10 червня, 2016
Рабепразол: когда скорость имеет значение
Несмотря на без преувеличения революционные успехи, достигнутые в последние два десятилетия в понимании этиопатогенеза кислотозависимых заболеваний (КЗЗ), они продолжают оставаться одной из ключевых проблем современной гастроэнтерологии, и грамотное ведение пациентов с данной патологией – по-прежнему не простая задача. Наиболее распространенными в популяции КЗЗ являются гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), хронический гастрит, хронический дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также хронический панкреатит. В настоящее время бесспорные лидирующие позиции в лечении КЗЗ занимают ингибиторы протонной помпы (ИПП) как наиболее мощные и безопасные антисекреторные препараты.
Все ИПП имеют принципиально аналогичный механизм действия (блокада Н+/К+-АТФазы), обеспечивающий сходство их клинических эффектов, однако при этом каждый ИПП имеет особенности фармакокинетики, определяющие их индивидуальные свойства. В частности, ИПП отличаются друг от друга по таким характеристикам, как скорость наступления и продолжительность антисекреторного эффекта, рН-селективность, особенности метаболизма, межлекарственные взаимодействия и др. В некоторых клинических ситуациях эти внутриклассовые различия могут иметь весьма существенное практическое значение (Д.С. Бордин, 2011).
Как известно, наступление эффекта от применения ИПП зависит от скорости превращения пролекарства в активную форму. Наиболее быстрый кислотосупрессивный эффект обеспечивает рабепразол, который переходит в активную форму намного быстрее, чем другие ИПП, и активнее накапливается в канальцах в концентрации, достаточной для ингибирования большинства протонных помп (Л.В. Прохорова, 2007; М.Ф. Осипенко и соавт., 2014). Биодоступность рабепразола в первые сутки приема выше по сравнению с другими ИПП (K.M. Fock et al., 2008). Кроме того, рабепразол способен активироваться в широком диапазоне рН (в том числе при высоких значениях рН, в умеренно кислой среде), с чем также связывается его быстрый антисекреторный эффект (М.Ю. Надинская, 2004). После приема рабепразола внутрь в дозе 20 мг антисекреторный эффект наступает в течение 1 ч и достигает максимума через 2-4 ч. Столь быстрое наступление эффекта, безусловно, является важнейшим клиническим преимуществом рабепразола, выгодно отличающим его от других представителей данного класса лекарственных средств.
Во-первых, благодаря быстрому кислотосупрессивному эффекту достигается полноценное купирование симптоматики КЗЗ уже в первые сутки терапии у большей части пациентов. Так, P. Miner и соавт. (2002) показали, что рабепразол в дозе 10 и 20 мг быстро и эффективно облегчает изжогу у пациентов с не эрозивной ГЭРБ средней степени тяжести, при этом значимое улучшение состояния наблюдается уже в первый день приема. Кроме того, на фоне приема рабепразола купируется и большинство других симптомов, ассоциированных с ГЭРБ (тошнота, отрыжка, регургитация, ощущение быстрого насыщения). Аналогичные результаты были получены J.L. Barnett и М. Robinson (2001). В метаанализе 57 исследований, в котором для сравнительной оценки за единицу потенциальной кислотосупрессии принимали эффект от применения родоначальника класса ИПП омепразола, было показано, что, по сравнению с омепразолом, пантопразолом, лансопразолом и эзомепразолом, наибольшим кислотосупрессивным потенциалом обладает рабепразол (J. Kirchheiner et al., 2009).
Во-вторых, скорость наступления антисекреторного эффекта оказывает непосредственное влияние на приверженность пациента к терапии, а значит – и на ее итоговую эффективность. Как показали результаты исследования с участием больных с разными формами ГЭРБ, самая низкая приверженность к лечению отмечается у пациентов с неэрозивной ГЭРБ (E.M. van Soest, P.D. Siersema, J.P. Dieleman et al., 2006). Именно для таких пациентов очень важно, чтобы препарат купировал симптомы уже в первый день приема, поскольку чем эффективнее и быстрее удается облегчить симптомы заболевания, тем выше приверженность к лечению. Поэтому в тех клинических ситуациях, когда для врача и пациента особенно важно быстрое достижение антисекреторного эффекта, именно рабепразол – препарат выбора.
