30 серпня, 2019
Хвороба сухого ока: інновації в діагностиці та лікуванні
За матеріалами з’їзду Європейського товариства офтальмології, 13-16 червня, м. Ніцца, Франція
Черговий з’їзд Європейського товариства офтальмології став резонансною подією в професійному житті профільних фахівців. Окремі секції заходу були присвячені хворобі сухого ока (ХСО), глаукомі, застосуванню інтраокулярних лінз, міопії, проблемам нейроофтальмології тощо. Сесії конференції, що стосувалися питань ХСО та хвороб поверхні ока, відвідала велика кількість учасників. Це підкреслює, що наукова та клінічна зацікавленість зазначеною галуззю офтальмології зростає.
Доповідачі приділили значну увагу вагомому впливу ХСО на якість життя пацієнтів, акцентували на ролі запалення ока в патогенезі ХСО та детально зупинилися на застосуванні топічного циклоспорину А (Ікервис, фармацевтична компанія Santen), який нині рекомендується як ключовий елемент протидії запаленню при ХСО. Поряд із цим розглядалися інші топічні засоби для лікування зазначеного патологічного стану; пристрої, здатні покращити функціонування мейбомієвих залоз (МЗ); велику увагу було приділено ролі інфікування кліщем роду Demodex у формуванні ХСО та способам його усунення.
У доповіді Jennifer Hind (Велика Британія) було представлено результати застосування топічного циклоспорину А 0,1% (Ікервис, фармацевтична компанія Santen) при ХСО протягом 12 міс у реальній клінічній практиці. Загалом топічний циклоспорин А ліцензований для лікування тяжкого кератиту в разі ХСО. Більшість ключових досліджень, присвячених цьому препарату, повідомляють дані щодо використання циклоспорину в період до 12 міс, тому метою дослідження стало вивчення ефективності топічного циклоспорину А 0,1% при тривалому використанні.
У Шотландії Ікервис було схвалено для клінічного застосування у 2015 р. Доповідач ретроспективно проаналізувала випадки тривалої терапії Ікервисом із жовтня 2015 р. до травня 2018 р. з метою визначення типових схем одночасного призначення топічних медикаментів і сумарної кількості лікувальних крапель на день у пацієнтів, які протягом тривалого часу підлягали лікуванню циклоспорином А. У дослідження було включено 23 пацієнти (15 жінок, 8 чоловіків), 18 (78,3%) з яких на момент початку спостереження користувалися топічними кортикостероїдами. Було встановлено, що призначення циклоспорину А дозволило зменшити використання останніх.
Медіана тривалості лікування становила 21 міс (від 13 до 34 міс). На момент включення в дослідження кожен учасник у середньому застосовував 3 різні топічні засоби, середня кількість крапель на день дорівнювала 11. Усі пацієнти користувалися топічними зволожувальними краплями 4 р/день. Через 1 рік застосування циклоспорину А (препарату Ікервис) середня щоденна кількість крапель зменшилася до 7, хоча число препаратів залишилася на попередньому рівні. Через 2 роки щоденна кількість крапель у користувачів Ікервису продовжувала зменшуватися. Так, 9 (39%) із 23 осіб зменшили кількість застосовуваних крапель на 58% (з 12 до 5 крапель на день). Упродовж першого року лікування Ікервисом так званої рятівної терапії кортикостероїдами потребували 10 пацієнтів, довготривалої стероїдної терапії – 7 із них. У міру зростання тривалості лікування циклоспорином рятівна терапія була потрібна в меншій кількості випадків: через 2 роки курсу кортикостероїдів потребували лише 3 пацієнти, довготривалої терапії цими засобами – 6 осіб. На момент останнього спостереження (грудень 2018 р.) терапію Ікервисом продовжували 91% (21/23) пацієнтів. Один хворий припинив лікування через 13 міс у зв’язку з клінічним покращенням, ще один – через 22 міс унаслідок незадовільної переносимості препарату.
