19 червня, 2019
Сучасні аспекти діагностики і лікування гепатопанкреатичних захворювань
Вивчення нових патогенетичних механізмів кардинально змінило розуміння проблеми гепатопанкреатичних захворювань, дозволило встановити їх вплив на інші органи та системи, захворюваність і смертність і на підставі цього сформулювати нові концепції лікування, що ґрунтуються на доказах. Доказовим терапевтичним методам був присвячений симпозіум «Сучасна гастроентерологія», який відбувся в рамках Міжнародної науково-практичної конференції «Актуальні питання внутрішньої медицини» (15-16 травня, м. Дніпро).
Директор ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» (м. Дніпро), доктор медичних наук, професор Юрій Миронович Степанов зупинився на проблемі неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), проаналізувавши сучасні погляди на поліморбідність цієї патології і перспективи її лікування.
– НАЖХП поєднується з депресією, псоріазом, цукровим діабетом 2 типу, метаболічним синдромом, артеріальною гіпертензією, серцево-судинними захворюваннями, хронічною хворобою нирок.
Дотепер недостатньо вивчений механізм клітинного ушкодження, і це основна причина відсутності специфічної терапії НАЖХП. Дефіцит S-аденозилметіоніну (S-АМе) призводить до прогресування НАЖХП, оскільки зниження трансметилювання і транссульфування зумовлює розвиток стеатогепатиту, цирозу і гепатоцелюлярної карциноми. Тому застосування адеметіоніну (Гептрал®) забезпечує статистично достовірне покращення клінічних симптомів внутрішньопечінкового холестазу (ВПХ).
При хронічних хворобах печінки суттєво знижений синтез ендогенного антиоксиданта глутатіону. Адеметіонін значно підвищує його вміст як при алкогольній, так і при інших хворобах печінки. Препарат активує синтез ліпопротеїнів дуже низької щільності, які беруть участь у виведенні тригліцеридів (ТГ) з печінки, що сприяє зниженню ступеня стеатозу. Призначення препарату Гептрал® при неалкогольному стеатогепатиті (НАСГ) зменшує гістологічні ознаки стеатозу, запалення, некротичні і фібротичні зміни в печінці, швидко нормалізує рівні печінкових ферментів (АЛТ, АСТ), покращує β-окислення жирних кислот і знижує ліпогенез, а відтак, і вміст ТГ у печінці. Результати рандомізованого дослідження за участю пацієнтів із НАЖХП вказують на зменшення концентрації АЛТ й АСТ у 1,8 і 1,9 разу відповідно та нормалізацію показників ліпідограми в основній групі (Гептрал® 1000 мг/добу) в порівнянні з групою контролю (Boming L. et. al., 2011).
Таким чином, НАЖХП – поширене захворювання, що має коморбідний характер. Основна роль у патогенезі належить S-АМе, який забезпечує контроль системи глутатіону, окисного стресу і вільних жирних кислот. Використання в лікуванні адеметіоніну є патогенетично обґрунтованим, оскільки суттєво покращує клініко-лабораторну картину і прогноз як основного захворювання, так і коморбідних станів.
Проректор з науково-педагогічної роботи та післядипломної освіти Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава), доктор медичних наук, професор Ігор Миколайович Скрипник темою свого виступу обрав медикаментозно індуковані ураження печінки (МІУП).
– На ураження печінки припадає до 10% усіх побічних ефектів лікарських засобів (ЛЗ), 30% усіх проявів органотоксичності. Поширеність МІУП варіює в межах від 1:10 000 до 1:100 000; це половина всіх випадків гострої жовтяниці, третина випадків гострого гепатиту, 10% усіх консультацій гепатологів та 1% усіх звернень за медичною допомогою.
Серед причин МІУП домінує застосування нестероїдних протизапальних препаратів (35,5%) та антибіотиків (23,4%), дещо меншу частку мають імуносупресори (10,9%), антитромбоцитарні препарати і психотропні засоби (7,6%), статини (4,3%), інші медикаменти (9%). Ліки по-різному впливають на печінку, зумовлюючи гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане ушкодження.
