6 вересня, 2019
Лікування трофічних виразок у хворих на хронічну венозну недостатність із використанням фототерапії та сучасних ранових покриттів
Хронічна венозна недостатність (ХВН) на теперішній час є одним із найпоширеніших захворювань у світі, від якого страждає 25-50% дорослого населення розвинутих країн Європи та Америки. Більш ніж у половини (51,2%) пацієнтів виявляють ознаки інвалідизації. Трофічні виразки (ТВ), як найбільш тяжке ускладнення ХВН, складають 300-350 випадків на 100 тис. населення, при цьому 2-50% з них виникають унаслідок перенесеного тромбозу глибоких вен.
Загальні витрати на лікування ХВН у країнах Європейського Союзу щороку досягають 600-900 млн євро, що становить 1-2% загального бюджету охорони здоров’я, у США – до 2,5-3 млрд доларів. В Україні 17% осіб (зокрема, 25-33% жінок та 10-20% чоловіків) страждають від ХВН, яка в 19,8-90% випадків ускладнюється ТВ із низькою тенденцією до загоєння і тривалим рецидивним перебігом (60-100%) та призводить до стійкої інвалідизації.
Комплексне консервативне лікування венозних ТВ, яке призначають традиційно, включає наступні напрямки: препарати системної дії, еластична компресія, фізіотерапевтичне лікування, проведення місцевої терапії ТВ із метою підготовки до оперативного лікування, оперативне лікування (пластичне закриття ранових поверхонь).
У зв’язку із суттєвим збільшенням випадків розвитку інфекцій м’яких тканин, що спричинені різноманітними, у тому числі антибіотикорезистентними, мікроорганізмами, адекватний вибір перев’язочних засобів для місцевого лікування набуває дедалі більшого значення.
Наприкінці минулого століття з’явилися публікації щодо використання в медицині хітозану, похідного біополімеру хітину, відкритого у 1811 році Н. Braconnot та A. Odier. Хітозан, що був відкритий у 1859 році C. Rouger, є природним полісахаридом і продуктом часткового деацетилювання хітину, який представляє інтерес як носій для іммобілізації порфіринів (рис. 1).
Різниця в молекулярній масі дозволяє використовувати хітозан у таких лікувальних напрямах: хітозан із високою молекулярною масою – у якості сорбентів, комплексоутворювачів, а також інгибіторів деяких мікроорганізмів та вірусів; олігомери хітозану та низькомолекулярний хітозан характеризуються противірусними, антибактеріальними, регенеруючими, імуностимулюючими та антитоксичними властивостями.
Хітозан у токсичному відношенні практично безпечний, він має велику біосумісність із тканинами людини, біодеградованість, а також є неімуногенним. Він також може бути попередником у синтезі деяких глікозаміногліканів. Крім того, хітозан має бактеріостатичні властивості, аглютинує мікроби, стимулює функціональну активність макрофагів, індукує секрецію арахідонової кислоти завдяки активації фосфоліпази А2. Хітозан збільшує викид медіаторів імунної відповіді, а саме інтерлейкіну‑1 (IL‑1); фагоцитуючі частки хітину й хітозану підсилюють утворення активних форм кисню.
У літературі останніх років з’явились поодинокі публікації, у яких наведені результати випробувань ранових покриттів на основі колаген-хітозанового з’єднання. Результати досліджень свідчать, що така композиція може повністю відновлювати площинні ранові дефекти і стимулює регенерацію тканин.
Встановлена антисептична активність хітозану стосовно найбільш значущих збудників гнійних ускладнень (S. aureus, E. сoli, P. aeruginosa). По силі дії хітозан значно поступається антибіотикам, але при контакті із мікробною флорою зберігає бактеріостатичну активність протягом 2-2,5 діб.
Водорозчинний біосумісний та біодеградуючий полімер хітозан використовують у формі гідрогелевих нано- й мікрочасток, нано- й мікрокапсул або полімерних плівок із включенням у них різних біоматеріалів (білків, ферментів, ДНК, гормонів, антибіотиків тощо).
Поява на вітчизняному ринку перев’язочних засобів із осмотично потенційованими сорбційними властивостями розширює можливості вибору для лікарів. Нещодавно у широкій клінічній практиці з’явилися пов’язки з активованим вугіллям, які характеризуються такими позитивними властивостями, як висока сорбційна активність і висока активність стосовно будь-яких збудників ранової інфекції, а також мають дренуючий та знеболювальний ефекти. Таким засобом є ранове покриття «Бауер бандаж», дія якого базується на вираженій адсорбуючій властивості мікроволокон активованого вугілля, у результаті чого відбувається значне зменшення кількості ексудату, елімінація токсинів та продуктів розпаду. Стійкий ефект осмотичного поглинання прошарку настає в результаті утворення та наступного стійкого, довготривалого збереження в рані сприятливого мікроклімату, який значною мірою впливає на процес загоєння ран. Пов’язка має унікальну властивість дезодорувати рану, її довготривале застосування сприяє значному знеболювальному ефекту, запобігає контамінації рани, а отже, вторинному її інфікуванню.
