23 липня, 2019
Сучасний погляд на ефективний контроль артеріального тиску у пацієнтів із високим ризиком серцево-судинних ускладнень
Нещодавно в українській медичній спільноті відбулася вельми цікава та ще досить нова за форматом подія: всеукраїнська конференція-вебінар на тему «Сучасний погляд на ефективний контроль артеріального тиску в пацієнтів із високим ризиком серцево-судинних ускладнень». У заході взяли участь близько 700 лікарів із 16 міст України. Конференція викликала неабиякий інтерес у практикуючих кардіологів, терапевтів, сімейних лікарів, оскільки сьогодні одними з найпоширеніших патологій є серцево-судинні захворювання (ССЗ).
Цікавість і жваву дискусію викликала доповідь «Раміприл і лікування хворих із високим серцево-судинним ризиком» лауреата Державної премії України в галузі науки і техніки, наукового керівника відділення симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені М.Д. Стражеска» (м. Київ), професора Юрія Миколайовича Сіренка.
На початку виступу Юрій Миколайович нагадав колегам, у чому полягає континуум ССЗ. Фактично, це єдиний патологічний процес із безперервним перебігом під назвою «атеросклероз». На рисунку 1 схематично зображено умовні етапи прогресування даного патологічного стану, починаючи із факторів ризику, серед яких артеріальна гіпертензія (АГ), дисліпідемія, цукровий діабет (ЦД), інсулінорезистентність, куріння тощо, що призводять до дисфункції ендотелію, формування атеросклеротичної бляшки. Також представлені клінічні прояви, одним із яких можуть стати ішемічна хвороба серця (ІХС), коронарний тромбоз, інфаркт міокарда (ІМ), дилатація лівого шлуночка (ЛШ), серцева недостатність (СН) та ін.
Слід акцентувати, що в епіцентрі названих процесів знаходиться основний елемент – судина. Відповідно, усі терапевтичні можливості впливу пов’язані з тією чи іншою дією на цю судину. На початковому етапі даного континуума є ймовірність попередити розвиток захворювання. У фазу клінічних проявів із розвитком ІХС можна спостерігати регрес патології. Відомо, що, наприклад, за допомогою відповідних препаратів маємо нагоду домогтися зменшення розміру атеросклеротичної бляшки внаслідок процесу ретракції. На пізніх етапах можливе сповільнення захворювання. Тобто метою терапії хворого на ССЗ на кожній стадії є продовження тривалості життя та покращення його якості. Закономірно, що чим раніше розпочате лікування, тим відчутніший ефект.
Серед вагомих факторів ризику серцево-судинних (СС) ускладнень є АГ. За даними метааналізу C. Thomopoulos et al. (2014), саме по собі зниження артеріального тиску (АТ) може попереджати виникнення і прогресування СС-подій. Так, наприклад, зниження АТ на 10/5 мм рт. ст. зменшує ризик виникнення ІХС на 16% та інсульту – на 33%. При досягненні цільових показників АТ можливо попередити коронарні події на 20%, інсульту – ще на 35%.
Раміприл – стандартний і надійний антигіпертензивний засіб, що є одним із найпоширеніших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) та використовується у щоденній терапевтичній практиці. Механізм дії даного препарату включає вплив на АПФ та розпад брадикініну.
Професор Ю.М. Сіренко детальніше зупинився на історії вивчення ефективності раміприлу. Одним із перших клінічних досліджень було CARE (Kaplan N.M. et al., 1996). У 11 110 пацієнтів в амбулаторних умовах через вісім тижнів лікування препарат ефективно знижував АТ до цільового рівня: середньодобовий систолічний АТ (САТ) – на 21,3 мм рт. ст. і діастолічний АТ (ДАТ) – на 13,8 мм рт. ст. Дозу раміприлу титрували з 2,5 до 10 мг/добу.