Характерними клінічними проявами токсичного ураження печінки є жовтяниця, нудота, біль у животі чи правому підребер’ї; у 10% випадків перебіг безсимптомний. Спершу має місце латентний період – час між початком прийому ЛЗ і виникненням ушкодження печінки; далі йде період розгорнутих клінічних проявів – гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане ушкодження; після цього – de-challenge, тобто відновлення функцій печінки після відміни ЛЗ; можливий також challenge – рецидив після навмисного або випадкового застосування причинного ЛЗ.
Діагностична тактика при токсичному ураженні печінки включає оцінку ушкодження; виключення інших причин; визначення тяжкості ураження (лейкоцитоз/лейкопенія, тромбоцитопенія; зниження рівнів білірубіну; альбуміну та холестерину в крові; відношення прямий/загальний білірубін <0,67; подовження протромбінового часу, міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Ураження печінки оцінюється за шкалою DILIN, яка розрізняє п’ять ступенів тяжкості – від легкої (1) до фатальної (5) – і базується на підвищенні АСТ, АЛТ, лужної фосфатази (ЛФ), МНВ, наявності ускладнень.
Необхідними обстеженнями за підозри на МІУП є загальний та біохімічний аналіз крові, коагуляційні тести; серологічні тести (IgA, IgM, IgG; аутоантитіла ANA, AMA, AMA M2; вірусні маркери IgM anti-HAV; HBsAg, IgM anti-HBc; anti-HCV, HBV DNA, HCV RNA); ультразвукове дослідження органів черевної порожнини. Ідентифікація причин гепатотоксичності ґрунтується на зборі анамнезу (часовий зв’язок із використанням ЛЗ, рослинних чи дієтичних добавок; виключення інших можливих причин) і зовнішніх доказах (відома гепатотоксичність ЛЗ за даними літератури, попередніх звітів, інформації на відкритому веб-сайті LiverTox, що містить сучасну, об’єктивну і комплексну інформацію про МІУП унаслідок дії ЛЗ або їх комбінацій, рослинних і дієтичних добавок).
Що стосується лікування, то в пацієнтів із гострою печінковою недостатністю й енцефалопатією, тяжкими порушеннями коагуляції і декомпенсованим цирозом може розглядатися трансплантація печінки. При помірних/тяжких ушкодженнях гепатоцелюлярного чи змішаного типу, згідно з положеннями Китайського консенсусу щодо лікування медикаментозно індукованих уражень печінки (2017), рекомендується застосовувати застосовували рослинний гепатопротектор схізандрин; при холестатичному типі – урсодезоксихолеву кислоту (УДХК) та адеметіонін (S-АМе).
Адеметіонін – ендогенний кофермент, що синтезується в печінці з АТФ і метіоніну за участю метіонінаденілатциклази 1 (МАТ 1). Це донор СН-групи, необхідної для трансметилювання і синтезу фосфоліпідів клітинних мембран, синтезу цистеїну та глутатіону. Може утворювати діастереоізомери: S-S-ізомер нестабільний при рН <7,5; R-S-ізомер інгібує активність МАТ і є біологічно неактивним. Тому, якщо в препараті переважає R-S-ізомер, його ефективність буде низькою. Тож важливим є контроль якості виробництва і умов зберігання. Блістери повинні запобігати рацемізації, до кінця терміну зберігання відношення R-S/S-S має дорівнювати 30%/70%.
Адеметіонін (Гептрал®) ефективний у лікуванні захворювань печінки, особливо тих, що супроводжуються ВПХ. Механізми дії препарату включають збільшення рівня глутатіону; зміни метилювання ДНК, що підвищує синтез фосфоліпідів, які входять до складу клітинних мембран; зниження експресії фактора некрозу пухлини α, пригнічення синтезу колагену І типу, прискорення регресу жирової дистрофії, посилення β-окислення жиру в печінці, що зменшує запалення та фіброз.
