрируются 40 тыс. новых случаев. Среди показаний к первичной кератопластике доля ГК составляет 6%, ретрансплантации – 21% (Seitz B., 2015).
Динамическое наблюдение статистических показателей первичной инвалидности в Украине за последние три десятилетия (1987-2016) свидетельствует о росте уровня инвалидности вследствие заболеваний роговицы в 2,5-3 раза. Если в конце ХХ ст. отмечалось снижение удельного веса больных с патологией роговицы среди первичных инвалидов по зрению до 1,7-1,9%, то на рубеже веков, начиная с 1998 года, отмечается постепенное увеличение данного показателя до 4,4-4,6%. В структуре первичной инвалидности по зрению в Украине заболевания роговицы занимают 5-е место после травм, патологии глазного дна, миопии и глаукомы (Алифанова Т. А., 2017).
Различают 2 антигенных типа герпетической инфекции – ВПГ‑1 и ВПГ‑2. Раньше предполагали, что ВПГ‑1 поражает только кожу, слизистые оболочки носоглотки и глаза, тогда как ВПГ‑2 – в основном гениталии. Однако накопленный в последнее время фактический материал свидетельствует о том что ВПГ независимо от типа может поражать любую часть кожной поверхности, слизистых оболочек, а также органы и системы предрасположенных к герпесу людей.
Восприимчивость населения к ВПГ необычайно высока. Первичное заражение обычно происходит внутриутробно или в раннем возрасте и у большинства протекает бессимптомно, оставляя выраженный гуморальный иммунитет. Входные ворота ВПГ – неповрежденные или травмированные кожные покровы и слизистые оболочки губ и ротовой полости, желудочно-кишечного тракта, носа и конъюнктивы, гениталий. Новорожденный инфицируется через плаценту или при прохождении через родовой канал инфицированной матери. Трансмиссия инфекции может осуществляться и контактно-бытовым, воздушно-капельным путем. Инфицирование ВПГ через прямой контакт предполагает физическую близость: ВПГ‑1 чаще всего передается при поцелуе, со слюной, а ВПГ‑2 – преимущественно половым путем. Установлена определенная эпидемиологическая значимость выделения ВПГ при кашле, чихании и из так называемых лихорадочных пузырьков на коже. ВПГ 1 типа чаще вызывает поверхностные кератиты, 2 типа – тяжелые стромальные кератиты.
Герпесвирусы распространяются гематогенно, лимфогенно и неврогенно. Через несколько дней из места локального поражения герпесвирус по сенсорным нейронам проникает в чувствительные ганглии, где затем пожизненно персистирует в латентной форме. В этой ситуации он становится недосягаемым для циркулирующих иммуноглобулинов, и даже вирусостатические препараты не уничтожают инфекцию. Иммуноглобулины не могут защитить от рецидивов потому, что латентный герпесвирус живет внутри ганглионарных клеток, а активный вирус мигрирует по нервным волокнам на периферию и переносится прямо из нервов в эпителиальные клетки. Согласно некоторым исследованиям, вирус может быть также латентным внутри клеток роговицы. Обострение герпетической инфекции происходит под воздействием различных факторов, когда ВПГ по нейронам достигает клеток-мишеней с формированием клинически манифестного рецидива. Факторами, способствующими реактивации ВПГ, могут быть инфекция, переохлаждение, гиперинсоляция, микротравма, операция, психологический стресс и др. Характерным является обострение ГК вследствие травмы (попадание пыли, соринки, ветки растения; царапина при игре с ребенком). При этом развивается травматическое воспаление, которое длится 1-3 дня, после его купирования в течение нескольких дней имеет место период покоя, затем глаз вновь воспаляется. Такое волнообразное течение воспалительного процесса после травмы должно насторожить врача и явиться показанием назначения противовирусной терапии.
