20 червня, 2019

Біологічна терапія псоріазу: практичний досвід

Псоріаз – це хронічне запальне захворювання, основним проявом якого є специфічні зміни шкіри у вигляді сухих червоних бляшок і воскоподібних плям. Найчастіше страждають розгинальні поверхні ліктьових, колінних суглобів, сідниці, тобто ділянки, що зазнають механічного подразнення. Проте може бути ураженою будь-яка зона шкіри. Тяжкість перебігу захворювання визначається поширеністю ураження (до 3% поверхні тіла – легкий ступінь, 3-10% – середній ступінь, >10% – тяжкий ступінь), а також залученням певних ділянок шкіри (долоні, підошви, шкіра голови, обличчя, статеві органи), наявністю сильного свербіння, впливом на емоційний стан пацієнта.

Важливо пам’ятати: псоріаз являє собою мультисистемне імунне захворювання, що характеризується порушенням функції Т‑лімфоцитів, дендритних клітин шкіри й гіперпродукцією цитокінів та інших медіаторів клітинної відповіді. Системне запалення при псоріазі є фактором ризику метаболічного синдрому, серцево-судинних захворювань, псоріатичного артриту (ПА). Останнім часом у терапії псоріазу використовують біологічні препарати, що блокують прозапальні цитокіни чи їх рецептори.

Устекінумаб (Стелара^®, Janssen) – це препарат повністю людських моноклональних антитіл, мішенню якого є субодиниця р40 інтерлейкінів 12 та 23. Терапевтична ефективність і безпечність лікарського засобу доведені багатьма клінічними дослідженнями.

Маса тіла пацієнта впливає на фармакокінетичні показники, такі як здатність до виведення й об’єм розподілу устекінумабу. Рекомендовано призначати дозування препарату залежно від ваги хворого. Пацієнтам із масою тіла <100 кг препарат уводиться в дозі 45 мг кожні 12 тиж, а для пацієнтів із вагою >100 кг дозування становить 90 мг кожні 12 тиж.

Попри дані клінічних досліджень, досвід використання устекінумабу в лікарській практиці показує, що частина пацієнтів не відповідає на терапію або лікування втрачає ефективність у стандартному терапевтичному режимі. Цю проблему можна вирішити шляхом підвищення дози препарату, скорочення інтервалу прийому, впровадження допоміжної терапії чи заміни біологічного препарату. До того ж попередній досвід клінічних досліджень і лікарської практики свідчить, що втрата терапевтичної відповіді може бути тимчасовою. Завдяки інтенсифікації лікувального режиму можна використовувати той самий біологічний препарат і запобігти вичерпанню інших терапевтичних можливостей.

Матеріали та методи дослідження

У ретроспективному обсерваційному дослідженні, проведеному в Португалії, проаналізовано клінічні дані 116 пацієнтів дерматологічних відділень із псоріазом середнього та важкого ступеня, що отримували терапію устекінумабом у 2009-2015 роках. Було проведено оцінку демографічних даних, історій хвороби (вік дебюту захворювання, сімейний анамнез), наявності ПА, а також індексу тяжкості ураження псоріазом PASI (Psoriasis Area Severity Index). Були враховані попередні методи лікування, коморбідні захворювання, виникнення серйозних побічних явищ, терапевтична відповідь на препарат.

Демографічні та клінічні характеристики пацієнтів

У дослідженні взяли участь 50 жінок і 66 чоловіків. Середній вік дебюту псоріазу становив 26 років (±15,2, діапазон – 2-71), середня тривалість хвороби – 21,8 року (±12,8, діапазон – 4-62). 24 пацієнти (20,7%) мали ПА. Перед початком лікування середній показник PASI дорівнював 13,2 (±5,1, діапазон – 8-27,6). Середня маса тіла в когорті пацієнтів – 78,3 кг (±17,2, діапазон – 46-118), а середній індекс маси тіла (ІМТ) становив 27,3 кг/м² (±5,1, діапазон – 17,9-46,9).

Була проаналізована частота кардіоваскулярних ризиків у досліджуваних. Так, артеріальна гіпертензія виявлялася в 30,2% пацієнтів, дисліпідемія – в 30,2%, цукровий діабет – в 11,8%. Ожиріння (ІМТ >30 кг/м²) і надлишкова маса тіла (ІМТ – 25-30 кг/м²) були наявні у 23,3 та 39,7% хворих відповідно. 32,8% пацієнтів були курцями, тоді як 21,6% кинули палити.

Перед початком лікування проводили скринінг на інфекційні хвороби, котрий виявив 52 випадки латентного туберкульозу. Крім того, за результатами серологічних тестів було встановлено, що 2 пацієнти в минулому перехворіли на вірусний гепатит В.

Аналізувалися методи терапії, що були застосовані раніше. Так, фототерапія використовувалася для лікування в 37,9% пацієнтів, циклоспорин – у 27,6%, метотрексат – у 23,3%, ацитретин – у 25%. Переважна більшість учасників дослідження (93 пацієнти; 80,2%) ніколи не отримували лікування біологічними препаратами. Серед 23 пацієнтів (19,8%), які раніше отримували біологічну терапію, середній період напіввиведення біологічного препарату становив 5,5 тиж. Терапія інфліксимабом проводилась у 21,7% хворих, адалімумабом – у 30,4%, етанерцептом – у 47,8%. Лікування більш ніж одним біологічним препаратом раніше отримували 3 пацієнти.

Аналіз терапевтичної відповіді

У ході дослідження оцінювалися терапевтична відповідь пацієнтів на 4-му, 12-му, 24-му та 52-му тижні, а також тривалість лікування. Терапевтична відповідь визначалася за показником PASI 75 (відсоток пацієнтів, у яких упродовж лікування індекс PASI зменшився на 75%) і більше. Первинний аналіз кінцевих точок дослідження проводився на 12-му, 24-му та 52-му тижні.

