23 липня, 2019

Рандомизированное исследование эффективности и безопасности азилсартана медоксомила в сочетании с хлорталидоном

Несмотря на разработку и доступность новых антигипертензивных средств, большинство (≥75%) пациентов с артериальной гипертензией (АГ) не достигают целевых значений артериального давления (АД) на фоне приема одного препарата, что указывает на важное значение применения фиксированных комбинаций у пациентов с АГ согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC, 2018). В действующих в США рекомендациях четко определена целесообразность сочетанного использования препаратов у лиц с АГ 2-й степени: при систолическом АД (САД) ≥160 мм рт. ст. или диастолическом АД (ДАД) ≥100 мм рт. ст. В статье Weber et al., опубликованной в Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System (2018; 19 (3): 1‑13), представлены результаты исследования эффективности и безопасности азилсартана медоксомила (АЗЛ-М) в сочетании с хлорталидоном в лечении АГ 2-й степени.

В клинических руководствах часто рекомендуется применение комбинации тиазидоподобных диуретиков с ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы, а именно блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (Gradman et al., 2010; James et al., 2014; Weber et al., 2014). Тиазидный диуретик гидрохлоротиазид и тиазидоподобный диуретик хлорталидон используются для лечения АГ. В нескольких исследованиях обнаружено, что хлорталидон обеспечивает большее снижение АД и более длительную продолжительность действия (Ernst et al., 2011; Lund, Ernst, 2012; Matthews et al., 2013). Преимущества безопасности и эффективности сочетанного применения хлорталидона с АЗЛ-М в сравнении с комбинацией гидрохлоротиазида и олмесартана медоксомила были доказаны в международном многоцентровом рандомизированном исследовании (Neutel et al., 2016).

Данные обсервационного исследования 3849 пациентов с АГ, получавших БРА АЗЛ-М или иАПФ, показали, что АЗЛ-М более эффективен в улучшении контроля АГ (Gitt et al., 2016). По результатам клинических испытаний, монотерапия АЗЛ-М по сравнению с такими БРА, как олмесартан и валсартан имела сравнимую или лучшую эффективность в дозах 40 и 80 мг (Bakris et al., 2011; White et al., 2011; Perez, Cao, 2017). Следовательно, комбинация АЗЛ-М и хлорталидона может оказывать более сильное гипотензивное действие, чем другие представители указанных классов препаратов.

Действительно, два этапа исследования показали более эффективное антигипертензивное влияние АЗЛ-М в сочетании с хлорталидоном по сравнению с лечением АЗЛ-М и гидрохлоротиазидом или БРА олмесартаном в комбинации с гидрохлоротиазидом (Cushman et al., 2012; Bakris et al., 2012).

Важным фактором при принятии решения выбрать хлорталидон в качестве тиазидоподобного диуретика для комбинированного лечения с АЗЛ-М было использование препарата в основных клинических исследованиях по АГ. Полученные результаты показали значительно лучшую профилактику инсульта в сравнении с плацебо (относительный риск 0,64; р=0,0003) (SHEP Cooperative Research Group, 1991). Кроме того, было обнаружено, что данный диуретик оказывает протекторное действие на сердечно-сосудистую (СС) систему, сходное с таковым иАПФ и антагонистов кальция (ALLHAT Collaborative Research Group, 2002). Однако следует отметить, что исследования комбинации АЗЛ-М + хлорталидон, где конечными точками являлись бы тяжелые СС-события, не проводились. Вместе с тем было выполнено рандомизированное двойное слепое исследование «Антигипертензивная эффективность гидрохлоротиазида при сравнении с хлорталидоном в сочетании с азилсартаном медоксомилом», длительность которого составила один год, без информации о жестких конечных точках (Bakris et al., 2012).

Дизайн исследования

Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое трехфазное исследование оценки эффективности и безопасности АЗЛ-М в сочетании с хлорталидоном (25 мг) один раз в день у пациентов с АГ 2-й степени: САД ≥160 мм рт. ст., ДАД ≥100 мм рт. ст. cогласно рекомендациям ESC/ESH (Williams et al., 2018). Больных случайным образом распределили на группы в соотношении 1:1:1, а именно:

1-я группа принимала АЗЛ-М в дозе 40 мг и хлорталидон по 25 мг один раз в день;
2-я группа – АЗЛ-М в дозе 80 мг и хлорталидон по 25 мг;
3-я группа – хлорталидон в дозе 25 мг с плацебо.

