28 червня, 2019
Індуктори інтерферону у лікуванні гострих респіраторних інфекцій: реальні можливості та доказова база
19-20 березня 2019 року в м. Харкові пройшла Українська науково-практична конференція лікарів-педіатрів з міжнародною участю «Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією». На цьому науковому заході за участю провідних вчених і молодих науковців України, Молдови, Узбекистану, Таджикистану, Республіки Білорусь були представлені цікаві різнопланові доповіді, майстер-класи. Присутні мали змогу не лише поглибити свої знання про найпоширеніші хвороби дітей різних вікових категорій, а й почерпнути нові відомості у сфері паліативної допомоги, хірургії, пульмонології та фтизіатрії, кардіології, урології, медичної генетики, клінічної фармакології та інших суміжних дисциплін. Такий міждисциплінарний підхід з позицій доказової медицини обов’язково допоможе лікарям-педіатрам ухвалювати рішення щодо ефективних методів профілактики, своєчасної діагностики та безпечної тактики лікування маленьких пацієнтів.
Однією з актуальних проблем педіатрії є гострі респіраторні інфекції (ГРІ), які можуть виникати спорадично або у вигляді епідемічних спалахів. Враховуючи велику кількість мікроорганізмів як вірусної, так і бактеріальної природи, що тропні до слизової оболонки епітелію верхніх і нижніх дихальних шляхів, навіть досвідченим лікарям первинної ланки охорони здоров’я не завжди просто встановити правильний діагноз і своєчасно призначити адекватне лікування. Тож учасники конференції з цікавістю прослухали доповідь про сучасні підходи до лікування респіраторних інфекцій, яку представив завідувач кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Микола Валентинович Хайтович.
– За даними закладів охорони здоров’я, що здійснюють рутинний епідемічний нагляд, захворюваність на грип та гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) за 10-й тиждень 2019 р. (04.03-10.03) становила 401,1 на 100 тис. населення, що на 22,7% менше від рівня епідемічного порогу в Україні. І хоч захворюваність уже значно знизилась в усіх областях країни, навіть за цей звітний період зареєстровано 2 летальні випадки (підтверджено методом полімеразної ланцюгової реакції). У цілому з 1 жовтня 2018 до 10 березня 2019 р. в Україні на грип перехворіло 10,7% населення, госпіталізовано 3,1% від захворілих, із них 73,9% становили діти віком до 17 років. Серед основних етілогічних чинників тяжкої ГРІ домінує вірус грипу типу А (Центр громадського здоров’я, інформаційний бюлетень «Грип та ГРВІ в Україні» за 10-й тиждень (04‑10.03.2019)). Тому всі клініцисти мають розуміти, як відбувається інфекційний процес, коли і на яких етапах життєвого циклу вірусів варто призначати лікування.
Життєдіяльність більшості вірусних збудників включає 6 етапів:
- прикріплення вірусу до мембрани цільової епітеліальної клітини;
- проникнення вірусу в клітину шляхом ендоцитозу;
- активація віріону;
- біосинтез білків під час трьох послідовних стадій: транскрипції, трансляції та реплікації вірусного геному;
- згрупування нових віріонів;
- вихід нових вірусних часток з клітини.
Для етіотропної терапії при ГРІ вірусного походження у дітей застосовують 2 групи противірусних препаратів (B.G. Katzung, 2018):
- інгібітори нейрамінідази, які мають доведену активність і блокують вивільнення вірусу грипу з ураженої клітини, тобто працюють безпосередньо на 6-му етапі життєдіяльності вірусу (B.G. Katzung, 2018);
- препарати інтерферону, або індуктори інтерферону, які пригнічують проникнення вірусної частки в клітину шляхом інгібування синтезу мРНК і трансляції вірусних білків.
Основними представниками інгібіторів нейрамінідази є озельтамівір і занамівір.
Визначено чіткі критерії призначення озельтамівіру з лікувальною або профілактичною метою:
- активний метаболіт озельтамівіру інгібує лише нейрамінідазу вірусів грипу типів А і В, при цьому не впливає на утворення протигрипозних антитіл. Тому немає підстав призначати цей противірусний засіб при інших респіраторних вірусних інфекціях, окрім грипу;
- розпочати лікування необхідно в перші 2 дні після появи симптомів грипу типу А;
- доза препарату залежить від віку та маси тіла пацієнта;
- з метою профілактики грипу дорослим і дітям віком від 1 року препарат призначають після контакту з хворим із клінічно діагностованим грипом під час циркуляції вірусу грипу в дозі 75 мг щодня протягом 6 тижнів.
Лікарські препарати, які здатні «запускати» систему вироблення інтерферону в організмі шляхом синтезу в клітинах ендогенних інтерферонів, отримали назву індукторів ендогенного інтерферону. Обираючи індуктор інтерферону для клінічного використання, необхідно обов’язково враховувати особливості його дії: здатність стимулювати вироблення інтерферону, спектр біологічних ефектів, швидкість утворення інтерферону у відповідь на індукцію, низьку токсичність, відсутність алергенної, мутагенної та ембріотоксичної дії.
Увагу лікарів привертає лікарський засіб Циклоферон® (кислота акридоноцтова у вигляді солі меглюміну акридонацетату) виробництва Компанії фармаркетингу Zdravo. Він випускається у різних лікарських формах: таблеток по 0,15 г; розчину для ін’єкцій 12,5% в ампулах по 2 мл; лініменту 5% у тубі 30 мл з аплікаторами.
