22 грудня, 2016
Ессенціальні фосфоліпіди при неалкогольній жировій хворобі печінки: оновлений огляд доказової бази
Продовження. Початок у № 23.
Клінічна ефективність ЕФЛ при АХП
Тридцять клінічних досліджень результативності ЕФЛ у випадку АХП були опубліковані після 1988 р., 17 – після 2000 р. Показання включали різні типи АХП, у тому числі алкогольний жировий гепатоз, хронічний активний алкогольний гепатит, алкогольний цироз і алкогольний перивенулярний фіброз печінки. За виключенням 2 клінічних досліджень (див. далі), дозування ЕФЛ становило 1,8 г/добу перорально, лікування тривало від 4 тиж до 6 міс. У деяких дослідженнях (з високою активністю запального процесу в печінці) терапію починали з внутрішньовенного введення ЕФЛ у дозі 500-1000 мг/добу з подальшим переходом на пероральний прийом 1,8 г/добу. У 3 дослідженнях застосовували лише внутрішньовенну терапію ЕФЛ 500-1000 мг/добу впродовж 4 тиж.
Hu і співавт. (2005) провели систематичний огляд 6 рандомізованих подвійних сліпих досліджень впливу ЕФЛ у лікуванні АХП і ЖХП. За оцінкою двох незалежних експертів, методологічна якість цих досліджень була достатньо високою. В усіх дослідженнях порівнювали ефекти ЕФЛ і плацебо.
Лише в одному дослідженні приведено статистику щодо смертності, яка становила 22,6% у групі ЕФЛ і 39,2% у контрольній групі. Критеріями ефективності в 4 дослідженнях (n=146) були ремісія клінічних симптомів і нормалізація біохімічних параметрів (загальна клінічна ефективність). Частота відповіді дорівнювала 21 з 24 у групі ЕФЛ і 3 з 12 в контрольній групі. Метааналіз 4 досліджень показав ефективність 83,5% у групі ЕФЛ і 41,7% у контрольній групі (р=0,03). Це означає, що серед кожних 100 осіб з АХП/ЖХП, пролікованих ЕФЛ, 41 пацієнт відповість на терапію й отримає клінічну користь. Аналіз 3 досліджень, у яких оцінювали гістологію печінки, показав, що ЕФЛ ефективно запобігає гістологічному погіршенню (р=0,02). Серйозні побічні ефекти не реєструвалися.
У 2 рандомізованих проспективних подвійних сліпих дослідженнях, проведених відповідно до Належної клінічної практики, оцінювали можливість підвищення ефективності ЕФЛ шляхом збільшення дозування і тривалості терапії. У дослідженні Panos і співавт. (1990) 53 пацієнти отримували 6 г ЕФЛ на добу і 51 хворий – плацебо протягом 2 років. Усього дослідження завершили 46 пацієнтів (ЕФЛ: n=27, плацебо: n=19). Серед хворих, які вийшли з-під спостереження, померли 12 пацієнтів групи ЕФЛ і 20 учасників групи плацебо (31 і 51% відповідно). Криві виживаності, побудовані за методом Каплана-Мейера, продемонстрували помітну тенденцію до покращення цього показника в разі лікування ЕФЛ порівняно з прийомом плацебо. У пацієнтів класу В за Child-Pugh зазвичай має місце більший ризик смерті, ніж у пацієнтів класу А. Якщо взяти до уваги лише клас В, то різниця на користь ЕФЛ була ще помітнішою: у групі ЕФЛ померли 2 з 12 хворих (17%), натомість у групі порівняння – 7 з 16 (44%). Середня тривалість виживаності в цій підгрупі становила 83,9 (ЕФЛ) і 56,6 (плацебо) тиж відповідно.
У дослідженні Lieber і співавт. (2003) 789 пацієнтів, які потягом останніх 19 років вживали в середньому 16 одиниць алкоголю на день (1 одиниця = 14 г етанолу) і мали ознаки перивенулярного/септального фіброзу або неповного цирозу, рандомізували для щоденного прийому ЕФЛ 4,5 г або плацебо впродовж 4-6 років. Через 2 роки від початку лікування у 412 осіб були отримані біоптати печінки. Гістологічне дослідження не показало суттєвих відмінностей між ЕФЛ і плацебо, оскільки в обох групах вживання алкоголю неочікувано зменшилося до 2,5 одиниць на добу. Проте в пацієнтів, які продовжували вживати не менше 6 одиниць алкоголю на добу, лікування ЕФЛ ефективно запобігало прогресуванню фіброзу. Асцит – важлива вторинна клінічна ознака при цирозі – також зустрічався значно рідше в групі ЕФЛ під час спостереження. Крім того, у хворих, позитивних щодо вірусного гепатиту С, і в пацієнтів, які повністю відмовилися від вживання алкоголю, терапія ЕФЛ значно покращувала рівні амінотрансфераз і білірубіну.
У рандомізованому дослідженні Sas і співавт. (2011) взяли участь 86 пацієнтів з неускладненою АХП, які дотримувались абстиненції і дієти (базисне лікування). З них 56 хворим додатково призначили ЕФЛ 1,8 г/добу протягом 6 міс, а 30 учасників контрольної групи отримували вітамін Е 400 мг/добу.
