3 червня, 2019
ЕССО 2019: що нового у вивченні запальних захворювань кишечнику?
Конгрес Європейської організації з вивчення хвороби Крона та виразкового коліту (ЕССО) – ключовий міжнародний форум, який щорічно збирає фахівців, що спеціалізуються у цій галузі, з усіх регіонів світу. Цьогорічний, 14-й, конгрес ECCO відбувся 6-9 березня в столиці Данії – мальовничому місті Копенгаген. За даними організаторів, цього року участь у його роботі взяли понад 8000 делегатів. Такий безпрецедентний масштаб заходу зумовлений насамперед тим, що він надає вченим і клініцистам справді унікальну можливість отримати доступ до останньої наукової інформації в галузі гастроентерології, колопроктології, гепатології, ендоскопії та абдомінальної хірургії, яка тим чи іншим чином стосується ведення пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику (ЗЗК). Цього року у фокусі підвищеної уваги конгресу був розгляд тих досліджень, які чинять реальний вплив на клінічну практику та надають можливість зробити якісний прорив у персоналізованому лікуванні пацієнтів із ЗЗК. Численні сесії були присвячені оптимальним підходам до ведення дорослих і педіатричних пацієнтів із ЗЗК, сучасним можливостям хірургічного лікування та інноваціям у фармакотерапії. Пропонуємо до уваги читачів огляд деяких доповідей, представлених у рамках конгресу ЕССО.
Аналіз клініко-економічної ефективності лікування ЗЗК у проспективній європейській популяційній початковій когорті: чи здатна біологічна терапія скоротити витрати?
J. Burisch та співавт.
Дотепер, незважаючи на вступ в еру біологічної терапії ЗЗК, в Європі не проводили проспективного довготривалого аналізу витрат на медичне обслуговування пацієнтів із цими захворюваннями. Мета цього дослідження полягала в тому, щоб виконати аналіз вартості лікування в пан’європейській початковій когорті пацієнтів із ЗЗК, тривалість подальшого спостереження за якою становила 5 років.
Когорта Epi-IBD – популяційна початкова когорта пацієнтів із ЗЗК, яким цей діагноз був встановлений у 2010 р. лікарями з 31 центру 20 країн Європи. Збір даних виконували проспективно. Лікування призначали пацієнтам згідно з рішенням гастроентерологів, які їх лікували. Отримані під час цього дослідження дані про вартість медичного обслуговування пацієнтів із ЗЗК були представлені авторами як середня сума витрат (євро/пацієнто-рік).
Загалом когорта Epi-IBD включала 1362 пацієнти із ЗЗК: 1104 пацієнти із країн Західної Європи та 258 пацієнтів із країн Східної Європи. З них 52% хворих мали виразковий коліт (ВК), 37% – хворобу Крона (ХК), а 11% – некласифіковане ЗЗК. Середні загальні витрати на конкретний пацієнто-рік (ПР) та інформація про частку коштів, витрачених на різні діагностичні та лікувальні процедури у пацієнтів із ХК та ВК, наведені в таблицях 1 та 2. Як у Східній, так і в Західній Європі загальні щорічні витрати були найвищими протягом 1-го пацієнто-року (ПР1), а згодом вони зменшувалися (табл. 1). Витрати на біологічну терапію зростали в цей час як у Західній (ПР1 – 338, ПР2 – 410, ПР3 – 440, ПР4 – 504 та ПР5 – 516 євро), так і в Східній Європі (ПР1 – 31, ПР2 – 233, ПР3 – 355, ПР4 – 308 та ПР5 – 292 євро). В обох регіонах це відбувалося паралельно зі стійким зменшенням витрат на небіологічне лікування, госпіталізацію та хірургічні втручання. Шляхом регресивного аналізу було виявлено, що у пацієнтів із тяжчим фенотипом захворювання (рис. 1), а також у пацієнтів віком ≥40 років мали місце вищі витрати на лікування. Загальні витрати на біологічну терапію, виражені як відсоток від загальних витрат у цілому, варіювали залежно від вікової групи: у пацієнтів віком ≥40 років вони становили 29%, 41-60 років – 21% та ≥61 року – 11%.