Підсумовуючи дані спостереження, J. Hind зробила висновок, що топічний циклоспорин А 0,1% (Ікервис) добре переносився пацієнтами з ХСО. У цій серії реальних клінічних випадків пацієнти користувалися Ікервисом понад 1 рік поспіль, що дозволило більшості з них зменшити або повністю припинити терапію топічними кортикостероїдами, а також зменшити загальну кількість крапель офтальмопрепаратів.
Stephen Kaufmann (США) відповів на запитання, чи є справді ефективними інноваційні засоби та пристрої для лікування ХСО. Доповідач зауважив, що для досягнення оптимального результату слід точно ідентифікувати причину ХСО, а вже після цього – підібрати відповідну терапію. Так, за умови дисфункції МЗ для виявлення потовщення в повіках можна застосовувати мейбографію. Існують також прилади для лікування дисфункції МЗ. Зокрема, пристрій під назвою Lipoflow, наявний на світовому ринку вже кілька років, чинить легкий тиск на повіки та МЗ; також він містить нагрівальний елемент, що за рахунок теплового впливу на внутрішню поверхню повік дозволяє розріджувати та стимулювати виділення жирового секрету залози, запобігаючи його загусанню. Однак терапія за допомогою цього пристрою обмежена через його високу вартість. Мануальний прилад Ilux є новішим, він дає можливість розташувати нагрівальні елементи на внутрішній поверхні повік і застосовує силу ручного тиску. Своєю чергою, TearCare чинить тепловий вплив через накладки, які розташовують на поверхні повік. Усі ці прилади схвалені Управлінням з контролю якості продуктів харчування і лікарських засобів США (FDA) і продемонстрували здатність покращувати оцінку за індексом захворювань поверхні ока (ocular surface disease index, OSDI), утім, жодних масштабних або порівняльних досліджень із цього питання дотепер не проведено.
Хоча візуалізувати покращення після лікування за допомогою мейбографії досить складно, пацієнти зазвичай повідомляють про позитивну динаміку. Разом із тим у більшості випадків існує потреба в повторному лікуванні. Крім вищеназваних приладів, активно розвивається створення та дослідження пристроїв із використанням інтенсивного пульсуючого світла та радіочастотних приладів.
Важливим елементом ведення пацієнтів із ХСО є ліквідація кліщів роду Demodex. З цією метою можуть застосовуватися засоби на основі олії чайного дерева, але нові препарати потребують специфічних досліджень.
Сучасні препарати штучної сльози на олійній/ліпідній основі допомагають відновити ліпідний шар слізної плівки, а також зміцнити або замінити її муциновий шар. Безрецептурні засоби, що містять вітамін A та омега‑3 поліненасичені жирні кислоти, допомагають знизити інтенсивність запалення поверхні ока. При цьому великі або порівняльні дослідження на тему застосування таких топічних засобів наразі відсутні. Існують також очні краплі на основі екстракту чи похідних амніотичної мембрани.
Найновішим пристроєм для лікування ХСО, доступним у США, є TrueTear – нейростимулятор, який активує роботу назальних нервів і первинних слізних залоз, що підсилює сльозовиділення центральним шляхом. TrueTear має високу вартість, але є ефективним та легким у використанні приладом. Безумовно, потрібні довготривалі дослідженнях цього приладу, але наявні дані свідчать, що лікування за допомогою TrueTear веде до зростання оцінки за тестом Ширмера. Приладом можна користуватися до 10 разів на день (максимум упродовж 30 хв/добу). Дослідження, проведені в ході підготовки до схвалення пристрою FDA, показали, що покращення сльозопродукції утримувалося впродовж 6 міс, але супроводжувалося підвищенням частоти носових кровотеч. Інші побічні ефекти зустрічалися надзвичайно рідко.
«Ін’єкції клітин та інгібітори Rho-кінази (ROCK): кератопластика при ендотеліальній дисфункції більше не потрібна?» – це провокаційне запитання стало темою виступу професора Jod Mehta (США). Він повідомив, що, незважаючи на нещодавній прогрес у галузі ендотеліальної хірургії, для проведення подібних втручань необхідна дуже висока кваліфікація. Окрім того, доступ до ендотеліальної тканини високої якості обмежений у всьому світі у зв’язку зі старінням населення. На думку доповідача, в майбутньому пересадка рогівки передбачатиме також клітинну та тканинозамісну терапію.