Офтальмогерпес представляет серьезную проблему не только своей распространенностью, но и склонностью к хроническому рецидивирующему течению. ГК занимают особое место среди воспалительных заболеваний переднего отдела глаза, так как для них характерно рецидивирование патологического процесса, часто многократное. Вероятность рецидива после впервые перенесенного ГК достигает 33%, повторных обострений после первого рецидива – 50-75%. В течение года повторный эпизод ГК имеет место в 10% случаев, на протяжении 10 лет – в 50%, а в период свыше 20 лет данный показатель возрастает до 60% (Seitz B., Heiligenhaus A., 2015).
Каждый последующий рецидив ГК характеризуется более тяжелым течением, хуже поддается консервативной терапии; увеличиваются длительность заболевания и количество осложнений (изъязвление, перфорация роговицы и др.), чаще требуется оперативное лечение.
Учащение и утяжеление течения ГК связывают с широким применением кортикостероидов в клинической практике. К сожалению, не только в нашей стране, но и во всем мире при выборе лечения по поводу воспалительных заболеваний переднего отдела глаза в первую очередь в большинстве случаев (и, как правило, необоснованно) назначаются антибиотики и кортикостероиды, что приводит к тяжелым осложнениям, в том числе к язве, десцеметоцеле, перфорации роговицы.
В настоящее время рецидивирующий герпес роговицы стал основным источником инвалидизирующих помутнений роговицы, требующих хирургического вмешательства (пересадки роговой оболочки – кератопластики). Наряду с кератоконусом, вторичной эндотелиально-эпителиальной дистрофией роговицы наиболее частой причиной проведения кератопластики у лиц работоспособного возраста в настоящее время является офтальмогерпес. Около 30% различных клинических проявлений герпеса роговицы, включая язвенные формы, резистентны к противовирусным препаратам и могут быть излечены только хирургическими методами.
Диагностика герпетической инфекции глаза представляет собой трудную задачу и должна быть комплексной, предполагая анализ анамнеза, клинической картины и диагностические тесты. При этом ни одна из перечисленных составляющих не дает окончательного ответа на поставленный вопрос. Данные лабораторных исследований зависят от многих факторов: времени и качества забора материала, вида патологического процесса, длительности приема противогерпетических препаратов. Выявление ВПГ в тканях глаза и в крови, равно как и определение состояния специфического противовирусного иммунитета необходимы для установления диагноза, выбора методов и доз медикаментозной терапии, а в некоторых случаях – для решения вопроса о хирургическом лечении.
Лабораторная диагностика поражений, вызванных ВПГ 1 и 2 типа, сопряжена с трудностями, что объясняется как широким спектром клинических проявлений, особенностями течения и различиями в патогенезе отдельных клинических форм, так и недостатками традиционно используемых методов. В целом методы лабораторной диагностики можно разделить на 2 основные группы: выявление возбудителя или его антигенов в клиническом материале и выявление специфического гуморального и клеточного иммунного ответа в отношении предполагаемого инфекционного агента. На результативность лабораторного обследования во многом влияют фаза репликативного цикла возбудителя, во время которой взят анализ, адекватность метода исследования этой фазе, активность воспалительного процесса в глазу, предшествующее лечение.
При первичном инфицировании, активизации хронической инфекции и реинфекции в крови и ликворе обнаруживаются противогерпетические антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса М (антитела IgM к ВПГ). Они исчезают достаточно быстро, хотя у некоторых больных могут определяться в течение 6 мес. Для латентной фазы инфекционного процесса характерны антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G. IgG-антитела выявлены у 70-100% популяции, что связано с широким распространением герпесвирусной инфекции, в том числе бессимптомной. Пожизненная персистенция ВПГ в организме инфицированного человека поддерживает постоянное присутствие в крови антител IgG к ВПГ. Нарастание титра IgG (в 4 раза) свидетельствует о наличии острого процесса. По другим данным, увеличение уровня IgG на ≥20 ед. свидетельствует об активации процесса (Волкович Т.К., 2018). Впрочем, есть и другое мнение, что титры этих антител в основном определяются не активностью инфекции, а индивидуальной реактивностью больного, следовательно, их информативность невысока.
