9 грудня, 2016
Алкогольная болезнь печени: возможности метаболической терапии
Алкогольная болезнь печени (АБП) характеризуется несколькими вариантами повреждения паренхимы, спровоцированного систематическим употреблением алкоголя: стеатоз, алкогольный гепатит и цирроз печени (ЦП). Согласно данным L. Moller (2015), в когорте мужчин в возрасте от 15 до 64 лет непосредственной причиной 1 из 7 случаев смерти стало злоупотребление спиртным, среди женской популяции той же возрастной категории – 1 из 13 случаев. По оценкам ВОЗ, украинские граждане употребляют более 12,5 л алкоголя на душу населения в год, что значительно превышает максимально безопасную дозу. При этом качество и вид алкогольного напитка далеко не всегда соответствуют стандартам.
Установлено, что 40 г/сут этанола для мужчин и 30 г/сут для женщин – это та максимальная разовая доза, которую здоровая печень может метаболизировать без негативных для себя последствий. Доза алкоголя рассчитывается при помощи формулы Widmark: об. % × 0,8 = количество алкоголя в граммах на 100 мл напитка. Существует ряд факторов, предрасполагающих к развитию АБП. К основным из них относят количество употребляемого алкоголя, пол и генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме алкоголя. Доказано, что на чувствительность к токсическому действию этанола и выраженность повреждения печени влияют также нутритивный статус и этническая принадлежность человека. Кроме того, ожирение, синдром перегрузки железом, инфицирование вирусами гепатитов признаны факторами, ассоциированными с более тяжелым течением АБП (Харченко Н. В. и соавт., 2008; Маевская М. В., Морозова М. А., Ивашкин В. Т., 2011).
Установлено, что у женщин, употребляющих крепкий алкоголь в гепатотоксичных дозах, риск летального исхода вследствие ЦП в 2 раза выше, чем у мужчин, выпивающих такую же дозу напитков. Эта разница обусловлена генетическим полиморфизмом ферментов, принимающих участие в метаболизме этанола. Генетическая предрасположенность также влияет на появление алкогольной зависимости и риск развития АБП. Предрасположенность к алкогольной зависимости наследуется в 50% случаев и ассоциирована с полиморфизмом гена GABRA2, кодирующего γ-аминомасляную кислоту. АБП также связана с полиморфизмом генов PPARy2 и PNPLA3 – у носителей гомозиготной мутации rs738409 GG гена PNPLA3 относительный риск развития ЦП повышен в 2,8 раза.
Этиловый спирт на 90-96% метаболизируется в печени. Этанол окисляется до ацетальдегида при участии фермента алкогольдегидрогеназы и далее, при участии ацетальдегиддегидрогеназы, до ацетата. В процессе превращения алкоголя в печени наблюдается ряд нежелательных метаболических явлений:
• повышение проницаемости мембран и снижение их текучести, нарушение функции мембранных ферментов и включения гликопротеинов в мембраны;
• образование аномальных митохондрий;
• увеличение продукции лактата, стимулирующего коллагеногенез;
• ускорение синтеза жирных кислот и триглицеридов, снижение Р-окисления жирных кислот, активация процессов перекисного окисления липидов;
• снижение образования липопротеинов очень низкой плотности и фосфолипидов;
• торможение окислительного дезаминирования аминокислот, замедление образования мочевины, угнетение синтеза альбумина и ферритина, порфиринов;
• усиление гепатотоксичности экзогенных веществ и стимуляция образования канцерогенных электрофильных соединений;
• истощение антиоксидантной защиты организма;
• гипоксия печени и нарушение микроциркуляции;
• гипогликемия с возможным развитием инкреторной недостаточности;
• нарушение обмена витаминов, их депонирования, фосфорилирования тиамина, деградации пиридоксальфосфата;
• патологическое течение иммунологических реакций, повышение синтеза сывороточных провоспалительных цитокинов: интерлейкина‑1 (ИЛ‑1), ИЛ‑2, ИЛ‑6, фактора некроза опухоли (ФНО) (Харченко Н. В., Харченко В. В., Анохина Г. А., 2008).
Повышенный уровень ФНО – важнейшее звено в патогенезе повреждения печени при АБП. Повышение ФНО обусловливает развитие холестаза за счет угнетения гепатоцеллюлярного образования желчи, как следствие – развивается холестатический синдром. Высокая концентрация ФНО способствует фиброзу и гипергаммаглобулинемии. Длительное употребление алкоголя повышает проницаемость кишечной стенки, увеличивая транслокацию бактерий в мезентериальный кровоток, что стимулирует как локальную, так и системную секрецию ФНО. Хронизация воспалительного процесса со временем приводит к образованию большого количества эндотоксинов, что способствует секреции цитокинов. Таким образом, порочный круг замыкается. Понимание действия этих механизмов облегчает выбор препаратов для адекватного лечения этой патологии, благотворно воздействующих на максимальное количество нарушенных обменных процессов в печени. Активно изучается возможность использования при алкогольном гепатите препаратов с антицитокиновой активностью: антител против ФНО и антагонистов рецепторов ФНО, которые подавляют активность данного цитокина.