У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні за участю 72 чоловіків із псоріазом вивчали вплив адеметіоніну в дозі 400 мг/добу впродовж 3 міс для профілактики гепатотоксичності циклоспорину. У 100% учасників, які приймали адеметіонін, були нормальні показники АЛТ, АСТ; натомість в іншій групі в 41,7% пацієнтів виявлено холестаз, підвищення трансаміназ і показників окисного стресу (Nei S. et al., 2002).
Ураження печінки є тяжким ускладненням, що виникає на фоні хіміотерапії. Підвищення рівня печінкових ферментів і виражений астенічний синдром можуть зумовити необхідність збільшення інтервалів між курсами хіміотерапії і зниження дозування препаратів аж до цілковитої відміни лікування. Згідно з результатами досліджень, Гептрал® швидко нормалізує біохімічні процеси в гепатоцитах, що дозволяє пацієнту отримати хіміотерапію в повному обсязі.
При превентивному застосуванні препарату Гептрал® 400 мг двічі на добу в онкохворих з первинною гепатотоксичністю (підвищення рівнів АЛТ, АСТ, лактатдегідрогенази у 2,5-4 рази) на фоні поліхіміотерапії активність трансаміназ суттєво знизилася через 2 тиж. Аналогічний гепатопротекторний ефект виявлено і у хворих на колоректальний рак при терапії FOLFOX упродовж 12 циклів: тяжкі ураження печінки розвивалися рідше, необхідність зниження дози становила 3% проти 18% у групі контролю (p=0,03), відтермінування курсу хіміотерапії – відповідно 11% проти 47% (p<0,0001) (Vincenzi B. et al., 2011).
У клінічному дослідженні була продемонстрована ефективність адеметіоніну при НАСГ. У цьому дослідженні 84 пацієнти (середній вік 48±6,6 року) були розподілені на 3 групи: прийому препарату Гептрал® 1200 мг/добу (n=29) або 800 мг/добу (n=27) і базисної терапії (n=29). Уже через місяць у групах активного лікування суттєво знизилися показники трансаміназ (більше в групі вищої дози), удвічі зменшилася вираженість симптомів астенії; ефект зберігався через 2 міс після закінчення терапії (Барановський А. Ю. і співавт., 2010). Такі результати можуть пояснюватися тим, що S-AMe – головне джерело СН3-груп у центральній і периферійній нервовій системі, бере участь у синтезі серотоніну, активації постсинаптичних рецепторів та їх взаємодії з моноаміновими нейромедіаторами. Тому його дефіцит призводить до появи втоми, депресії і когнітивних розладів.
Єдиним ефективним способом контролю застосування гепатотоксичних ЛЗ є запобігання їх схваленню і виходу на ринок. Слід уникати призначення потенційно гепатотоксичних ЛЗ, особливо в групах ризику, контролювати стан печінки до початку і впродовж терапії (печінкові проби щомісяця в перші 6 міс, при їх підвищенні своєчасна відміна ЛЗ). Отже, висновок очевидний: препарат Гептрал® є ефективним гепатотропним засобом при НАСГ і медикаментозних ураженнях печінки, особливо в пацієнтів на фоні хіміотерапії.
Продовжив тему діагностики і лікування медикаментозних токсичних гепатитів професор кафедри клінічної фармакології і клінічної фармації Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук Леонід Леонідович Пінський.
– Істинний лікарський гепатит (ЛГ) індукують дозозалежно впродовж декількох годин або днів такі препарати: ацетамінофен, аміодарон, анаболічні стероїди, антиметаболіти, холестирамін, циклоспорин, вальпроєва кислота, засоби антиретровірусної терапії, гепарин, статини. Ідіосинкразійній ЛГ мало передбачуваний, не залежить від дози, зустрічається в невеликій кількості випадків, виникає протягом днів або тижнів під впливом алопуринолу, аміодарону, метилдопи, амоксициліну/клавуланату, бозентану, нітрофуранів, диклофенаку, фенітоїну, піразинаміду, пропілтіоурацилу, фенофібрату, сульфаніламідів, тербінафіну, галотану, тиклопідину, ізоніазиду, кетоконазолу, лізиноприлу.