Таким чином, у цій популяційній початковій когорті невідібраних пацієнтів із ЗЗК загальні прямі витрати на медичне обслуговування зменшувались протягом 5-річного періоду подальшого спостереження паралельно з помітним збільшенням витрат на біологічні препарати (особливо у пацієнтів з ХК) і зменшенням витрат на стандартне медикаментозне лікування, оперативні втручання та госпіталізації. Незважаючи на високу вартість біологічних препаратів, наведені дані вказують, що застосування цих засобів забезпечує економічний ефект скорочення витрат.
Досягнення ендоскопічної та глибокої ремісії через 1 рік лікування запобігає прогресуванню ранньої хвороби Крона: довгострокові дані дослідження CALM
C. Yzet та співавт.
Мета дослідження CALM полягала в описі тривалого впливу, що чинить досягнення ендоскопічної та глибокої ремісії на перебіг ХК у пацієнтів, лікування яких проводили в умовах суворого контролю з боку лікарів. Авторами були проаналізовані дані медичних карток пацієнтів щодо перебігу захворювання в період подальшого спостереження після завершення ними участі у дослідженні CALM. Стратифікація пацієнтів проводилася залежно від результатів лікування, досягнутих через 1 рік участі у дослідженні CALM: клінічна ремісія (індекс активності ХК – CDAI<150), ендоскопічна ремісія (ендоскопічний індекс тяжкості ХК – CDEIS<4 при відсутності глибоких виразок) та глибока ремісія (CDAI<150, CDEIS<4 при відсутності глибоких виразок слизової оболонки та відсутності застосування кортикостероїдів протягом ≥8 тижнів). Первинна комбінована кінцева точка включала основні небажані події, які відображали прогресування ХК: утворення нової внутрішньої фістули/абсцесу, стриктури, періанальної фістули/абсцесу, госпіталізація з приводу ХК та оперативне втручання з приводу ХК на момент завершення дослідження CALM. Для порівняння комбінованих показників частоти цих явищ у пацієнтів, які досягли ремісії через 1 рік та не досягли її, використовували метод Каплана – Мейєра та метод регресії Кокса.
Авторами повідомлялися показники скоригованого відносного ризику (сВР) та 95% довірчого інтервалу (ДІ), які контролювалися для групи рандомізації та вихідних змінних і вважалися достовірними при р<0,2.
Загалом у цей аналіз було включено 122 пацієнти, медіана віку яких становила 29 років (міжквартильний розмах – МКР – 22,5-37,0), а медіана тривалості захворювання – 0,2 року (МКР 0,1-0,8). Медіана часу подальшого спостереження з моменту завершення участі у дослідженні CALM становила 3,02 року (діапазон 0,05-6,26 року). У групу суворого лікарського контролю було рандомізовано 52% пацієнтів. Не відзначалося достовірної різниці у початкових характеристиках пацієнтів з наявністю даних у період подальшого спостереження та пацієнтів, які вибули з нього, за винятком трохи вищого показника CDEIS у пацієнтів, які вибули з подальшого спостереження (14,6 порівняно з 12,9; p=0,04). Під час періоду подальшого спостереження у 34 (27,9%) пацієнтів відзначали певні небажані події. У пацієнтів у стані клінічної ремісії через 1 рік не спостерігалося достовірно нижчої частоти досягнення комбінованої кінцевої точки (логрангове значення p=0,15). Пацієнти у стані ендоскопічної та глибокої ремісії на момент завершення дослідження CALM мали достовірно меншу ймовірність виникнення значних небажаних подій з плином часу (рис. 2 та 3). Після корекції за такими факторами, як вік пацієнта, тривалість захворювання, попереднє оперативне втручання, попередня наявність стриктур і група рандомізації, ендоскопічна ремісія (сВР 0,44; 95% ДІ 0,20-0,96; p=0,038) і глибока ремісія (сВР 0,25; 95% ДІ 0,09-0,72; p=0,01) виявилися достовірно асоційовані з нижчим ризиком виникнення значних небажаних явищ.