Ключевой рекомендацией, способствующей восстановлению нормального функционирования гепатоцитов, является полный отказ от алкоголя. Несоблюдение этой рекомендации значительно ухудшает прогноз, повышая риск развития осложнений, в том числе кровотечений, из-за прогрессирования портальной гипертензии. При полном же отказе от употребления спиртных напитков отмечаются нормализация гистологической картины, снижение давления в воротной вене, замедление прогрессирования цирроза, повышение выживаемости и прогнозируемой продолжительности жизни. К сожалению, возможности эффективного лечения АБП у пациентов с алкоголизмом существенно ограничиваются их низкой мотивацией к сотрудничеству с врачом. Поэтому для получения оптимального результата при ведении страдающих алкоголизмом пациентов крайне важен мультидисциплинарный подход с привлечением психиатров, психотерапевтов, наркологов.
Медикаментозная гепатопротекция – один из основных компонентов патогенетической терапии. Гепатопротектором с широким диапазоном действия на печень и метаболические процессы в других органах и тканях является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). УДХК – третичная желчная кислота, которая, в отличие от других желчных кислот, не обладает цитотоксическим действием. Это ее свойство используется в лечении АБП, особенно при наличии холестаза. УДХК способствует его разрешению, обладает прямым гепатопротекторным, желчегонным, холелитолитическим и некоторым иммуномодулирующим эффектом, благотворно влияет на липидный обмен. Положительный эффект УДХК связан с тем, что повышение ее концентрации в гепатоцитах и желчи (при систематическом приеме УДХК становится основной желчной кислотой, составляя 96-99% их общего пула) блокирует отрицательное действие токсичных желчных кислот (холевой, хенодезоксихолевой, литохолевой). Кроме того, УДХК ингибирует пролиферативную активность фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитов (Звенигородская Л. А., Черкашова Е. А., 2011; Калинин А. В., 2012). Рекомендованный курс приема УДХК при хронических заболеваниях печени – 3-6 мес.
Для повышения комплайенса следует рекомендовать пациентам эффективные, но доступные для украинского потребителя препараты УДХК. Урсохол® производства ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница» (Украина) – современный эффективный гепатопротектор, который может быть рекомендован как патогенетический препарат для пациентов с АБП. Урсохол® выпускается в капсулах по 250 мг УДХК по 50 и 100 шт. в упаковке. Суточная доза зависит от массы тела и составляет в среднем 15 мг/кг/сут.
Антицитокиновая терапия – сравнительно новое направление в лечении АБП. Благодаря пониманию роли ФНО в патогенезе алкогольного гепатита представляется обоснованным применение антицитокиновых препаратов. Одним из них является пентоксифиллин – ингибитор фосфодиэстеразы, способный модулировать транскрипцию гена ФНО. Пентоксифиллин ингибирует продукцию не только ФНО, но и ряда других цитокинов – ИЛ‑1, ИЛ‑2, ИЛ‑6, ИЛ‑8. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) у пациентов с АБП, получавших пентоксифиллин, отмечен более высокий уровень 6-месячной выживаемости.
Пентоксифиллин угнетает базовые реакции фиброгенеза у пациентов с АБП, что обусловливает его эффективность на стадии фиброза и цирроза. В экспериментах на животных пентоксифиллин снижал давление в портальной вене у крыс. Tyagi Parkai и соавт. (2011) выявили нормализацию среднего артериального давления и натрия в крови у больных алкогольным гепатитом после введения пентоксифиллина. Препарат вероятно предотвращает индуцированный ацетальдегидом процесс образования коллагена и уменьшает явления фиброза (Мищук В. Г., Скоропад К. Н., 2015).
Указанные свойства позволяют рекомендовать пентоксифиллин в качестве патогенетического антицитокинового препарата в терапии АБП. Пентотрен® (ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница», Украина) представляет собой готовый раствор пентоксифиллина, потенцированного сбалансированным составом электролитов, в полипропиленовом флаконе. Такой флакон, по сравнению со стеклянным, имеет ряд преимуществ для потребителей инфузионных растворов:
• небольшая масса;
• легкость эксплуатации;
• удобство при транспортировке;
• возможность вторичной переработки.
Приемлемая цена, высокое качество препарата и его терапевтический потенциал позволяют включить Пентотрен® в комплексную терапию АБП.
Установлено, что в основе патогенеза АБП лежит не только прямое токсическое действие этанола, но и повышение продукции провоспалительных цитокинов. Поэтому применение современных гепатопротекторов и пентоксифиллина в комплексной терапии АБП следует рассматривать как целесообразное. Урсохол® и Пентотрен® украинской фармацевтической компании «Дарница» – эффективный дуэт в лечении алкогольных поражений печени на любой стадии.
Подготовила Мария Маковецкая