Покроковий підхід до діагностики ЛГ можна відобразити так: патологічні біохімічні показники, клінічні прояви гострого гепатиту → підозра на ЛГ: імовірно токсична етіологія гепатиту, шкірні прояви, ушкодження нирок, попередні епізоди ЛГ → ретельне опитування про застосування фітопрепаратів і біодобавок, ЛЗ при самолікуванні; чітка фіксація початку прийому ЛЗ і його тривалості → негайне припинення прийому необов’язкових препаратів → оцінка гепатотоксичності прийнятих пацієнтом препаратів у базі LiverTox → біохімічні варіанти ушкодження печінки: цитолітичний АЛТ/ЛФ >5; змішаний 5 < АЛТ/ЛФ > 2; холестатичний АЛТ/ЛФ <2 → пошук альтернативних причин ушкодження печінки: вірусні гепатити (A, B, C, E), алкогольна хвороба печінки, первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт, пухлинні ушкодження.
Біохімічними маркерами ЛГ є підвищення рівня АЛТ більш ніж у 5 разів, АСТ – більш ніж у 2 рази в поєднанні з підвищенням вмісту ГГТ; підвищення активності АЛТ більш ніж у 3 рази з одночасним збільшенням рівня загального білірубіну у ≥2 рази.
Лікування ЛГ має низку особливостей. N-ацетилцистеїн – специфічний антидот при ЛГ, спричиненому парацетамолом, його можна застосовувати разом із преднізолоном, що суттєво покращує біохімічні показники. Результати застосування УДХК при холестазі у пацієнтів із токсичним ЛГ суперечливі, документованого підтвердження ефективності немає.
Призначення адеметіоніну (Гептрал®) має доведений протекторний ефект у разі негативного впливу багатьох ЛЗ. Висока терапевтична активність пояснюється швидким включенням у біохімічні реакції і метаболічні процеси в організмі. Препарат чинить комплексну дію на патогенетичні ланки виникнення і прогресування захворювань печінки та ВПХ. Як аналог ендогенного адеметіоніну, Гептрал® відновлює його вміст у печінці, що активує синтез ендогенного глутатіону (антиоксидантна дія). Одночасна активація синтезу фосфатидилхоліну сприяє відновленню структури і функції гепатоцитів.
Гептрал® випускається компанією Abbott у двох формах. Ін’єкційна форма (флакони по 5 мл, 500 мг, № 5) при внутрішньовенному введенні забезпечує практично майже 100% біодоступність у крові, при внутрішньом’язовому – 96% всмоктується в кров. У печінку препарат надходить через печінкову артерію, яка забезпечує 25-30% кровотоку печінки. Таблетована форма (500 мг, № 20) всмоктується в тонкому кишечнику, метаболізується і починає діяти вже при першому проходженні через печінку, куди потрапляє через ворітну вену, яка забезпечує 70-75% кровотоку печінки.
Клінічний ефект препарату Гептрал® є швидким (зменшення біохімічних і клінічних маркерів ВПХ з 7-го дня терапії) та стійким – досягнутий результат зберігається після припинення терапії. Згідно з даними дослідження J. Mato, терапія препаратом Гептрал® покращує життєвий прогноз пацієнтів з алкогольним цирозом печінки класу А-В за шкалою Чайлда-П’ю, знижуючи смертність і потребу в трансплантації печінки удвічі.
Професор Каролінського університету Маттіас Льор (м. Стокгольм, Швеція) висвітлив основні положення настанов HaPanEU2017, акцентуючи увагу присутніх на проблемі екзокринної недостатності підшлункової залози (ЕНПЗ).
