20 червня, 2019

Инфекция Helicobacter pylori с позиции доказательной медицины

Хеликобактерная инфекция – это широко распространенное, зачастую пожизненное состояние. Число инфицированных за последние 30 лет осталось неизменным или даже увеличилось из-за роста населения, реинфицирования либо возобновления симптомов после неудачной эрадикационной терапии. Менее обеспеченные слои населения имеют повышенный риск инфицирования H. pylori, поскольку более скученные жилищные условия способствуют внутрисемейной передаче возбудителя. Также инфекция передается ятрогенно, через эндоскопическую аппаратуру.

Несмотря на то что в большинстве случаев носительство H. pylori проходит бессимптомно, имеется прямая связь между инфекцией и такими заболеваниями, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), неязвенная диспепсия и рак желудка. В японском исследовании в ходе наблюдения за пациентами с язвенной болезнью, диспепсией и желудочной гиперплазией (длительностью в среднем 7,8 года) в группе инфицированных H. pylori у 2,9% больных развился рак желудка, тогда как в группе неинфицированных не было зафиксировано ни одного подобного случая. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала H. pylori как канцероген 1-й группы, вызывающий аденокарциному желудка. К территориям с повышенной заболеваемостью раком желудка из-за хеликобактерной инфекции относятся Япония, Средняя и Юго-Восточная Азия, Средиземноморье, Восточная Европа, страны Центральной и Южной Америки. Эмигранты из этих стран, проживающие в США и Западной Европе, также находятся в группе повышенного риска развития рака желудка.

Скрининг и диагностика

Скрининг на хеликобактерную инфекцию рекомендован пациентам с язвенной болезнью, раком желудка или MALT-лимфомой (опухолью лимфоидной ткани слизистых оболочек). Также показаниями являются диспепсия, продолжительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), железодефицитная анемия неясного генеза и иммунная тромбоцитопения. Инвазивная диагностика методом гистологического исследования биоптатов слизистой желудка проводится у пациентов, имеющих показания к эндоскопии. К ним относятся боли в эпигастрии, потеря веса, железодефицитная анемия, диспепсия, дисфагия, рвота, желудочно-кишечные кровотечения, а также возраст более 60 лет. Для исключения связанных с H. pylori осложнений эндоскопия и биопсия слизистой рекомендуются для пациентов, длительно принимающих НПВП. Чувствительность и специфичность гистологического определения H. pylori превышают 95%, но только при условии надлежащего забора биоптатов и качественной интерпретации. Эндоскопия также используется для подтверждения эрадикации инфекции. Повторные исследования проводятся в случае персистирующих язв, для подтверждения заживления язвы либо после удаления злокачественной опухоли или MALT-лимфомы на ранней стадии.

Неинвазивные методы диагностики рекомендованы тем пациентам, кому не показана эндоскопия, но которые имеют состояния, связанные с хеликобактерной инфекцией, такие как язвенная болезнь в анамнезе, железодефицитная анемия неясного генеза, иммунная тромбоцитопения. Также они проводятся пациентам из группы риска, например, длительно получающим терапию НПВП или ингибиторами протонной помпы (ИПП). К неинвазивным методам относятся тест на выявление фекального антигена и уреазный дыхательный тест. Первый метод проводится с помощью моноклональных антител против H. pylori и используется для первичной диагностики и подтверждения эрадикации возбудителя. Чувствительность и специфичность этого теста превышают 92%. Во время проведения уреазного дыхательного теста пациент выпивает раствор мочевины, меченой изотопами углерода ¹⁴С или ¹³С. В случае инфицирования H. pylori бактериальная уреаза расщепляет мочевину и повышается число меченых атомов углерода в выдыхаемом воздухе. Чувствительность и специфичность метода превышают 95%. Необходимо отметить, что изотоп ¹⁴С нестабилен и подвергается радиоактивному распаду, поэтому не должен применяться во время беременности. Других противопоказаний у взрослых дыхательный тест не имеет. Руководства Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG) и Houston Consensus не отдают предпочтений какому-либо из этих тестов, однако отмечают значительно более низкую стоимость теста на выявление антигенов H. pylori в кале. Напротив, руководство Maastricht V – Florence рекомендует уреазный дыхательный тест как более точный. Все вышеперечисленные рекомендации сходятся в том, что необходимо подтверждать эрадикацию возбудителя стул-тестом или дыхательным тестом.

ИПП оказывают супрессивный эффект на H. pylori, поэтому перед проведением диагностики хеликобактерной инфекции любым методом их прием должен быть прекращен. Согласно рекомендациям ACG и Houston Consensus, необходимо прекратить прием ИПП и противомикробных препаратов за 30 дней до тестирования, тогда как руководство Maastricht V – Florence рекомендует воздержаться от приема этих лекарственных средств в течение 2 нед. В периоде диагностического окна для терапии изжоги и диспепсии можно использовать блокаторы Н₂-рецепторов гистамина.

Серологические методы, такие как определение IgG к H. pylori, не рекомендуются для диагностики инфекции в регионах с частотой инфицирования 30% и менее. Поскольку антитела циркулируют в крови на протяжении нескольких лет после начала заболевания, серодиагностика IgG к H. pylori имеет специфичность менее 80% в случае активной инфекции и неэффективна для оценки эрадикации возбудителя. Выявление антиген-специфичных IgA, IgG и IgM в крови, моче и слюне не имеет диагностической ценности и поэтому не рекомендовано.

Показания для диагностики хеликобактерной инфекции поданы в таблице 1.