Таким чином, пацієнти з ХК на ранній стадії, які досягають ендоскопічної або глибокої ремісії через 1 рік інтенсивного лікування під суворим контролем з боку лікаря, мають нижчу ймовірність прогресування захворювання протягом періоду спостереження, медіана тривалості якого становила 3 роки.
VARSITY: подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження з подвійним маскуванням з оцінки ефективності та безпеки ведолізумабу порівняно з адалімумабом у пацієнтів з активним виразковим колітом
S. Schreiber та співавт.
Незважаючи на розширення спектра нових можливих варіантів лікування ЗЗК, досі в жодному клінічному дослідженні не проводили прямого порівняння двох біологічних препаратів. Автори цього дослідження вперше виконали пряме порівняльне дослідження з вивчення ефективності та безпеки ведолізумабу (VDZ) та адалімумабу (ADA) при їх застосуванні протягом 52 тижнів у дорослих із помірним та тяжким ступенем активності ВК. Це було подвійне сліпе багатоцентрове дослідження з подвійним маскуванням та активним контролем, до якого були включені пацієнти з помірним і тяжким активним ВК (оцінка за шкалою Мейо від 6 до 12 балів, оцінка за її ендоскопічною субшкалою ≥2 бали), у яких виявилася неефективною інша традиційна терапія (NCT02497469; EudraCT 2015-000939-33). Попереднє застосування антагоніста фактора некрозу пухлини (ФНП) мало місце у 25% пацієнтів цієї популяції. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання активних внутрішньовенних (в/в) інфузій VDZ (300 мг)/підшкірних (п/ш) ін’єкцій плацебо або в/в інфузій плацебо/активних п/ш ін’єкцій ADA (160/80/40 мг). Дозування кожного лікарського засобу відповідало стандартам і схваленим режимам індукції ремісії та підтримувальної терапії. У жодній групі не дозволялося підвищувати дозу препаратів. Як первинну кінцеву точку розглядали клінічну ремісію, визначену як загальний показник оцінки за шкалою Мейо ≤2 бали за відсутності оцінки >1 бал за жодною із субшкал на 52-му тижні лікування.
Загалом 769 пацієнтів були рандомізовані в групи VDZ (n=383) або ADA (n=386) в 330 центрах 37 країн. Всі вони отримали як мінімум одну дозу досліджуваного препарату. Через 52 тижні на фоні застосування VDZ були продемонструвані достовірно вищі показники частоти досягнення клінічної ремісії (первинна кінцева точка) та загоєння слизової оболонки. Загальна частота досягнення клінічної ремісії на 52-му тижні дослідження становила 31,3% (n=120/383) в групі VDZ та 22,5% (n=87/386) в групі ADA (P=0,0061). Загоєння слизової оболонки (оцінка за ендоскопічною субшкалою шкали Мейо ≤1 бал) на 52-му тижні вдалося досягти у 39,7% (n=152/383) пацієнтів, що отримували лікування VDZ, та у 27,7% (n=107/386) пацієнтів, яким вводили ADA (P=0,0005). За частотою досягнення безстероїдної ремісії на 52-му тижні виявлено кількісну, проте недостовірну різницю на користь ADA. Небажані явища загалом виникли у 62,7 та 69,2% пацієнтів, які отримували лікування VDZ та ADA відповідно. Серйозні небажані явища зафіксовано в 11,0 та 13,7% пацієнтів, які лікувалися VDZ та ADA відповідно. Частота інфекцій, скоригована за тривалістю впливу препарату, становила 33,5 та 43,5% у пацієнтів, які отримували лікування VDZ та ADA відповідно; в кожній групі лише незначна кількість інфекцій була розцінена як серйозні.
