6 вересня, 2019

Сучасний стан антибіотикорезистентності в Україні та світі

За даними ВООЗ, у Європейському Союзі (ЄС) зареєстровано близько 33 тис. смертей за 2018 рік від інфекцій, викликаних резистентними бактеріями. Особливо це стосується госпітальних інфекцій, але на сьогодні, нажаль, і в позагоспітальних умовах штами пневмокока у 25% випадків мають резистентність до макролідів, пеніцилінів та цефалоспоринів.

Цій проблемі у рамках освітнього проекту для лікарів була присвячена доповідь президента Асоціації анестезіологів України, професора кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного медичного університету ім.  О.О.  Богомольця, доктора медичних наук Сергія Олександровича Дуброва. У ній було розглянуто нові дефініції, міжнародні дослідження та клінічні випадки.

Доповідач насамперед зазначив, що проблема антибіотикорезистентності мікроорганізмів є важливою для розвинених країн, а для тих, що розвиваються, дана тема є ще більш актуальною.

У лікарняних закладах 39% усіх випадків ускладнень спричинені бактеріями, що резистентні до антибіотиків так званої «останньої лінії» (карбапенеми, колістин). Такі збудники, як E. сoli та Кl. pneumoniae, ще 1015  років тому були чутливими до пеніцилінів і цефалоспоринів. Починаючи з 2016-2018 pp. було зафіксовано, що 88,6% усіх госпітальних штамів E. сoli та 85,3% Кl. pneumoniae є продуцентами β-лактамаз розширеного спектра, а відповідно, проявляють резистентність до β-актамних антибіотиків (ECDPC, 2018). За 3 роки (2013-2016) у Європі спостерігається зростання антибіотикорезистентності Кl.  pneumoniae до цефалоспоринів 3-4-го  поколінь, фторхінолонів та аміноглікозидів. В Україні реєструються випадки стійкості Acinetobacter baumannii до всіх видів антибактеріальних препаратів, і таким пацієнтам дуже важко підібрати відповідне лікування. Цей штам резистентний до фторхінолонів, аміноглікозидів та карбапенемів.

Сучасні підходи до лікування сепсису в епоху антибіотикорезистентності

Сепсис розглядають як небезпечний для життя стан, спричинений інфекцією, який асоціюється з високим ризиком смерті. Сепсис визначається як загрозлива життю органна дисфункція внаслідок порушення відповіді хазяїна на інфекцію. Септичний шок (СШ) – гіпотензія на фоні адекватної інфузійної терапії та призначення вазопресорів.

На сьогодні виділено особливу групу збудників нозокоміальних інфекційних ускладнень із високим рівнем резистентності до сучасних антибактеріальних препаратів – ESKAPE: E. faecium, S. aureus, Kl. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa, Enterobacter spp. Доповідач підкреслив, що збудник P. aeruginosa був найбільш частою причиною поширення інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ) у попередні роки, але на сьогодні лідерство перебрав A. baumannii.

Антибактеріальна терапія

Необхідно якнайшвидше, протягом 1 години, внутрішньовенне введення антибактеріального препарату після встановлення діагнозу «сепсис/СШ», бажано після забору матеріалу для мікробіологічного дослідження з вогнища інфекції. Призначення емпіричної комбінованої антибактеріальної терапії, спрямованої на найбільш вірогідного збудника/збудників, має здійснюватися на початковому етапі лікування СШ (застосування щонайменше двох препаратів різних класів). Одним із аспектів протимікробної терапії є рання деескалація (за результатами антибіотикограми).

Доповідач зазначив, що β-лактамні антибіотики, у тому числі карбапенеми, демонструють часозалежний бактерицидний ефект. Основним фармакодинамічним параметром, що зумовлює ефективність карбапенемів in vivo, є тривалість збереження концентрації діючої речовини у плазмі крові вище мінімальної інгібуючої концентрації МІК (Т>МІК).

Максимальний бактерицидний ефект меропенему досягається при Т>МІК ≥35-40% інтервалу між інфузіями. Підвищення ефективності антибактеріальної терапії можна досягти шляхом проведення постійної або пролонгованої інфузії. Тривалість антибактеріальної терапії терміном 7-10 діб є адекватною для більшості інфекцій, пов’язаних із сепсисом та СШ. Залежно від локалізації інфекції, динаміки та відповіді на терапію, курс антибактеріальної терапії може тривати до 14-20  днів.