Следует отметить, что низкая приверженность к терапии является одной из основных причин рефрактерного течения ГЭРБ, под которым подразумевается неполный ответ на терапию ИПП или же его отсутствие. Другими причинами рефрактерного течения ГЭРБ являются избыточная масса тела и ожирение, наличие эпизодов ночных рефлюксов (так называемые ночные кислотные прорывы), слабокислых и слабощелочных рефлюксов, генетически детерминированного полиморфизма изоферментов CYP2C19 и CYP3A4 цитохрома Р450, а также наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (А.С. Трухманов, 2015). У пациентов с наличием данных факторов также можно рекомендовать назначение рабепразола, поскольку, как свидетельствуют данные клинических исследований, он эффективнее многих других ИПП снижает интрагастральный рН не только днем, но и ночью (в том числе – у пациентов с ожирением) и его эффективность не зависит от наличия у пациентов быстрого или медленного типа метаболизма изофермента CYP2C19. Так, в ходе сравнительного рандомизированного клинического исследования по изучению эффекта однократных доз рабепразола 20 мг и пантопразола 40 мг (P. Miner, B. Delemos, J. Xiang et al., 2010) было показано, что у пациентов с ГЭРБ и ночной изжогой в анамнезе рабепразол достоверно более длительно поддерживает интрагастральный рН>4 как в течение дня (51% времени в сравнении с 42,2%; p<0,001), так и ночью (32% в сравнении с 16,9%; p<0,001). Было установлено, что однократная доза рабепразола 10 мг обеспечивает достоверно (p<0,01) более выраженное повышение рН кислого рефлюктата у пациентов с пептической язвой, чем омепразол в дозе 20 мг и пантопразол в дозе 40 мг (J.Y. Luo et al., 2003).
Выбор ИПП и эффективность эрадикационной терапии
В настоящее время ИПП являются неотъемлемым компонентом эрадикации H. pylori и используются во всех схемах антихеликобактерной терапии (тройной или квадро). Это обусловлено тем, что в условиях пониженной кислотности желудочного сока, которая достигается путем применения ИПП, усиливается активность антибактериальных препаратов и ухудшаются условия среды для жизнедеятельности H. pylori. Кроме того, установлено, что ИПП обладают и собственной антихеликобактерной активностью.
В то же время в последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о существенном снижении эффективности стандартных схем тройной антихеликобактерной терапии, которое в первую очередь обусловлено увеличением антибиотикорезистентности H. pylori. Во многих странах мира эффективность стандартной тройной схемы эрадикации (ИПП + амоксициллин + кларитромицин), наиболее широко используемой в качестве терапии первой линии, снизилась до неприемлемого уровня <80% (J. Heo, S.W. Jeon, 2014). Среди рассматриваемых в настоящее время потенциальных путей повышения эффективности антихеликобактерной терапии особый интерес вызывает вопрос о том, какое влияние на этот показатель может оказать выбор того или иного ИПП, включаемого в состав схемы эрадикации. Различия, которые отмечаются в эффективности эрадикации H. pylori при использовании тех или иных ИПП, могут быть обусловлены особенностями их метаболизма, которые, в свою очередь сказываются на степени выраженности кислотосупрессии и связанной с ней активности антибактериальных средств. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется преимущественно ферментом CYP2C19 суперсемейства цитохрома Р450. Известно 17 изоформ данного фермента, определяющих быстрый, промежуточный и замедленный метаболизм препаратов (A. Dadabhai, F.K. Friedenberg, 2009). Поскольку скорость метаболизма ИПП у быстрых и промежуточных метаболизаторов выше, это приводит к ослаблению их клинической эффективности (менее значимому снижению желудочной секреции) и ухудшает результаты эрадикационной терапии в целом (С.М. Ткач и соавт., 2006; T. Furuta et al., 2007). Так, показано, что у быстрых метаболизаторов отмечается достоверно меньшая частота успешной эрадикации H. pylori при использовании таких ИПП, как омепразол и лансопразол; при этом при применении у них рабепразола эффективность антихеликобактерной терапии не снижалась. Аналогичные данные были получены и в отношении частоты заживления повреждений слизистой оболочки пищевода при эзофагите, которая у быстрых метаболизаторов была ниже при применении лансопразола, но не рабепразола (K.M. Fock et al., 2008). Очевидно, что это может быть объяснено иным, преимущественно неферментным путем метаболизма рабепразола (В.Т. Ивашкин, 2013). Поскольку в повседневной клинической практике гастроэнтеролог не располагает диагностическими возможностями для определения типа метаболизма ИПП, характерного для конкретного пациента, реальным вариантом решения проблемы потенциального снижения эффективности антихеликобактерной терапии может быть назначение в составе схем эрадикации ИПП, метаболизируемых вне CYP2C19 – в частности, рабепразола. В этом контексте примечательно, что в утвержденной Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США Инструкции по медицинскому применению оригинального препарата рабепразола Aciphex (таблетки с замедленным высвобождением действующего вещества) эрадикация H. pylori с целью снижения риска рецидива язвы двенадцатиперстной кишки выделена в качестве отдельного показания, в то время как в Инструкции по медицинскому применению оригинального препарата пантопразола Protonix (таблетки с замедленным высвобождением действующего вещества) – нет.