ROCK – протеїнова/серинова кіназа, задіяна в змінах цитоскелету, регуляції клітинного циклу й апоптозі. Хоча обидва типи цього ферменту експресуються в усіх тканинах, в ендотелії рогівки ROCK 1 типу переважає над ROCK 2. Пригнічення ROCK дозволяє клітинам реплікуватися більш стабільно, полегшуючи перехід з фази G1 до S-фази клітинного циклу. Згідно з дослідженнями, посилення міграції клітин унаслідок пригнічення ROCK, а також ступінь міграції значно відрізняються в різних осіб. Додавання до лікування інгібітора ROCK здатне посилити міграцію клітин з 10 до 80% навіть у донорів рогівки старшого віку. На сьогодні зміни в клітинних і тканинних культурах, у які додано інгібітори ROCK, ретельно вивчаються в тканинно-інженерних дослідженнях.
Введення клітин у передню камеру ока також виглядає привабливим для клінічної практики в порівнянні з простою трансплантацією тканин, оскільки клітинна терапія сприяє приживленню трансплантату. Після трансплантації значно покращувалася гострота зору. Дослідження з використанням транскорнеального заморожування та ROCK-інгібіторів продемонстрували збільшення інтенсивності міграції клітин через трансплантовану десцеметову оболонку та покращення гостроти зору в порівнянні зі стандартними втручаннями. Ця технологія підвищила вікову межу для виконання згаданої операції до 80 років. Таким чином, додавання інгібітора ROCK до тканин трансплантату є багатообіцяючим методом, здатним покращити наслідки для пацієнта і його гостроту зору, а також зменшити час очікування при хірургії рогівки.
Stephen Pflugfelder (США) зробив акцент на необхідності нової галузевої термінології, зокрема нового визначення сухого ока. S. Pflugfelder представив поточне визначення ХСО та пояснив, що наявні критерії не є чітко визначеними, тому потрібна більш практична з клінічного погляду дефініція, зокрема, для регуляторних органів, які регламентують впровадження нових медикаментів для лікування ХСО. Доповідач нагадав, що головним критерієм дисфункції слізної плівки є її нестабільність, і саме тип розриву слізної плівки визначає тип ХСО. Нестабільність слізної плівки призводить до запалення, подразненню, болю, зростання частоти кліпання та зниження гостроти зору. Алгоритм лікування ХСО відповідно до положень консенсусу DEWS II ґрунтується на причині та тяжкості хвороби.
Edmar Uribe (Іспанія) присвятив доповідь новітнім інструментам для діагностики та лікування ХСО. Визначення осмоляльності сльози дає надзвичайно варіабельні результати, є високовартісним і зазвичай застосовується лише в клінічних дослідженнях. Оцінка функціонального стану МЗ використовує стандартизовану процедуру з метою виявлення анатомічних відмінностей, але в окремий проміжок часу зазвичай активна лише половина МЗ. Перевагою мейбографії є її неінвазивність, однак цей метод також дає розбіжності в результатах у зв’язку з відмінностями в анатомічній будові МЗ. Крім того, на точність мейбографії впливають такі чинники, як застосування антиглаукомних крапель чи контактних лінз, наявність алергії та розацеа.
Прилади для кератографії дозволяють оцінювати час неінвазивного розриву слізної плівки та висоту слізного меніска, а також проводити мейбографію. Ці тести можуть проводитися навіть особами без медичної освіти, що економить час і ресурси. Аналіз стану ліпідного шару сльози є неінвазивним, його результати корелюють з оцінкою за індексом захворювань поверхні ока. Також може проводитися конфокальна мікроскопія МЗ.