Професор С.О. Дубров наголосив, що обов’язковим є контроль джерела інфекції. У пацієнтів із сепсисом або СШ специфічний анатомічний діагноз джерела інфекції має бути якомога швидше ідентифікований або виключений.

Для вибору найбільш адекватної стартової антибактеріальної терапії доцільним є проведення мікроскопії зразка матеріалу з вогнища інфекції та, залежно від результату мікроскопії (грампозитивна чи грамнегативна флора), призначення антибактеріального препарату.
Існує п’ять видів доведено ефективних антибактеріальних препаратів, які призначаються при лікуванні нозокоміальних інфекцій, спричинених резистентними грампозитивними бактеріями:

глікопептиди (слід пам’ятати про нефротоксичність у пацієнтів групи ризику);
оксазолідинони (Зивокс);
гліцилцикліни (Тигацил) – унікальний препарат, ефективний проти резистентних штамів грампозитивної та грамнегативної флори (за винятком P. aeruginosa);
даптоміцин;
цефалоспорини 5-го покоління.

Антибактеріальні препарати, які призначаються як монотерапія при лікуванні нозокоміальних інфекцій, спричинених грамнегативними полірезистентними бактеріями:

Карбапенеми:

ертапенем;
меропенем (Меронем) – здатний перекривати резистентні грамнегативні збудники;
іміпенем;
доріпенем.

Захищені цефалоспорини:

цефоперазон/сульбактам (Сульперазон^®).

Захищені пеніциліни:

піперацилін/тазобактам;
гліцилцикліни (Тигацил).

У якості комбінованої терапії застосовують цефалоспорини 3-4-го поколінь, у тому числі захищені цефалоспорини з карбапенемами, аміноглікозидами або коломіцином, захищені пеніциліни з фосфоміцином (у парентеральній формі), карбапенеми з карбапенемами у випадку панрезистентних збудників. Також можливе додавання фторхінолонів 2-4-го поколінь, гліцилциклінів.

Порівняльні дослідження: бренди vs генерики

Безумовно, одним із найважливіших питань, що постають при виборі конкретного антибіотика, ефективного стосовно виявленого патогена, – оригінальний чи генеричний препарат обрати?
Професор С.О. Дубров навів результати досліджень стосовно порівняння оригінальних та генеричних антибактеріальних препаратів за певними критеріями.

Фармацевтична еквівалентність

Lambert P.A. et al. (2003) порівнювали оригінальний цефтріаксон із 34 різними генериками. Дослідження виявило невідповідність стандартам Фармакопеї ЄС у 18 генеричних препаратів за такими критеріями:

наявність домішок – 5 препаратів;
порушена стерильність – 4 препарати;
невідповідність специфікації – 34  препарати;
визначена наявність тіотриазинону.

Мікробіологічна еквівалентність

Jones R. et al. (2008) порівнювавали оригінальний піперацилін/тазобактам із 23 генериками. Виявлена достовірно нижча активність генеричних препаратів. Діапазон активності порівняно з брендом мав відхилення від (–5) до (–35)%. Виходило, що 16% генериків сприяли в середньому недодозуванню 2,6 г активної речовини на добу. При недостатньому дозуванні МІК не досягає необхідного рівня, й існує ризик розвитку резистентності мікроорганізмів.

Далі доповідач навів приклад із власної клінічної практики.

У ВІТ Київської міської клінічної лікарні № 17 знаходилося три пацієнти, що тривалий час перебували на штучній вентиляції легень (ШВЛ). У них усіх протягом 7-11-ї доби розвинулась вентилятор-асоційована пневмонія (ВАП). Згідно з результатами мікробіологічного дослідження, основний виділений патоген – це Acinetobacter spp. (у одного хворого мікст-інфекція із Kl. рneumoniae). Оскільки Acinetobacter spp. чутливий до цефоперазону/сульбактаму, то двоє хворих отримували Сульперазон^® (Pfizer), а один приймав генеричний препарат.

Мікробіологічне дослідження бронхоальвеолярного секрету при проведенні фібробронхоскопії через 4 доби від початку антибактеріальної терапії виявило проміжний рівень чутливості збудника у хворого, який отримував генеричний цефоперазон/сульбактам. У той час як чутливість патогена Acinetobacter spp. у двох хворих, які отримували Сульперазон^®, була збережена.