Повышение эффективности эрадикации H. pylori на фоне применения рабепразола убедительно подтверждается данными метаанализа 35 исследований с участием 5998 пациентов с хеликобактерной инфекцией (A.G. McNicholl et al., 2012). Его результаты продемонстрировали статистически достоверное преимущество рабепразола в сравнении с ИПП первого поколения (омепразолом, лансопразолом и пантопразолом) в плане эффективности эрадикации H. pylori: 80,5% в сравнении с 76,2%; OР=1,21(1,02-1,42). Проведенный в специально выделенной подгруппе быстрых метаболизаторов субанализ также подтвердил более высокие показатели эффективности эрадикации при применении ИПП нового поколения, в частности рабепразола, чем при использовании ИПП первого поколения: ОР=1,37 (1,02-1,84).
В систематическом обзоре 20 клинических исследований, посвященном оценке влияния генетического полиморфизма CYP2C19 на эффективность тройной схемы эрадикации H. pylori на основе ИПП, также были продемонстрированы аналогичные различия между рабепразолом и такими ИПП первого поколения, как омепразол и лансопразол (F. Zhao, J. Wang, Y. Yang et al., 2008). При применении тройной терапии на основе омепразола и лансопразола отмечались статистически достоверно более низкие показатели эффективности эрадикации у пациентов, являющихся гомозиготными быстрыми метаболизаторами, чем у медленных метаболизаторов и гемизиготных быстрых метаболизаторов. Эффективность схемы эрадикации на основе рабепразола, напротив, не зависела от генетического полиморфизма CYP2C19 и являлась стабильной у пациентов со всеми указанными типами метаболизма.
Крайне интересные данные были получены и при исследовании того влияния, которое оказывает рабепразол на штаммы H. pylori, обладающие множественной антибиотикорезистентностью. Среди 5 ИПП, используемых в схемах антихеликобактерной терапии, именно рабепразол наиболее эффективно и статистически значимо снижал минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) различных антибиотиков, используемых с целью эрадикации мультирезистентных штаммов H. pylori (Z. Zhang, Z.Q. Liu, P.Y. Zheng et al., 2010). Ранее было также показано, что рабепразол обладает прямым антихеликобактерным эффектом, который реализуется в том числе и за счет подавления подвижности H. pylori – одного из факторов вирулентности, необходимого этой бактерии для колонизации слизистой оболочки желудка. Концентрации препарата, требующиеся для подавления активности H. pylori на 50%, составляют 0,25, 16, 16 и более 64 мг/мл для тиоэфирного производного рабепразола, самого рабепразола, лансопразола и омепразола соответственно. Таким образом, в сравнении с изученными в данном исследовании ИПП первого поколения именно рабепразол оказывает наиболее выраженное угнетающее действие на подвижность H. pylori (N. Tsutsui et al., 2000).
Эффективность рабепразола в лечении панкреатита
Как известно, на фоне гиперацидного хронического гастрита нередко развивается хронический панкреатит, что особенно характерно для пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Поскольку одной из основных терапевтических задач при остром панкреатите и обострении хронического панкреатита является купирование абдоминального болевого синдрома и создание функционального покоя поджелудочной железы посредством подавления ее экзокринной функции, назначение столь мощных антисекреторных препаратов, как ИПП, представляется патогенетически обоснованным. ИПП опосредованно подавляют панкреатическую секрецию, ингибируя синтез соляной кислоты, что приводит к уменьшению синтеза секретина и холецистокинина. ИПП при хроническом панкреатите способствуют купированию болевого синдрома за счет подавления секреции и снижения интрапанкреатического давления. Показано, что при включении рабепразола в комплексное лечение пациентов с хроническим панкреатитом отмечается быстрое (уже в первые часы и дни терапии) снижение кислотности желудочного и дуоденального содержимого, быстрое уменьшение интенсивности абдоминального болевого синдрома, а также уменьшение размера поджелудочной железы и диаметра главного панкреатического протока по данным МРТ (О.А. Саблин и соавт., 2002).
Таким образом, рабепразол характеризуется быстрым и предсказуемым антисекреторным эффектом, не зависящим от индивидуальных особенностей печеночного метаболизма в связи с преобладанием неферментного пути. Учитывая тот факт, что пациенты с КЗЗ, как правило, нуждаются в достаточно продолжительной поддерживающей терапии ИПП (иногда она может длиться годами), вполне оправданным решением представляется выбор качественного генерика рабепразола, доступного по стоимости большинству пациентов. Именно таким препаратом является эффективный и высококачественный генерик рабепразола Рабимак, который недавно был выведен на фармацевтический рынок Украины компанией Macleods Pharmaceuticals Ltd. Надеемся, что гастроэнтерологи по достоинству оценят эту новинку, и Рабимак займет достойное место в ряду современных генерических ИПП.
Подготовила Елена Терещенко