Розроблено низку швидких діагностичних тестів для визначення біомаркерів ХСО (наприклад, тест на визначення матриксної металопептидази‑9 (ММП‑9) InflamaDry), проте ці тести зазвичай резервуються для особливих ситуацій. З метою диференційної діагностики вимірюється чутливість рогівки (визначення гіпо- та гіпералгезії), вручну або за допомогою естезіометрів Cochet-Bonnet чи Belmonte.
Професор Elisabeth Messmer (Німеччина) привернула увагу аудиторії до важливості усунення запалення в сухому оці. Не підлягає сумніву, що запалення асоціюється з дисфункцією МЗ та виступає ключовим патогенетичним фактором виникнення та прогресування ХСО.
У розвитку ХСО вагому роль відіграють T-лімфоцити й антигенпрезентуючі клітини. Гіперосмолярність стимулює запальний каскад та вивільнення нейрогенних факторів, а ферменти та сигнальні молекули на кшталт ММП‑9 та інтерлейкіну‑1β індукують руйнування епітеліальних клітин. За умови ХСО спостерігається міграція до поверхні ока CD4+-клітин та активованих лімфоцитів. Ознаки запалення зазвичай є невиразними та можуть бути навіть субклінічними. Для діагностики та моніторингу перебігу ХСО було запропоновано певні запальні маркери, як-от людський лейкоцитарний антиген гістосумісності (HLA-DR).
У зв’язку з підтвердженням ролі запалення в патогенезі ХСО важливе місце в лікуванні цього стану відведено протизапальним препаратам, наприклад топічним кортикостероїдам (коротким курсом), циклоспорину А, жирним кислотам та ліфітеграсту. Доказова база свідчить, що при лікуванні топічними кортикостероїдами в пацієнтів із синдромом Шегрена та дисфункцією МЗ спостерігається зниження експресії ММП‑9 і трансглутамінази‑2. Показано також, що лікування циклоспорином А знижує рівень HLA-DR і ММП‑9 уже через 1 міс лікування, а також забезпечує покращення за індексом захворювань поверхні ока та забарвленням рогівки. На жаль, навіть під час лікування ХСО прогресує, хоча лікування циклоспорином А сповільнює прогресування в порівнянні з монотерапією штучними сльозами. За умови відміни циклоспорину А та заміни його на препарат штучної сльози прогресування ХСО пришвидшується.
Професор Kevin Kavanagh (Ірландія) зупинився на абсолютно іншому патогенетичному елементі хвороб поверхні ока – інфікуванні кліщем роду Demodex, представивши учасникам заходу нову інформацію щодо зв’язку наявності Demodex folliculorum і симптомів сухого ока в осіб з розацеа.
Випадки розацеа з ураженням очей часто пов’язані з великою кількістю кліщів роду Demodex на віях. Хоча кліщі не зумовлюють симптомів офтальмологічної розацеа, їх розглядають як одну з патогенетичних причин цієї хвороби. Живі кліщі, які часто присутні на шкірі та віях, не спричиняють жодної клінічної симптоматики, але в процесі смерті кліща виділяється велика кількість ферментів, бактерій і відходів метаболізму, здатних призвести до розацеа. Дослідження показують, що контакт з білками Bacillus oleronius, ізольованої з біоматеріалу кліщів роду Demodex, індукує дезорганізаційні процеси в ході загоєння дефектів рогівкового епітелію. При контакті з B. oleronius зростає й рівень ММП‑9, яка сприяє рухомості клітин і їх відділенню від поверхні ока. Підвищена експресія антимікробних пептидів і прозапальних цитокінів, зокрема інтерлейкіну‑6, також може бути причиною залучення до патологічного процесу нейтрофілів і посилення запалення поверхні ока.
Таким чином, ХСО дедалі частіше зустрічається в щоденній клінічній практиці лікарів-офтальмологів, що зумовлює важливість формування точної термінології та розроблення чітких діагностично-лікувальних алгоритмів цієї хвороби. Оскільки патогенетичною основою ХСО є запалення поверхні ока, застосування топічного циклоспорину А (Ікервис, фармацевтична компанія Santen,) дозволяє запобігти прогресуванню змін органа зору та зменшити вираженість відповідної клінічної симптоматики.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (458-459), липень 2019 р.