Базисне лікування + ЕФЛ забезпечило більш суттєве зниження рівня трансаміназ порівняно з базисним лікуванням + вітамін Е. Середня активність хвороби за шкалою Metavir після терапії становила А1 (низька активність) у групі ЕФЛ і А3 (висока активність) у контрольній групі. Ультразвукове дослідження показало значне покращення ехоструктури печінки у 49 з 56 пацієнтів групи ЕФЛ. За даними біопсії печінки і тесту Fibromax додаткове призначення ЕФЛ достовірно уповільнювало прогресування фіброзу печінки: у цій групі фіброз мав стадію F1 (портальний фіброз без перетинок) порівняно з F3 (велика кількість перетинок без цирозу) у контрольній групі. Стеатоз печінки значно збільшився в групі вітаміну Е і зменшився в групі ЕФЛ. Автори також повідомили про суттєве зниження рівнів глюкози, інсуліну й індексу інсулінорезистентності при лікуванні ЕФЛ.
Відповідно до результатів метааналізу 9 рандомізованих плацебо-контрольованих подвійних сліпих досліджень клінічної ефективності ЕФЛ у 409 госпіталізованих пацієнтів з тяжкою хронічною хворобою печінки (хронічний активний гепатит або жирова дегенерація печінки) загальний ефект був на користь ЕФЛ (р<0,0001). Середня різниця в кількості пацієнтів, які відповіли на лікування, була на 26,6% кращою для ЕФЛ (Gundermann, Lehmacher, 1998).
Обговорення
НАЖХП є найбільш вивченим показанням до застосування ЕФЛ при хворобах печінки протягом останніх 12 років. На сьогодні існує небагато терапевтичних опцій при НАЖХП, крім гіпокалорійних дієт, фізичних навантажень і контролю інсулінорезистентності. Тож будь-яке втручання, що зменшує накопичення жиру в печінці і покращує її гістологію, має велику лікувальну користь. Таким втручанням є призначення ЕФЛ, яке виявляє доведені позитивні ефекти при НАЖПХ (табл.). Завдяки мембраностабілізуючим, антиоксидантним і антифібротичним ефектам лікування ЕФЛ у пацієнтів з НАЖХП і НАСГ є патогенетично обґрунтованим. Додаткові важливі докази ефективності ЕФЛ при НАЖХП нещодавно опублікували Ling і співавт. (2012), які продемонстрували, що співвідношення фосфатидилхоліну і фосфатидилетаноламіну в клітинних мембранах є предиктором НАЖХП і виживаності після часткової гепатектомії. Як уже згадувалося, крім низькокалорійних дієт і фізичних навантажень, терапію НАЖХП слід спрямовувати на корекцію компонентів метаболічного синдрому, що може мати додаткову користь для печінки. Згідно з консенсусом Міжнародної діабеточної федерації (IDF), критеріями метаболічного синдрому є центральне ожиріння, визначене за окружністю талії з урахуванням етнічної приналежності, плюс не менш ніж 2 порушення з наведеного далі переліку: підвищений рівень тригліцеридів, знижений рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності, підвищений артеріальний тиск або підвищений рівень глюкози плазми натще (або раніше діагностований цукровий діабет 2 типу). Це визначення включає тригліцериди і холестерин ліпопротеїнів високої щільності – обидва параметри, які ефективно коригує лікування ЕФЛ.
Алкогольна хвороба печінки також є достатньо вивченим показанням для призначення ЕФЛ. Слід зазначити, що ефективність ЕФЛ у випадку АХП значно підвищується за умови адекватної базисної терапії, яка включає абстиненцію від алкоголю або принаймні суттєве зменшення його вживання. У хворих на гострий алкогольний гепатит спостерігається чітка тенденція до покращення виживаності за умови призначення ЕФЛ, особливо в пацієнтів з тяжкістю захворювання класу В за Child-Pugh.
Таким чином, у більшості досліджень, проведених у різних країнах, були продемонстровані переваги ЕФЛ порівняно з іншими препаратами або плацебо. Ці результати підкріплюється відомим фактом, що будь-які хвороби печінки супроводжуються ушкодженнями клітинних мембран, а мембранопротекція є важливим механізмом дії ЕФЛ.
Висновки
У пацієнтів з НАЖХП і АХП ессенціальні фосфоліпіди прискорюють покращення або нормалізацію суб’єктивних та об’єктивних симптомів, таких як біль у правому підребер’ї, диспепсія і гепатомегалія; покращують дані ультрасонографії, КТ і тесту Fibromax; знижують біохімічні маркери печінкового цитолізу, детоксифікації, екскреції, синтезу і кліренсу, не спричиняючи будь-яких значимих побічних ефектів.
Стаття друкується в скороченні.
Список літератури знаходиться в редакції.
Gundermann K.-J., Gundermann S., Drozdzik M., Prasad M. Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update. Clin Exp Gastroenterol. 2016; 9: 105-117.