Третє дослідження секрету трахеобронхіального дерева було проведено на 9-ту добу. У пацієнта, що отримував генеричний антибіотик, визначено резистентність штаму Acinetobacter spp. до цефоперазону/сульбактаму, а у двох пацієнтів, що приймали оригінальний препарат, чутливість збудника була збережена. На 13-ту та 14-ту доби двом пацієнтам із ВАП, яким проводили антибактеріальну терапію препаратом Сульперазон^®, антибіотик відмінено у зв’язку з одужанням. Хворому, лікування якому проводили генеричним препаратом цефоперазону/сульбактаму, через відсутність позитивної динаміки з 10-ї доби від початку ВАП призначено комбінацію карбапенему із препаратом групи гліцилциклінів тривалістю 16 діб. Після цього стан його покращився і він одужав.

Професор С.О. Дубров підкреслив, що випадок стосувався терапії одного й того самого штаму ВАП у всіх пацієнтів. Тому, якщо порівняти кількість днів, проведених у стаціонарі, необхідність застосування ШВЛ та всі відповідні добові витрати, то суттєву перевагу має призначення саме оригінальних препаратів.

Таким чином, якість антибіотиків є ключовим аспектом успішного лікування інфекцій.

Останнім часом у науковому медичному співтоваристві виникли розбіжності щодо використання генеричних препаратів. Протиріччя пов’язані з результатами досліджень, що продемонстрували неефективність терапії та розвиток антибактеріальної резистентності при тривалому застосуванні генеричних антибіотиків.

Повертаючись до питання порівняльних досліджень стосовно брендів та генериків, доповідач зазначив наступне. Дослідження фізичних властивостей Меронему та генеричних аналогів виявило відмінність за структурою препаратів та наявністю сторонніх домішок (Girish Pai К. et al., 2013). При застосуванні генериків відмічається довший час розчинення препарату або неповне його розчинення, що призводить до нестабільності активного фармакологічного інгредієнту та необхідності збільшення дози генерика на 122%, щоб припинити ріст бактерій.

Якщо говорити про такі відмінності в антисекреторних або гіпотензивних препаратах, то їх дозу можна скоригувати. Але стосовно протимікробних препаратів зробити це складно, і якщо пацієнт не буде отримувати достатню кількість діючої речовини, то це корелюватиме із селекцією антибіотикорезистентності збудників.

Порівняння ефективності оригінального та генеричних препаратів меропенему

Результати дослідження, проведеного в декількох центрах Колумбії, демонструють, що ризик смертності у пацієнтів, які отримували генеричний меропенем, був у 18  разів вищий, ніж у пацієнтів, що отримували оригінальній меропенем (Меронем) (Feinstain M. et al., 2017).

Висновок: згідно з результатами дослідження, пацієнти, які отримували генеричний меропенем, мали клінічно гірші результати порівняно з пацієнтами, які отримували Меронем.

Стосовно ефективності різних карбапенемів доповідач зазначив наступне.

Меропенем (як емпірична терапія) демонструє кращу клінічну та бактеріологічну ефективність при ускладнених внутрішньочеревних інфекціях в умовах BIT порівняно з іншими карбапенемами (Verwaez C. et al., 2000).

Ще один препарат, який має суттєве значення при лікуванні хворих із тяжкими інфекційними процесами – тайгециклін (Тигацил), оскільки забезпечує покриття широкого діапазону патогенів. Препарат має високу активність стосовно грампозитивної (100% – до Streptococcus, 99,9% – до S. aureus, 99,6% – до Enterococcus, 98,3% – до Enterobacter) та грамнегативної флори. Значною перевагою є його висока активність до резистентних патогенів, таких як Кl. pneumoniae (99,4%), Acinetobacter spp. (>90%) та MRSA (100%) та ін.

Професор С.О. Дубров наголосив, що питання антибіотикорезистентності патогенів є актуальним для усього світу, і одним із найважливіших підходів до вирішення цієї проблеми має бути зважене й раціональне використання антибіотиків лікарями.

Підготувала Олена Марченко

За підтримки компанії Пфайзер
PP-AIP-UKR-0008.

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 2 (36), травень 2019 р.

Номер: Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 2 (36), травень 2019 р.