Наблюдение длилось шесть недель. В исследовании принимали участие пациенты не моложе 18 лет со средним суточным САД ≥140 мм рт. ст. и ≤180 мм рт. ст. Больным, предварительно получавшим ту или иную антигипертензивную терапию, назначали так называемое вымывание – на протяжении двух недель они принимали плацебо. Что касается лабораторных исследований, у пациентов показатели гематологического обследования и полного анализа мочи были в рамках референтного диапазона, либо допускались отклонения, которые не являлись клинически значимыми для включения в наблюдение.

Больные с любыми формами вторичной гипертонии, установленным или предположительным одно- или двухсторонним стенозом почечной артерии, тяжелой АГ (ДАД >119 мм рт. ст.), недавним (в течение шести месяцев) анамнезом крупного СС-события, клинически значимым дефектом сердечной проводимости, обструкцией оттока левого желудочка / аортальной болезнью клапанов, тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²) были исключены. Также в исследовании не принимали участие лица с гипер- или гипокалиемией, уровнем аланинаминотрансферазы, превышающим норму в >2,5 раза, гиперчувствительностью к БРА, диуретикам тиазидного типа или другим производным сульфонамида, пациенты с окружностью руки <24 или >42 см, работавшие в ночные смены, беременные или кормящие, а также женщины репродуктивного возраста, не использовавшие утвержденные средства контрацепции.

Оценка АД

Амбулаторный мониторинг АД выполняли в течение всего исследования (шесть недель), начиная с первого дня рандомизации. Участникам был установлен монитор Spacelabs 90207 утром, сразу же после определения АД в клинике, где аппарат был запрограммирован на измерение АД каждые 15 минут с 06:00 до 22:00 и каждые 20 минут с 22:00 до 06:00. Все расчеты показателей АД должны были проводиться при аналогичных обстоятельствах, то есть в рабочие дни недели; пациенты выполняли обычные физические нагрузки, избегали дневного сна. Вычисляли средние значения АД через 0‑12 и 22‑24 часа после введения дозы лекарственных средств в группах рандомизации.

Оценка безопасности

Все пациенты, получавшие по крайней мере одну дозу исследуемого препарата, вошли в группу анализа безопасности. Оценка включала такие показатели, как:

побочные эффекты, связанные с лечением, которые возникли после приема первой дозы препарата и через 14 дней (или ⩽30 дней для серьезных нежелательных явлений) – последней;
отклонения в лабораторных данных, включая гематологические показатели, липидный профиль, уровень глюкозы плазмы крови натощак, хорионический гонадотропин человека (для женщин с детородным потенциалом);
вес;
показатели жизненно важных функций;
данные физикального обследования и электрокардиограммы в 12 отведениях.

Результаты

Всего в исследовании принял участие 551 пациент, случайным образом отобранный и распределенный в следующие группы: плацебо с хлорталидоном 25 мг (n=184); АЗЛ-М в дозе 40 мг с хлорталидоном по 25 мг (n=185); АЗЛ-М в дозе 80 мг с хлорталидоном по 25 мг (n=182).

В общей сложности 495 (89,8%) больных завершили исследование. Наиболее распространенными причинами преждевременного прекращения наблюдения были нежелательные побочные явления (4,4%) и добровольная отмена лечения (1,8%). Среди случайным образом распределенных участников средний возраст составил 58,7 года, мужчин и женщин было поровну; исходное среднее 24-часовое АД (151,4/89,7‑153,2/90,5 мм рт. ст.) и среднее клиническое АД (165,6/93,4‑166,4/94,8 мм рт. ст.) являлись одинаковыми во всех группах. Не было никаких существенных различий в отношении других демографических характеристик.

В начале исследования среднее значение САД было одинаковым у пациентов, принимавших хлорталидон (165,6±1,0 мм рт. ст.), АЗЛ-М в дозе 40 мг + хлорталидон (166,3±1,0 мм рт. ст.) и АЗЛ-М по 80 мг + хлорталидон (166,3±1,1 мм рт. ст.). На 6-й неделе средний показатель САД в группах 40 мг АЗЛ-М + хлорталидон и 80 мг АЗЛ-М + хлорталидон был сходным по величине (-36,2±1,2 и -34,4±1,2 мм рт. ст. соответственно), но выше, чем в группе только хлорталидона (-21,8±1,2 мм рт. ст.) (рис. 1). Таким образом, совместное применение 40 мг АЗЛ-М + хлорталидон и 80 мг АЗЛ-М + хлорталидон было связано со статистически более значимым снижением САД относительно группы, которая использовала только хлорталидон.