Эрадикационная терапия: польза, протоколы, показания

Кокрановский обзор рандомизированных исследований показал, что применение эрадикационной терапии у пациентов с диагностированной хеликобактерной инфекцией снизило заболеваемость язвами ДПК (в 34 испытаниях) и желудка (в 12 испытаниях), в сравнении с группой без лечения. Согласно данным исследований, в Японии после внедрения государственной программы скрининга и лечения H. pylori-инфекции количество пациентов, получающих лечение, возросло более чем в 2 раза – до 1,5 млн в год, в то время как число смертей от рака желудка снизилось с 50 тыс. до 45 тыс. в год. Гонконгское обсервационное исследование продемонстрировало значительное снижение частоты случаев рака желудка среди пациентов старше 60 лет, которые получали антихеликобактерную терапию, в сравнении с ожидаемой частотой в общей популяции.

По данным двойного слепого рандомизированного плацебо-контролированного исследования, проведенного в Южной Корее, в группе получавших эрадикационную терапию пациентов с ранними стадиями рака желудка за период наблюдения в среднем 5,9 года метахронный рак желудка возникал реже, чем в группе плацебо.

Рандомизированные испытания показали, что скрининг и лечение хеликобактерной инфекции у пациентов, длительно получающих терапию НПВП, снижают риск возникновения язвенной болезни. У больных, длительно принимающих ацетилсалициловую кислоту и инфицированных H. pylori, выше риск кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, чем у тех, кто не инфицирован.

Данные исследований свидетельствуют о повышении уровня гемоглобина у больных после эрадикации H. pylori. Также есть сведения о пользе скрининга и лечения хеликобактерной инфекции для взрослых пациентов с иммунной тромбоцитопенией.

Руководство ACG регламентирует использование любой схемы эрадикации, поданной в таблице 2, в качестве терапии первой линии. При выборе режима терапии необходимо учитывать предшествующий прием макролидов (кларитромицин, азитромицин, эритромицин) и наличие аллергии на пенициллин. Рекомендуется проведение кожного теста для выявления аллергии на β-лактамы. Факторы, влияющие на выбор тактики лечения, включают также наличие у пациента других аллергий, потенциальные побочные эффекты лекарств, их стоимость и доступность.

Трехкомпонентная терапия, основанная на кларитромицине, согласно рекомендациям ACG, является терапией выбора для пациентов, которым не проводилась антибиотикотерапия хеликобактерной инфекции. Эта схема также рекомендована консенсусом Maastricht V – Florence для территорий, где уровень резистентности к кларитромицину ниже 15%.

Четырехкомпонентная терапия с висмутом также широко применяется. В ходе рандомизированного исследования не было показано значительной разницы в эффективности эрадикации H. pylori при использовании тройной терапии с кларитромицином (83,2%) и схемы с висмутом (87,2%). Приверженность терапии и частота возникновения побочных реакций в этих двух группах также значимо не отличались. Терапевтический режим на основе препаратов висмута показан пациентам с аллергией на пенициллины, ранее принимавшим макролиды. В случае неудачного лечения по первым двум схемам можно провести исследование антибиотикорезистентности или использовать другие режимы терапии.

Стратегии борьбы с антибиотикорезистентностью

Американские руководства не рекомендуют использовать режимы лечения с кларитромицином в регионах, где резистентность к препарату превышает 25%. Недавно был проведен метаанализ 178 исследований, охвативший все регионы ВОЗ. Согласно полученным данным, уровни первичной и вторичной резистентности к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину составили 15% и более во всех регионах, за исключением уровней первичной резистентности к кларитромицину в Америке и Юго-Восточной Азии (10%), а также уровня первичной резистентности к левофлоксацину в Европе (11%). Комбинированная первичная резистентность к кларитромицину и метронидазолу в Восточно-Средиземноморском регионе была повышена: 19% в сравнении с 10% и менее в остальных областях. Во всех регионах резистентность к амоксициллину и тетрациклину составила менее 15%. В целом уровни антибиотикорезистентности были ниже у детей, чем у взрослых.

По данным свежего обсервационного исследования, только 35% получивших терапию пациентов прошли повторную диагностику для подтверждения эрадикации H. pylori; многие пациенты после неудачного лечения получили терапию по тому же протоколу. Очень важно проводить тест на хеликобактерную инфекцию после лечения, а также использовать другой режим терапии после неуспешной попытки лечения. По результатам одного рандомизированного исследования, схемы лечения с рифабутином хорошо себя зарекомендовали после терапевтической неудачи у пациентов с инфекцией, резистентной к метронидазолу и кларитромицину.

Выводы

Согласно последним европейским и американским рекомендациям, диагностику H. pylori-инфекции необходимо проводить у пациентов с язвенной болезнью желудка и ДПК, раком желудка или MALT-лимфомой. Другие показания включают диспепсию, продолжительный прием НПВП, железодефицитную анемию неясного генеза и иммунную тромбоцитопению. Диагностика может быть инвазивной (гистологическое исследование биоптатов слизистой, полученных при эндоскопии) либо неинвазивной (уреазный дыхательный тест или стул-тест). Серологические методы (определение IgG, IgА и IgM к H. pylori) не доказали своей эффективности. Перед проведением любых диагностических тестов необходимо прекратить прием ИПП.

Любая из утвержденных клиническими руководствами схем эрадикационной терапии может использоваться в качестве антихеликобактерной терапии первой линии. Однако при выборе режима лечения необходимо учитывать возможность аллергии на пенициллины и другие лекарства, полученную ранее терапию макролидами, а также уровень резистентности к макролидам в данном регионе. При повторном лечении необходимо назначить такую схему терапии, которая ранее не использовалась у данного пациента.

После проведенного курса терапии важно подтвердить эрадикацию возбудителя. Для этого через 1 мес после окончания лечения (и на фоне отмены ИПП) проводится стул-тест или дыхательный тест.

Подготовила Анна Гаврюшенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (455), травень 2019 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (455), травень 2019 р.