Таким чином, VARSITY – перше дослідження, в якому було проведене пряме порівняння двох біологічних препаратів при ЗЗК. VDZ був більш ефективний, ніж ADA у досягненні клінічної ремісії та ендоскопічного загоєння слизової оболонки на 52-му тижні, у той час як обидва препарати (VDZ та ADA) виявилися загалом безпечними та добре переносилися пацієнтами з помірним і тяжким активним ВК.
Дослідження функції зовнішнього дихання у пацієнтів із безсимптомними ЗЗК: попередні результати одноцентрового когортного дослідження
M. Fragaki та співавт.
Легенева дисфункція у пацієнтів із ЗЗК часто недооцінюється. Мета цього дослідження полягала у вивченні легеневої функції у пацієнтів із ЗЗК та виявленні можливих факторів ризику її порушення.
У попередньо проінформованих пацієнтів із ЗЗК віком <60 років, які перебували під наглядом у нашому центрі та підписали згоду на участь у дослідженні, вивчали функцію зовнішнього дихання (ДФЗД) під час одного з регулярних моніторингових візитів. Було виконано вимірювання форсованої життєвої ємності легень (ФЖЄЛ), форсованого об’єму видиху за 1 секунду та максимального напіввидихуваного потоку (МНВП 75/25). Критеріями виключення були гостре або хронічне респіраторне захворювання, а також наявність діагностованого позакишкового ураження легень, спричиненого ЗЗК.
На даний момент у дослідження вже включені 64 пацієнти з ЗЗК (53,1% – чоловіки; 62,5% – з ХК; середній вік на момент встановлення діагнозу ЗЗК 35,5 року, стандартне відхилення ±12,7; медіана тривалості ЗЗК – 7,2 міс (МКР 3,3-12,0), 39,1% – особи з позакишковими проявами). Сімнадцять (26,5%) пацієнтів ніколи не курили, у той час як інші були активними (42,2%) або колишніми (31,3%) курцями. У 24 (37,5%) пацієнтів, включаючи 6 із 17 (35,3%) осіб, які ніколи не курили, були виявлені відхилення результатів ДФЗД від норми (у 14 з 24 чоловіків, у 16 з 24 пацієнтів із ХК); у 7 (29,1%) пацієнтів було констатовано порушення функції зовнішнього дихання за рестриктивним типом, у 7 (29,1%) – за обструктивним типом (у 57,1% легка та у 42,9% помірна стадія хронічного обструктивного захворювання легень згідно з консенсусом GOLD) та у 10 (41,7%) – захворювання дрібних дихальних шляхів. Примітно, що про апендектомію в анамнезі частіше повідомлялося в осіб з аномальними результатами ДФЗД, які ніколи не курили, ніж в осіб без таких змін легеневої функції (p=0,04). ЗЗК було активним на початку у 4 з 24 пацієнтів, а позакишкові прояви захворювання були наявні у 10 з 24 пацієнтів. Антагоністи ФНП призначали 11 з 24 пацієнтів. Не було виявлено будь-якої асоціації аномальних результатів ДФЗД зі статтю, видом захворювання або локалізацією уражень, перебігом чи активністю захворювання, тонзилектомією, типом терапії ЗЗК (монотерапія або комбінована терапія) та наявністю анемії.
Таким чином, більш ніж у 1/3 включених у дослідження пацієнтів із ЗЗК загалом та з числа осіб, які ніколи не курили, зокрема, було продемонстровано відхилення від норми результатів ДФЗД при амбулаторному візиті за відсутності будь-яких симптомів, ознак чи анамнезу респіраторних захворювань. Апендектомія була асоційована з відхиленням від норми результатів ДФЗД у осіб, які ніколи не курили. Можливо, це свідчить про імунний дефект, що впливає на розвиток нез’ясованої первинної або вторинної пульмопатії на фоні наявності ЗЗК. Сьогодні отримані дані слід інтерпретувати з обережністю та дочекатися результатів досліджень у більшій когорті.