Клинико-анамнестические критерии – важная составляющая диагностики ГК. Необходимо помнить, что герпетичская инфекция (ВПГ) в настоящее время служит наиболее частой этиологией кератита. Характерные формы заболевания (древовидный кератит, дисковидный кератит) патогномоничны для ГК. Часто имеется связь офтальмогерпеса с общими инфекционными заболеваниями, микротравмой глаза, психологической нестабильностью и др. Отмечаются также наличие сопутствующих герпетических высыпаний на лице и губах, болезненность по ходу ветвей тройничного нерва, нейротрофический характер поражения (снижение чувствительности роговой оболочки глаза), замедленная регенерация поврежденных тканей, зачастую одностороннее поражение, безуспешность антибактериальной терапии, склонность к рецидивам.
Поражение глаз ВПГ характеризуется разнообразными клиническими проявлениями. Различают поверхностные (рис. 1) и глубокие (рис. 2) формы поражения глаз при герпетической инфекции (Каспаров А. А., 1989). К поверхностным относятся блефароконъюнктивит, конъюнктивит, кератит (везикулезный, древовидный, географический и краевой), рецидивирующая эрозия роговицы, эписклерит. Глубокие формы – кератит с изъязвлением роговицы метагерпетический, без изъязвления (очаговый, дисковидный, буллезный, интерстициальный).
Патогенез и лечение поверхностных и глубоких форм ГК отличаются. Попадая в ткани глаза экзогенно (через эпителий), нейрогенным или гематогенным путем, ВПГ начинает активно размножаться в клетках роговицы, которые подвергаются некрозу. При поверхностных формах проникновение ВПГ в клетки эпителия роговицы происходит чаще нейрогенным путем по веткам тройничного нерва. При глубоких стромальных формах заражение реализуется чаще гематогенным путем. Все экспериментальные данные указывают на то, что стромальное поражение роговицы – в основном результат клеточно-опосредованной иммунной реакции на присутствие герпетического антигена. Клинически обнаруживаемые признаки, такие как отек, инфильтрация и помутнение роговицы, связаны с действием Т‑клеточно-опосредованного иммунитета. В клиническом аспекте тяжесть и длительность стромального поражения зависит преимущественно от количества и локализации герпетического антигена в роговице и от Т‑клеточного иммунитета. Наиболее частые клинические формы – дисковидный кератит, расплавление роговицы, иммунные кольца. Стромальные отложения иммунных комплексов сами по себе наносят небольшое повреждение, но клеточно-опосредованная иммунная реакция вызывает воспаление и может быть купирована только стероидной терапией. Таким образом, и при первичном поражении ВПГ, и, особенно, при рецидивировании большая роль отводится состоянию иммунологической реактивности организма.
Лечение герпетической инфекции глаз остается сложной задачей. Учитывая этиологию, патогенез, клиническую симптоматику, для терапии герпетических заболеваний предложены многочисленные препараты этиотропного и иммунокорригирующего действия, которые целесообразно разделить на 3 большие группы в зависимости от механизма действия: химиопрепараты, специфические иммунокорректоры, неспецифические иммунокорректоры.
Активный поиск противогерпетических препаратов привел к созданию группы аналогов нуклеозидов (ацикловир, валацикловир, ганцикловир, пенцикловир, фамцикловир), которые в течение ряда лет успешно применяются в офтальмологии. Механизм их действия связан с угнетением синтеза вирусной ДНК и репликации вирусов путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК‑полимеразы. Изобретатель ацикловира, американский фармаколог Гертруда Элайон, в 1988 г. стала лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине за разработку принципов создания препаратов, ориентированных на молекулярные мишени, к которым относится и ацикловир.
Этиотропные препараты составляют основу терапии всех форм ГК. Необходимо отметить, что в настоящее время препаратом выбора выступает валацикловир, поскольку биодоступность ацикловира при приеме внутрь составляет лишь 10-20%, при внутривенном введении – 50-60%, при этом резистентность достигает 36%, в то время как биодоступность перорального валацикловира гораздо выше – 50-60%, а данные о резистентности пока отсутствуют.