Згідно з результатами, показник відповіді на лікування PASI 75 на 4-му тижні був досягнутий у 67,2% хворих (78/116). На 12-му тижні частка пацієнтів із PASI 75 становила 85,3% (99/116), на 24-му тижні – 89,6% (104/116) і на 52-му – 88,7% (103/116). На 60-му тижні спостереження відсоток пацієнтів, які відповіли на лікування, був сталим (82,7%; 102/116).

У пацієнтів, які не отримували раніше біологічної терапії (наївних), клінічна відповідь була кращою, ніж у тих, хто раніше отримував біологічні препарати. На 24-му тижні лікування різниця в терапевтичній відповіді була статистично значущою (р=0,045). Подібні результати були отримані також у ході багатьох інших досліджень. Відомо, що клінічна відповідь у пацієнтів після зміни біологічного агента нижча, ніж у наївних пацієнтів. Ця закономірність є вірною не тільки для устекінумабу, а й для інших препаратів.

Прийом устекінумабу в ході дослідження відмінили в 7 пацієнтів: у 3 – через первинну неефективність лікування, у 3 – унаслідок вторинної неефективності лікування й у 1 – з огляду на розвиток побічного явища (парез лицевого нерва).

Для деяких пацієнтів стандартний режим лікування устекінумабом виявився неефективним. Через зниження ефективності терапії у 13 досліджуваних інтервал між уведенням препарату був тимчасово зменшений (8/8 тиж). В одного пацієнта дозування препарату було збільшене внаслідок набору маси тіла та погіршення перебігу хвороби.

Як допоміжний препарат у дослідженні використовувався метотрексат. Один пацієнт, який мав супутній діагноз ПА, отримував метотрексат на початку терапії. 8 хворим додатково призначили цей препарат через втрату клінічної відповіді на устекінумаб. 5 із 8 пацієнтів знову досягли показника PASI 75. За даними літератури, метотрексат допомагає підтримувати ефективність лікування устекінумабом. Це відбувається як за рахунок ад’ювантного імуносупресивного ефекту препарату, так і внаслідок інгібування вироблення антитіл до устекінумабу. Серед цієї групи пацієнтів не були описані побічні явища.

Відзначалася залежність терапевтичної відповіді від ваги пацієнта. Так, у пацієнтів із масою тіла 90-100 кг відповідь на стандартне дозування препарату (45 мг) була гіршою. Подібні результати були описані також у попередніх публікаціях. Зокрема, в дослідженні TRANSIT було показано позитивний ефект переходу з 45 на 90 мг устекінумабу в пацієнтів із вагою <100 кг, які не досягли PASI 75 на 28-му тижні. Це наштовхує на думку про необхідність збільшення дози препарату в пацієнтів із «пограничним» підвищенням маси тіла.

74 пацієнти перебували під спостереженням протягом ≥120 тиж. Аналіз даних підгрупи досліджуваних, яка складалась із цих пацієнтів і тих, хто припинив прийом препарату, засвідчив, що показник PASI 75 був досягнутий у 80,7% (63/78) хворих на 12-му тижні, 84,6% (66/78) на 24-му тижні, 87,2% (68/78) на 52-му тижні та 94,9% (74/78) на 120-му тижні. Ці дані дають змогу зробити висновок, що початкова відповідь на лікування є первинним предиктором успіху терапії, а продовження лікування знижує ймовірність терапевтичної невдачі.

В 1 пацієнта на 180-му тижні лікування розвинувся парез лицевого нерва. Незважаючи на те що зв’язок цього явища з терапією устекінумабом не був доведений, прийом препарату припинили. Протягом усього періоду лікування не було описано значних побічних ефектів із боку серцево-судинної системи. Завдяки адекватній профілактиці інфекційних захворювань, не було відзначено реактивації інфекцій, виявлених у ході проведення попереднього скринінгу.

Висновки

Автори публікації зауважують стійку та тривалу терапевтичну відповідь на препарат у більшості досліджуваних. Нижчі показники відповіді на лікування спостерігалися в пацієнтів із вагою 90-100 кг, що відповідає результатам попередніх досліджень. Оскільки маса тіла відіграє значну роль у призначенні терапевтичного режиму, дуже важливим є регулярне зважування пацієнта. Для хворих із пограничною масою тіла (90-100 кг) і поганою клінічною відповіддю можна застосовувати програми зі зниження ваги, а також тимчасове збільшення дози та скорочення інтервалів між уведенням препарату. Загалом усім хворим на псоріаз із надлишковою масою тіла рекомендовані заходи зі зниження ваги з метою зменшення кардіоваскулярних ризиків та оптимізації терапевтичної відповіді.

Устекінумаб (Стелара^®) показав високу ефективність і безпечність у разі тривалого застосування в пацієнтів із середніми та тяжкими формами псоріазу. Незважаючи на високу частоту коморбідних станів у когорті пацієнтів, не було описано загрозливих побічних ефектів протягом періоду спостереження. Слід також наголосити на зручності застосування устекінумабу (Стелара^®): препарат випускається у формі шприца з розчином для підшкірного введення, що містить 45 або 90 мг діючої речовини. Інтервал між першим і другим уведенням становить 4 тиж, далі препарат уводиться кожні 12 тиж.

За матеріалами: Raporo I., Bettencourt A., Leite L., Seloresi M., Torres T. Ustekinumab in Real-Life Practice: Experience in 116 Patients with Moderate-To-Severe Psoriasis. Acta Med. Port. 2019 Mar; 32 (3): 214-218. https://doi.org/10.20344/amp.10728.

Підготувала Ганна Гаврюшенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (455), травень 2019 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (455), травень 2019 р.