Проспективне когортне дослідження з виявлення факторів, асоційованих із затримкою встановлення діагнозу у пацієнтів із ЗЗК
G. Walker та співавт.
У попередніх міжнародних когортних дослідженнях було ідентифікувано низку факторів, асоційованих із затримкою встановлення діагнозу у пацієнтів із ЗЗК: до них належить ХК, захворювання із локалізацією уражень у клубовій кишці та вік пацієнта <40 років. Крім того, затримка направлення пацієнта із закладу первинної ланки охорони здоров’я до закладів вторинного рівня надання медичної допомоги була визнана значущим фактором, що сприяє відтермінуванню встановлення остаточного діагнозу. Вивченню факторів, які впливають на затримку встановлення діагнозу у Великій Британії (країні, де система охорони здоров’я характеризується вільним доступом пацієнтів до будь-якого медичного закладу), було присвячене проспективне обсерваційне когортне дослідження за участю 163 пацієнтів віком 18-46 років, які вперше звернулися до лікаря загальної практики зі скаргами на гастроінтестинальні симптоми з січня 2014 по грудень 2017 р. Пацієнти віком старше 46 років були виключені з дослідження через підвищений ризик розвитку колоректального раку в міру збільшення віку. Цей вік є верхньою пороговою межею, що рекомендована для застосування аналізу рівня фекального кальпротектину при обстеженні з приводу припущення наявності ЗЗК. Окрім початкових демографічних даних основним критерієм оцінки результату в цьому дослідженні був загальний час, що знадобився для встановлення діагнозу. Він включав час від появи симптомів до візиту до лікаря загальної практики (затримка з боку пацієнта), час від огляду пацієнта лікарем загальної практики до його направлення у спеціалізований медичний заклад (затримка на первинній ланці) та час від моменту направлення до встановлення остаточного діагнозу (затримка на вторинному рівні).
Аналіз отриманих результатів продемонстрував, що медіана часу до встановлення діагнозу становила 6,7 міс (МКР 3,3-14,1), при цьому не спостерігалося достовірної різниці в часі, який знадобився для встановлення діагнозу, при різних підтипах ЗЗК (ХК – 9,8 міс, МКР 5,5-18,5; некласифіковане ЗЗК – 7,0 міс, МКР 4,5-8,5; ВК – 5,2 міс, МКР 2,9-12,3; p=0,555). Медіана часу, через який пацієнти зверталися до лікаря загальної практики, становила 3,0 міс (МКР 1,4-6,0); медіана часу, через який лікар загальної практики направив пацієнта до гастроентеролога – 0,6 міс (МКР 0,2-1,7); а медіана часу від виданого лікарем загальної практики направлення до встановлення діагнозу – 1,5 міс (МКР 0,8-2,5). При проведенні багатофакторного аналізу ректальна кровотеча (ВР 0,33; 95% ДІ 0,15-0,71; p=0,0046) та біль у животі (ВР 2,49; 95% ДІ 1,13-5,89; p=0,029) були негативно та позитивно асоційовані з реєстрацією показника витраченого часу у верхньому квартилі домену затримки з боку пацієнта. Видане лікарем загальної практики екстрене направлення (ВР 0,14; 95% ДІ 0,05-0,36; p<0,001) та огляд хірурга (ВР 5,61; 95% ДІ 2,29-14,38; p<0,001) характеризувалися відповідно негативною та позитивною асоціацією з перебуванням цього показника в верхньому квартилі затримки зі встановленням діагнозу на вторинному рівні надання медичної допомоги.