В отделе патологии роговицы ГУ «Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В. П. Филатова НАМН Украины» (г. Одесса) используются следующие схемы лечения поверхностных форм ГК: местно гель ганцикловир (мазь ацикловир), антисептики, мидриатики, рекомбинантные интерфероны; кортикостероиды местно только после полной эпителизации роговицы; антибиотики при наличии вторичной инфекции. При рецидивирующем поверхностном ГК используются противогерпетические препараты системно (ацикловир, валацикловир). В результате подобного лечения эпителизация дефектов эпителия роговицы при поверхностных ГК наступает на 3-4-е сутки. К сожалению, очень часто при вирусной инфекции без показаний назначаются и длительно используются антибактериальные препараты – в некоторых случаях от нескольких недель до нескольких месяцев. Длительное применение антибиотиков приводит к селекции устойчивых штаммов микроорганизмов, замещению нормальной флоры конъюнктивальной полости грибковой, снижению местного иммунного ответа, токсическому поражению конъюнктивы и роговицы, развитию осложнений.
При глубоких формах ГК комплекс терапии дополняется обязательным применением аналогов нуклеозидов внутрь длительное время, от 1 до 6 мес, в зависимости от тяжести поражения роговицы и характера рецидивирования воспалительного процесса. Кроме того, показаны рекомбинантные интерфероны и их индукторы (субконъюнктивально или внутримышечно), нестероидные противовоспалительные средства системно, десенсибилизирущие препараты местно и системно; при повышении внутриглазного давления – β- и α-блокаторы (местно), ингибиторы карбоангидразы местно и системно, осмотические диуретики; противопоказаны аналоги простагландинов; используются также кортикостероиды парабульбарно, внутрь по схеме, внутривенно. Без применения последних невозможно купировать иммунный клеточный ответ, который сопутствует повреждению клеток эндотелия и стромы роговицы при глубоком ГК. Следует подчеркнуть, что кортикостероиды назначаются через 2-3 дня после начала приема противогерпетических препаратов для предотвращения индукции ими репликации ВПГ. При используемой схеме лечения значительное улучшение и повышение зрения при стромальном ГК отмечаются уже на 3-7-й день.
Терапия больных ГК должна быть комплексной. В связи с тем, что у пациентов наблюдаются трофические изменения, нарушение иннервации, во всех случаях рецидивирующего ГК рекомендованы слезозаменители, препараты, улучшающие кровообращение и трофику местно, а также лекарственные средства, улучшающие кровообращение и трофику системно. При длительно персистирующих дефектах эпителия роговицы широко используется аутосыворотка.
В настоящее время наблюдается большое число осложнений ГК: язвы и перфорации роговицы, эндофтальмиты. Причины осложнений разнообразны и вызваны как состоянием пациента, так и результатом проводимого лечения.
Низкий социальный статус пациента, стресс, позднее обращение к офтальмологу, самолечение, особенности иммунореактивности организма, рецидивирование ГК, осложненное соматическое состояние – таковы причины развития осложнений вплоть до потери глаза. Необходимо отметить, что в последние годы возросло число больных, у которых триггером рецидива ГК выступает стресс. Проведенное нами исследование выявило повышение уровня личностной тревожности (по сравнению со средним показателем) у 82% больных с часто рецидивирующим ГК и 60% пациентов с редкими рецидивами ГК. В ходе анализа психологического статуса больных выявлено повышение показателей по шкалам невротической триады (соматизация тревоги, депрессивные тенденции, эмоциональная лабильность), а также по шкале психоастении и аутизации (шизоидности) как в группе больных с часто рецидивирующим ГК, так и при редко рецидивирующем ГК. У пациентов с более тяжелым течением и частыми рецидивами офтальмогерпеса достоверно чаще выявлялась симпатикотония. Это свидетельствует о необходимости коррекции психологического статуса пациентов с ГК, особенно при рецидивирующих формах заболевания.