– ЕНПЗ – це порушення травлення, спричинене неадекватною активністю ферментів унаслідок недостатньої продукції, порушеної активації, раннього руйнування або нестачі бікарбонатів. Розрізняють первинну ЕНПЗ, зумовлену деструкцією тканини ПЗ чи порушенням іннервації, та вторинну, коли ферменти екскретуються, але не працюють через анатомічні зміни, порушення активації чи інактивації. Основним діагностичним тестом є фекальна еластаза‑1 (ФЕ‑1).
Раніше ЕНПЗ вважалась ізольованим ураженням ПЗ, лікування було спрямоване на симптоми, як-от втрата ваги, здуття, стеаторея. Наразі ЕНПЗ розцінюється як стан, що призводить до мальнутриції і негативно впливає на різні органи, а лікування має прицільно коригувати насамперед те, що лежить поза межами симптомів, адже мальнутриція зумовлює дефіцит ключових білків, вітамінів A, D, E, K, мінералів Fe, Ca і мікроелементів Mg, Zn, Mn і пов’язані із цим ускладнення. Наприклад, у хворих на хронічний панкреатит (ХП) підвищений ризик остеопорозу, знижені показники кісткового метаболізму і мінеральної щільності кісток, а індекс маси тіла (ІМТ) корелює з ФЕ‑1. При ЕНПЗ значно збільшується ризик смерті внаслідок раку, інфекції чи гострих серцево-судинних ускладнень.
Для виявлення мальнутриції вимірюють ІМТ, товщину шкірної складки, імпеданс тіла, рівні в крові жиророзчинних вітамінів, мікроелементів і ключових білків (ретинол-зв’язувальний білок, преальбумін). Додатковими критеріями є вісцеральний жир (комп’ютерна томографія), денситометрія (рентген; двоенергетична рентгенівська абсорбціометрія), ендоскопічна ультразвукова еластографія.
Принципи лікування включають відмову від алкоголю, куріння для зменшення болю; прийом їжі малими порціями (подібний тип харчування краще переноситься); при цьому вміст жиру в раціоні не обмежується, за винятком тяжких форм і неефективності терапії. Основну роль відіграє замісна ферментна терапія (ЗФТ), яка покращує якість життя і показана всім пацієнтам із ХП та ЕНПЗ з клінічними симптомами та/або лабораторними ознаками мальнутриції.
Ідеальний препарат панкреатину повинен мати такі характеристики: активність щодо жирів, білків, вуглеводів; забезпечення захисту від впливу шлункового соку, оскільки при рН ≤4 ліпаза інактивується; зручність прийому. Покриті кишковорозчинною оболонкою мінімікросфери розміром <2 мм є засобом вибору при ЕНПЗ, оскільки захищають від впливу кислоти в шлунку, добре перемішуються з хімусом і швидко активуються у дванадцятипалій кишці. Міні-таблетки 2,2-2,5 мм також можуть бути ефективними, утім, наукові дані щодо їх застосування при ХП обмежені.
Для результативної ЗФТ необхідні достатня кількість одиниць ліпази (40-50 тис. на кожен прийом їжі, 20-25 тис. на кожну перекуску) та адаптованість схеми: при гіперацидності чи тяжкій ЕНПЗ із низьким умістом бікарбонатів треба знизити кислотність за допомогою інгібітора протонної помпи аж до повної блокади. Якщо ефект недостатній, дозу панкреатину подвоюють або потроюють.
Критерієм ефективності ЗФТ є зникнення симптомів і клініко-лабораторних проявів мальнутриції; якщо симптоми зберігаються, проводять функціональні тести: 13C-дихальний тест із сумішшю ТГ, кількісне визначення фекального жиру тощо. Комплексне лікування передбачає усунення дефіциту вітамінів і мікроелементів, призначення антиоксидантів. Якщо клініко-лабораторні прояви ЕНПЗ відзначаються й надалі, варто перевірити прихильність пацієнта до лікування, переглянути діагноз і виключити інші хвороби (целіакію, патологію жовчних шляхів тощо).
Підготувала Ольга Королюк
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (455), травень 2019 р