Переклала з англ. Олена Зотова
UA/EYV/0519/0027
КОМЕНТАР ЕКСПЕРТА
Андрій Едуардович Дорофєєв, доктор медичних наук, професор, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ
Сьогодні одним з ефективних методів лікування ЗЗК, як ВК, так і ХК, є біологічна терапія. Водночас вибір імунобіологічного препарату досить складний і має здійснюватися лікарем-гастроентерологом. У представлених публікаціях міститься порівняльна характеристика ефективності та безпечності застосування у хворих на ВК двох імунобіологічних препаратів, присутніх на фармацевтичному ринку України, – ведолізумабу й адалімумабу. Дослідники продемонстрували, що використання ведолізумабу давало змогу швидше досягти як клінічної, так і ендоскопічної ремісії у пацієнтів з ВК.
Особливий інтерес становлять результати тривалого спостереження за пацієнтами із ЗЗК, яким проводили різні види базисної терапії. Одним із завдань групи дослідників було не лише оцінити ефективність терапії із застосуванням базисних протизапальних препаратів, а й проаналізувати економічну складову – витрати на загальну терапію таких пацієнтів, включаючи госпіталізацію та хірургічні операції при розвитку ускладнень. Дослідницька робота тривала 5 років. Було встановлено, що незважаючи на порівняно високу вартість біологічної терапії, у хворих, які приймали імунобіологічні препарати, загальні витрати на лікування протягом періоду спостереження були менші, ніж у пацієнтів, котрим була призначена стандартна базисна терапія. Це було пов’язано з тим, що при використанні імунобіологічних засобів у багатьох пацієнтів із ЗЗК досягалася глибока стабільна ремісія захворювання, тоді як у хворих, яким проводили стандартну базисну терапію, стабільна ремісія спостерігалася значно рідше, а її тривалість була коротшою. Крім того, у цих пацієнтів частіше розвивалися ускладнення, через які хворі потребували госпіталізації та іноді – хірургічного втручання.
Привертає увагу дослідження з оцінювання досягнення ендоскопічної та глибокої ремісії у пацієнтів з ХК після 1 року інтенсивної терапії. Ця робота є актуальною для України у зв’язку з реформуванням медичної галузі, оскільки дуже важливо використовувати міжнародний досвід лікування пацієнтів з ХК. Дослідники продемонстрували, що у пацієнтів з ХК глибока ремісія досягається при ретельному спостереженні лікаря-фахівця (в Україні – гастроентеролога або колопроктолога). Саме контроль прогресування ХК й індивідуальний підбір терапії є одними з основних чинників, що зумовлюють успішність лікування таких пацієнтів.
В осіб із ЗЗК нерідко розвиваються позакишкові прояви. При цих захворюваннях можуть уражатися будь-які органи та системи, зокрема й легені, але найчастіше – шкіра, суглоби, печінка. Ураження легень при ЗЗК вивчені недостатньо, тому представлене дослідження M. Fragaki та співавт. викликає особливий інтерес. Автори продемонстрували, що у кожного третього пацієнта із ЗЗК наявні елементи дисфункції легень, при цьому у частини хворих спостерігається бронхообструкція, яка може призводити до розвитку хронічної обструктивної хвороби легень.
В Україні та світі встановлення діагнозу ЗЗК часто викликає певні труднощі, особливо у разі первинної діагностики. Тому аналіз британськими вченими чинників, що призводять до затримки встановлення основного діагнозу ЗЗК, вважаю особливо важливим. В Україні, як і в Великій Британії, у разі появи скарг пацієнт звертається до сімейного лікаря, і саме цей фахівець має своєчасно припустити наявність ЗЗК і направити хворого на обстеження до гастроентеролога або хірурга для встановлення остаточного діагнозу. В умовах медичної реформи в Україні одним із важливих чинників мінімізації часу діагностування ЗЗК є інформування та навчання сімейного лікаря.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (52), травень 2019 р.