Окрім антигіпертензивного ефекту, раміприл має органопротекторні властивості, що підтверджує, зокрема, випробування HYCAR, в якому використовували раміприл по 5 та 1,25 мг порівняно із плацебо (Lievre M. et al., 1995). Варто зауважити, що доза препарату 1,25 мг не впливала на рівень АТ. Проте мета цієї роботи полягала в тому, щоб показати, що навіть у дозі, яка не сприяла зниженню АТ, раміприл спричиняв регрес гіпертрофії ЛШ.
У дослідженні SECURE (Lonn E.M. et al., 2001) за участю 732 пацієнтів із ССЗ чи ЦД аналізували вплив раміприлу на перебіг атеросклерозу впродовж 4,5 років (слід зазначити, що даний препарат не є холестеринзнижувальним). Ефективність раміприлу в дозах 2,5 і 10 мг порівнювали із плацебо. Закономірно, що у вищій дозі препарат діяв краще (більше ніж на третину уповільнювалося прогресування атеросклерозу), але навіть у невеликій він мав васкулопротекторний ефект (рис. 2).
Наступне дослідження REIN, результати якого представив спікер, включало осіб із недіабетичною нефропатією зі зниженою функцією нирок (Ruggenenti P. et al., 2001). На сьогодні відомо, що всі пацієнти з ураженням нирок, альбумінурією діабетичного чи недіабетичного ґенезу повинні отримувати препарати, які блокують ренін-ангіотензинову систему (РАС) не лише з метою зниження АТ, але й для нефропротекції. Саме REIN було одним із перших випробувань, яке показало, що раміприл більше ніж на половину (56%) уповільнює розвиток термінальної ниркової недостатності. Було продемонстровано, що чим раніше починати терапію, тим кращий ефект.
У контексті обговорення ефективності раміприлу слід обов’язково згадати одне з найвагоміших за цим напрямом досліджень HOPE (Sleight P. et al., 2000). За словами професора Ю.М. Сіренка, на даний час загальновідомо, що препарати, які блокують РАС, необхідно застосовувати для васкулопротекції. Проте у 90-х рр. минулого століття цей факт ще не був науково підтверджений. Вчені, що планували дослідження HOPE, мали на меті довести цю концепцію попри певні ризики. Як ми бачимо, результати дослідження були переконливими. Так, у хворих із високим ризиком СС-подій на тлі прийому раміприлу (в дозі 10 мг на ніч) частота ІМ, інсульту, СС-смерті (первинна кінцева точка) загалом знизилася на 22%, зокрема рівень летальних наслідків від СС-ускладнень – на 26%, ІМ – на 20%, інсульту – на 32% та смерті від усіх причин – на 16% порівняно із групою плацебо (рис. 3).
Частина хворих (3654 особи), які були включені у дослідження, мали ЦД 2-го типу. Аналіз даних цих пацієнтів, що був оприлюднений під назвою MICRO-HOPE, показав схожий ефект терапії раміприлом (Gerstein H.C. et al., 2001). Найбільший позитивний вплив препарату спостерігався щодо зниження СС-смерті (-37%) і типового для ЦД показника – нефропатії (-24%).
Ще одного цікавого висновку дійшли автори піддослідження HOPE-TOO (Bosch J. et al., 2005). Після закінчення основного періоду спостереження НОРЕ, що тривав п’ять років, хворим обох груп призначали іАПФ (зокрема раміприл). Упродовж наступних трьох років різниця міх двома групами стосовно первинних кінцевих точок (СС-смерть, ІМ, інсульт) залишалася на рівні 17%. Тобто чим раніше розпочати ефективне лікування, тим кращий результат у майбутньому.
Дослідження НОРЕ мало велике значення для клінічної практики. З моменту публікації отриманих результатів було змінено більшість міжнародних рекомендацій. Так, наприклад, 2007 р. вийшли рекомендації щодо нового підходу до лікування АГ (ESH/ESC, 2007), в яких з’явилися дані про те, як слід використовувати іАПФ у пацієнтів високого і дуже високого СС-ризику для попередження ускладнень та з метою сповільнення прогресування ниркової недостатності. Того ж 2007 р. було представлене європейське керівництво з атеросклерозу (ESH/EAHD, 2007), в якому вперше препарати, що блокують РАС, включили до стратегій лікування для попередження прогресування атеросклерозу. До рекомендацій із терапії гострого коронарного синдрому і нестабільної стенокардії (АСС/АНА, 2007) вперше увійшли лікарські засоби, які блокують РАС.