В то же время ряд связанных с лечением факторов негативно влияют на состояние больных: отсутствие в схемах терапии противогерпетических препаратов или недостаточно высокие их дозы и длительность применения; раннее назначение кортикостероидов при поверхностных формах ГК или их отсутствие в схемах лечения стромальных форм ГК; необоснованное и длительное применение антибиотиков; позднее направление в специализированные отделения.
По нашим данным, 52,9% случаев язвенных поражений роговицы имеют герпетическую этиологию. Показанием к хирургическому лечению являются глубокий стромальный кератит с прогрессирующим снижением зрения, резистентный к медикаментозному лечению, проводимому в течение 1,5-2 мес; деструкция или расплавление стромы, в том числе десцеметоцеле, перфорация роговицы.
Кератопластика с использованием донорской роговицы – эффективный метод реабилитации больных осложненным ГК. Послойная кератопластика, произведенная в стадии рецидива ГК с лечебной целью, была эффективна в 97,9% случаев, биологическое покрытие – в 85%, сквозная кератопластика – в 80%. В острой стадии заболевания у пациентов с ГК методом выбора являются щадящие виды кератопластики – послойная и биологическое покрытие, которые в сочетании с медикаментозной терапией позволяют добиться купирования воспалительного процесса, избежать таких серьезных осложнений, как вторичная глаукома и реакция отторжения трансплантата, и сохранить глаз (рис. 3).
В 2010 г. в Украине разработан и разрешен к применению в медицинской практике для кератопластики кератоксеноимплантат, изготовленный по специальной методике из роговицы свиньи. В отсутствие донорского аллотрансплантата применение ксенотрансплантата позволяет купировать воспалительный процесс и сохранить глаз пациентам с деструктивными формами ГК (рис. 4).
Дефицит донорского материала для пересадки роговицы в Украине, наличие значительного количества пациентов, нуждающихся в кератопластике с лечебной целью, уникальные свойства амниотической мембраны, а также изучение опыта зарубежных коллег, которые начали широко применять трансплантацию амниотической мембраны (ТАМ; в Германии ежегодно выполняется более 2 тыс. ТАМ), способствовали внедрению данной лечебной методики в клиническую практику. Амниотическая мембрана обладает уникальными свойствами: улучшает эпителизацию, позволяет сохранить нормальный эпителиальный фенотип, обладает противовоспалительным действием, уменьшает образование рубцовой ткани, увеличивает процессы адгезии между тканями, угнетает неоваскуляризацию роговицы, обладает противомикробной активностью. Все эти свойства позволили нам выработать показания для ТАМ как метода выбора при нейротрофических кератитах, в том числе герпетической этиологии.
Лечебная кератопластика является эффективным методом реабилитации пациентов с осложненным ГК и позволяет удалить пораженные слои роговицы, деструктивно-воспалительный очаг, купировать воспалительный процесс, восстановить нормальное анатомо-физиологическое соотношение в переднем отделе глаза, сохранить глаз как орган и в большинстве случаев обеспечить перспективу для дальнейших хирургических вмешательств с оптической целью.
Необходимо отметить, что лечение пациентов с ГК должны проводить офтальмологи, так как необходимы специализированное обследование, коррекция терапии, своевременное направление в специализированные стационары. Поэтому задачей семейного врача при выявлении ГК у пациента является направление последнего к офтальмологу.
Назначение иммунокорригирующих препаратов должно проводиться после исследования иммунологического статуса пациента и консультации иммунолога. К сожалению, в настоящее время в Украине отсутствует герпетическая вакцина, которая с 1983 г. выпускалась в Одессе на заводе бактериальных препаратов и являлась эффективным средством при лечении пациентов с часто рецидивирующим ГК.
Таким образом, для достижения эффективной медицинской реабилитации больных ГК необходимы применение противогерпетических препаратов в дозировках, соответствующих форме ГК, и кортикостероидов соответственно форме и стадии ГК; включение в комплекс лечения препаратов, улучшающих кровообращение и трофику тканей; психологическая реабилитация; хирургическое лечение с лечебной и оптической целью с использованием аллотрансплантата роговицы, ксенотрансплантата или амниотической мембраны.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (453), квітень 2019 р