Также 24-часовое среднее значение ДАД в начале исследования было сходным для групп хлорталидона (89,8±0,9 мм рт. ст.), 40 мг АЗЛ-М + хлорталидон (90,5±0,9 мм рт. ст.) и 80 мг АЗЛ-М + хлорталидон (90,1±0,9 мм рт. ст.). После шести недель лечения снижение ДАД в группах совместного введения было одинаковым (40 мг АЗЛ-М + хлорталидон: -18,3±0,6 мм рт. ст., 80 мг АЗЛ-М + хлорталидон: -18,5±0,6 мм рт. ст.), но выше, чем при использовании одного хлорталидона (-8,0±0,6 мм рт. ст.).

Достижение критериев ответа

Критерии ответа определяли как:

клиническое САД <140 мм рт. ст. и/или снижение САД <20 мм рт. ст. от исходного уровня;
клиническое ДАД <90 мм рт. ст. и/или снижение ДАД ≥10 мм рт. ст. от исходного уровня;
совместные критерии САД и ДАД.

Таким образом, более значимая доля респондентов отмечалась в группах совместного введения АЗЛ-М в дозе 80 мг + хлорталидон, чем в группе хлорталидона (рис. 2).

Как для групп САД, так и для комбинированных категорий САД и ДАД было более чем на 20% больше респондентов в группах сочетанного применения препаратов по сравнению с пациентами, получавшими только хлорталидон. Аналогичным образом, улучшенный ответ также наблюдался для категории ДАД, причем отмечалось на 12% больше участников исследования в группах совместного введения по сравнению с лечением только хлорталидоном.

Безопасность

Как показано в таблице, общая частота нежелательных явлений, возникавших при лечении в разных группах, была одинаковой: хлорталидон – 51,9% и при совместном применении 40 и 80 мг АЗЛ-М + хлорталидон – 52,2 и 51,6% соответственно.

Однако были некоторые значительные различия. Так, в группе пациентов, принимавших АЗЛ-М + хлорталидон, чаще отмечали головокружение, гипотонию, повышенный уровень креатинина в крови, диарею, инфекции мочевыводящих путей, гематурию, астению и мышечные спазмы. Головная боль и гипокалиемия были более распространены в группе хлорталидона.

Подытоживая вышеизложенные данные, следует отметить, что комбинированная терапия АЗЛ-М + хлорталидон обеспечивает эффективное и аддитивное снижение АД у пациентов с АГ 2-й степени. Более того, изучение снижения АД по подгруппам, включая возраст, расу, пол и индекс массы тела, не выявило признаков гетерогенности в ответ на получаемое лечение АЗЛ-М + хлорталидон.

В целом совместное введение АЗЛ-М и хлорталидона было хорошо переносимым, и частота побочных действий являлась низкой во всех группах лечения. Стоит подчеркнуть, что большинство нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести. Кроме того, использование АЗЛ-М в значительной степени смягчало гипокалиемический эффект, вызванный диуретиком хлорталидоном, что обеспечивало антигипертензивную эффективность хлорталидона при минимизации его неблагоприятного воздействия на метаболизм калия.

Выводы

Совместный прием АЗЛ-М в дозах 40 и 80 мг с хлорталидоном по 25 мг ассоциировался с положительным эффектом по отношению к показателям профиля безопасности и переносимости в сравнении с применением 25 мг хлорталидона. В данном исследовании не стояло задачи дифференциации между АЗЛ-М по 40 и 80 мг, однако значительных отличий в эффективности доз 40 и 80 мг АЗЛ-М в комбинации с хлорталидоном не выявлено. Сочетанное использование препаратов было также более эффективным в плане снижения АД, чем 25 мг хлорталидона отдельно. Таким образом, результаты исследования подтверждают, что комбинированная терапия АЗЛ-М и хлорталидоном является эффективной антигипертензивной стратегией у пациентов с АГ 2-й степени (ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension, 2018).

Подготовила Наталия Нечипорук

При содействии ООО «Такеда Украина»

UA/AZI/0519/0011

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (63) травень 2019 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (63) травень 2019 р.