Противірусна дія препарату Циклоферон® зумовлена активацією продукції імунокомпетентними клітинами організму (моноцитами, лімфоцитами, макрофагами, купферівськими клітинами печінки) під впливом солей акридоноцтової кислоти 3 типів ендогенного інтерферону (α, β, γ), які є першою лінією захисту організму при вірусних, бактеріальних захворюваннях. Уведення лікарського засобу зумовлює значні зміни у складі субпопуляцій лімфоцитів: підвищується відносне й абсолютне число початково знижених загальних Т-лімфоцитів, Т-хелперів і натуральних кілерів, а також імунорегуляційний індекс, знижується число СD8+ і СD72+ лімфоцитів. Окрім того, спостерігається підвищення рівня імуноглобуліну (Ig) А при одночасному зниженні рівня IgE, посилюється синтез функціонально повноцінних антитіл, відбувається інгібування прозапальних цитокінів, нормалізується імунна відповідь. Циклоферон®, збільшуючи прозапальний потенціал нейтрофілів периферичної крові і фагоцитів шляхом генерації активних форм кисню, забезпечує протизапальну дію. Доведена антимікробна активність препарату Циклоферон® за рахунок пригнічення факторів персистенції бактерій, що ускладнювало їх паразитування в клітинах і сприяло елімінації при інфекційних процесах (М.Г. Романцов, 2015).
Привертають увагу особливості фармакокінетики препарату Циклоферон®. Цей лікарський засіб добре проникає у кров з місця введення, циркулює в організмі у вільному і/або зв’язаному з білками стані. При застосуванні максимально допустимої дози найвища концентрація в плазмі крові досягається через 2-3 год, поступово знижуючись протягом наступних 8 год; слідові кількості визначають через 48-72 год. Після цього препарат у плазмі крові не визначається. Таким чином, застосування меглюміну акридонацетату у рекомендованих дозах не супроводжується його кумуляцією в організмі. Незважаючи на швидку елімінацію діючої речовини, індукована нею продукція ендогенного інтерферону-α протягом перших 24 год різко збільшується, паралельно підвищується і концентрація ендогенного інтерферону-γ, досягаючи максимуму на 48‑му годину (М.Г. Романцов, 2015). Слід зауважити, що інтерферон-γ забезпечує імунну відповідь Тh-1-шляхом, а це знижує ризик розвитку алергічних реакцій.
Ефективність препарату Циклоферон® у профілактиці та лікуванні респіраторних вірусних інфекцій була неодноразово доведена у низці багатоцентрових рандомізованих досліджень і метааналізів. Підтверджено, що при використанні меглюміну акридонацетату частота захворюваності на ГРВІ у дітей 7-10 років була у 7,2 разу нижчою, ніж у дітей контрольної групи, які не отримували Циклоферон® (М.Г. Романцов, 2009). До того ж застосування індукторів інтерферону сприяє значному зменшенню частоти ускладнень, розвитку алергічних реакцій, проявів інтоксикації, вираженості катаральних симптомів у хворих дітей. Загалом з 2000 по 2015 р. було опубліковано результати 16 високоякісних рандомізованих клінічних досліджень, які науково обґрунтовують клінічну ефективність лікарського засобу Циклоферон® при вірусних інфекціях органів дихання (Н.К. Мазина, 2017).
Доведено, що індуктори інтерферону посилюють дію антибіотиків та антисептиків, це дає змогу використовувати їх у комплексній терапії при гострих і хронічних бактеріальних інфекціях (бронхіт, пневмонія). Групою науковців було проведено дослідження на 36 штамах золотистого стафілокока, виділених у хворих із гнійними ранами різної локалізації, з метою вивчення впливу препарату Циклоферон® на чутливість Staphylococcus aureus до низки антибіотиків (ампіциліну, доксицикліну, кислоти фузидової, фуразидну, лінезоліду, цефтріаксону, еритроміцину). Вчені отримали переконливі результати про значне зростання кількості золотистого стафілокока, чутливого до дії цих антибіотиків, і зниження кількості помірно резистентних і резистентних до них штамів у разі поєднаного застосування антибактеріальних препаратів і індуктора інтерферону (Т.М. Пашкова, 2017). Дослідження в цьому напрямі тривають.
Грип та інші респіраторні вірусні інфекції – найпоширеніші у світі серед усіх вікових груп населення інфекційні захворювання. Особливо небезпечними вони є для дітей, вагітних, осіб похилого віку та людей з порушенням імунітету. Остаточно не вирішено більшість принципових питань щодо боротьби з респіраторними інфекціями в науковому, методичному та практичному плані. Основними причинами цього є поліетіологічність і різноманітність клінічних форм ГРІ, значна кількість серологічних варіантів і штамових різновидів збудників, їх часта зміна, нерівномірність поширення в різних кліматичних і географічних зонах, а також серотипоспецифічність імунітету. Однак саме з цими проблемами найчастіше стикаються лікарі первинної ланки охорони здоров’я – ГРІ становлять близько 70% у структурі усієї амбулаторної захворюваності. Тому для клініцистів актуальним залишається питання своєчасної діагностики та обґрунтованого призначення етіотропної терапії з позиції «розумної» медицини. Саме з точки зору доказової медицини індуктор інтерферону Циклоферон® має найвищий ступінь доказовості в профілактиці та лікуванні грипу і респіраторних інфекцій. Циклоферон® (меглюміну акридонацетат) є клінічно ефективним і безпечним для застосування у педіатричній практиці, значно знижує ризик захворювання на ГРІ, запобігає розвитку тяжких ускладнень і зменшує частоту антибіотикорезистентності.
Підготувала Валерія Багрянцева
Тематичний номер «Педіатрія» №2 (49), травень 2019 р.