Водночас Американська діабетична асоціація (ADA) включила іАПФ, зокрема раміприл, до терапевтичних схем, а також для профілактики прогресування нефропатій. У рекомендаціях Американської асоціації серця (АНА, 2007) вказано, що застосування раміприлу для контролю АГ у хворих на ЦД із високим ризиком СС-ускладнень попереджає інсульт.
Професор Ю.М. Сіренко зазначив, що всі ці тези лишаються актуальними і сьогодні. Оновлені рекомендації не виключають, а навпаки, підтверджують необхідність застосування препаратів, які блокують РАС для попередження прогресування атеросклерозу.
Підводячи підсумки, Юрій Миколайович повернувся до континуума ССЗ і зазначив: дослідження, проведені з метою вивчення ефективності раміприлу, підтверджують, що даний препарат доцільно призначати на будь-якому етапі, починаючи з факторів ризику, виникнення атеросклерозу і до кінцевих стадій, зокрема для лікування серцевої та ниркової недостатності. Крім того, раміприл має найширший спектр показань, згідно з інструкціями до медичного застосування препаратів (табл. 1), та найвищу прихильність серед усіх іАПФ (Manicia G. et al., 2011).
В Україні зареєстровано препарат Рамі Сандоз® (компанія «Сандоз»), діючою речовиною якого є раміприл. Професор Ю.М. Сіренко зазначив, що Рамі Сандоз® має широкий спектр показань та характеризується збалансованістю виведення (нирки – 60%, печінка – 40%), зручністю прийому – 1 таблетка на добу та дозування (2,5; 5; 10 мг).
Не менш цікавою і практичною була доповідь «Комбінації у лікуванні артеріальної гіпертензії», яку представила провідний науковий співробітник відділення симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені М.Д. Стражеска» (м. Київ), доктор медичних наук Ганна Дмитрівна Радченко.
Відомо, що на сьогодні більшість (≥75%) пацієнтів з АГ не досягають цільових значень АТ на тлі монотерапії, що вказує на необхідність комбінованого лікування (James P.A. et al., 2014). Ганна Дмитрівна розповіла про схеми лікування та найбільш оптимальні, прийнятні й неприйнятні (умовно) комбінації антигіпертензивних препаратів у тих чи інших клінічних ситуаціях (табл. 2).
Критерії, яким повинні відповідати найбільш оптимальні комбінації:
- вплив на різні ланки патогенезу АГ;
- взаємопідсилення антигіпертензивного ефекту;
- збільшення тривалості дії препаратів, як, наприклад, це характерно для поєднання іАПФ із діуретиком;
- невілювання побічних реакцій одного препарату дією іншого;
- наявність клінічних досліджень, в яких доведено, що така комбінація ефективна стосовно попередження СС-подій.
Лектор нагадала, що, відповідно до нових європейських рекомендацій із терапії АГ (ESC/ESH, 2018), для більшості пацієнтів із неускладненою АГ, незалежно від того, чи супроводжується захворювання метаболічними порушеннями, лікування має починатися з іАПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) сумісно з антагоністами кальцію (АК) чи діуретиками. Така комбінація відповідає переліченим вище п’яти вимогам найбільш прийнятного поєднання антигіпертензивних препаратів.
Далі спікер звернулася до питання щодо умовно неприйнятних комбінацій, а також чи існують ніші для їхнього застосування. Виявляється, існують. Ось декілька прикладів. У пацієнтів із АГ та ІХС виправданою є комбінація блокаторів РАС із β-адреноблокатором (БАБ). Раніше вважалося, що таке поєднання лікарських засобів є нераціональним, оскільки вони впливають на одні й ті самі ланки патогенезу АГ. Проте відомо, що хворим на ІХС, особливо у постінфарктний період, рекомендовані БАБ, а при АГ препаратами вибору є іАПФ. Отже, ця комбінація може бути застосована, але лише в конкретних випадках. Якщо ж у пацієнта на тлі АГ наявні набряковий синдром, ІХС та СН, доцільно розглянути поєднання БАБ із діуретиком. Відповідно до європейських рекомендацій ESC/ESH (2018), в осіб із АГ та СН зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка можна починати лікування з потрійної комбінації: блокатора РАС, БАБ і діуретика.
Ще одна вузька ніша для, на перший погляд, нераціональної комбінації антигіпертензивних препаратів – АГ та фібриляція передсердь. У даному разі слід призначати блокатори РАС, БАБ сумісно з АК (БАБ можна комбінувати з дигідропіридиновими АК). Слід звернути увагу, що БАБ із недигідропіридиновими АК не рекомендовано поєднувати через ризик значного зниження частоти серцевих скорочень. У пацієнтів з АГ та ураженням нирок необхідно уважно поставитися до вибору діуретика, що залежить від швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) (табл. 3).
Що робити, коли перед лікарем стоїть вибір, який препарат призначити у тій чи іншій клінічній ситуації: діуретик чи АК? Звернімося до досліджень. У порівняльному дослідженні гідрохлортіазиду (ГХТЗ) та АК (амлодипіну) у пацієнтів похилого віку з ізольованою систолічною гіпертензією амлодипін виявився значно ефективнішим (Calvo C. et al., 2000). У випробуванні ACCOMPLISH комбінація блокатора РАС + АК (амлодипін) була дієвішою у попередженні СС-подій, ніж блокатор РАС + діуретик серед пацієнтів віком від 65 років (Jamerson K. et al., 2008). Проте при аналізі ефективності вказаних комбінацій у різних групах пацієнтів виявилося, що в когорті осіб із ожирінням обидві чинили співставний позитивний вплив на частоту СС-подій, але у хворих із нормальною вагою була значна перевага у бік використання комбінації з амлодипіном перед ГХТЗ. При недіабетичному ураженні нирок спостерігалася майже однакова ефективність додавання амлодипіну і ГХТЗ (Kaneshiro Y. et al., 2009). Практично не було різниці щодо впливу на частоту СС-подій між комбінаціями сартану + АК і сартану + діуретик у загальній популяції (Ogihaara T. et al., 2014). Проте у підгрупі старше 70 років на 30% була ефективнішою комбінація з амлодипіном.
Ганна Дмитрівна влучно охарактеризувала амлодипін як «короля антагоністів кальцію». Адже даний препарат (Julius S. et al., 2004; Nissen S.E. et al., 2004; Pitt B. et al., 2000; Jamerson K. et al., 2008):
- добре вивчений у клінічних дослідженнях;
- відрізняється широким спектром показань (АГ, ІХС, атеросклероз, СН тощо);
- має тривалий період напіввиведення (до 64 год при АГ);
- не метаболізується в печінці, має високу біодоступність;
- за даними численних досліджень, амлодипін покращує прогноз життя пацієнтів із ССЗ, особливо у хворих на АГ та ІХС.
Оскільки мова йде про сумісне застосування медикаментів, слід зазначити, що існує низка ефективних комбінованих лікарських засобів з АК. Зокрема в Україні зареєстрований препарат Сумілар (компанія «Сандоз») – це фіксована комбінація амлодипіну з раміприлом у різних дозуваннях, що робить її призначення вельми зручним. Таке поєднання повною мірою відповідає критеріям найбільш прийнятних комбінацій, оскільки його ефективність у зниженні АТ є значимішою, ніж при монотерапії амлодипіном. При використанні комбінації амлодипіну і раміприлу, зокрема, відзначене зниження частоти побічних ефектів (Miranda R.D. et al., 2008). Крім того, при застосуванні фіксованих комбінацій спостерігається суттєво краща прихильність пацієнтів до лікування.
Підготувала Наталія Нечипорук
Інформація для спеціалістів сфери охорони здоров’я
1-22-КРД-РЕЦ-0519
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (63) травень 2019 р.