В останні роки в літературі дедалі частіше з’являються публікації про позитивний вплив на процеси репарації стовбурових клітин та аутологічної тромбоцитарної плазми. За своєю суттю аутологічна плазма, збагачена тромбоцитарним фактором росту (ТФР), являє собою плазму із концентрацією тромбоцитів 1000000/мкл (нормальний вміст тромбоцитів у крові – 150000-335000/мкл). Вважають, що застосування плазми, збагаченої тромбоцитами, стимулює процеси неоангіогенезу, колагенації, епідермізації та прискорює дозрівання сполучної тканини (таким чином прискорюючи процеси регенерації та формування рубця).
На базі відділення гострих захворювань судин ДУ «Інститут загальної та невідкладної хірургії ім. В.Т. Зайцева НАМН України» було проведено дослідження 54 пацієнтів віком від 31 до 79 років із ТВ нижніх кінцівок на фоні посттромбофлебітичної хвороби (ПТФХ). Терміни формування ТВ на шкірі гомілки (нижня та середня третина) та стопі до моменту госпіталізації становили від 2 до 36 місяців. Критеріями включення пацієнтів у дослідження були: наявність ТВ гомілки, що довго не загоювалися; наявність ПТФХ; збережена пульсація на артеріях нижніх кінцівок.
Усім хворим проводилося комплексне обстеження: лабораторні дослідження, інструментальні (дуплексне ангіосканування судин нижніх кінцівок) та мікробіологічні методи. Мікробіологічний моніторинг ранового вмісту проводили згідно з наказом МОЗ СРСР № 535 від 22.04.1985 року «Про уніфікацію мікробіологічних (бактеріологічних) методів дослідження, вживаних у клініко-діагностичних лабораторіях лікувально-профілактичних установ». Ідентифікацію виділених штамів проводили загальноприйнятими бактеріологічними методами (за морфологічними, тинкторіальними, культуральними, біохімічними властивостями й за ознаками патогенності), дотримуючись положень класифікації Бергі (2011). Оцінку антибіотикочутливості бактерій проводили відповідно до МУК 4.2 1890-04. Мікробіологічному дослідженню піддавали рановий вміст, визначали кількісний та якісний склад мікрофлори, а також чутливість до антибіотиків дифузно-дисковим методом. Видовий склад мікрофлори у досліджуваних хворих був наступним: S. аureus – 66,7% випадків; St. haemolyticus – 23,3%; Ps. аeruginosa – 6,6%; мікробні асоціації – 0,4% випадків.
На першому етапі лікування (у I фазі ранового процесу) проводили сеанси фототерапії (ФТ) зеленим світлом (λ 550-520 нм), а при значному набряку гомілки – синім (λ 470-440 нм). Тривалість сеансу – 5-25 хв, курс – 5-7 сеансів) із наступним закриттям ранової поверхні рановим покриттям «Бауер бандаж» (у 24 випадках) (рис. 2) і у решти (30 випадків) – плівкою, що містить 60% хітозану з молекулярною масою 27 кДа та 40% гідроксіапатиту (рис. 3,4). Для підсилення бактерицидного ефекту покриттів рану обробляли традиційними антисептиками.
Під час проведення ФТ енергія, яку підводили до рани, становила в середньому 30-40 Дж/см2, щільність потужності світла була в межах 0,1-1,0 Вт/см2, а час впливу на рану варіював залежно від її площі. У динаміці оцінювали виразність больових відчуттів за візуальною-аналоговою шкалою (ВАШ); динаміку ранового процесу у II фазі оцінювали за характером грануляційної тканини та швидкістю крайової епітелізації.
В усіх досліджуваних хворих після 1-3 сеансів лікування було відмічено значне зниження больового синдрому аж до його усунення. В жодному випадку алергічних реакцій на ранові покриття відмічено не було.
На фоні комбінованого застосування ФТ і ранових покриттів із хітозаном та активованим вугіллям очищення ран від гнійно-некротичних мас було відзначено вже на 2-3-тю добу лікування. Появу перших грануляцій відзначено на 4-5-ту добу, а крайову епітелізацію – на 6-7-му добу лікування (рис. 5).
Терміни лікування складали у I фазі ранового процесу 5-7 діб (залежно від стану ран до початку лікування). В усіх досліджуваних хворих при надходженні у відділення рівень контамінації ран значно перевищував критичний.
Після проведення запропонованого комплексу лікування у І фазі ранового процесу у хворих, яким у якості ранового покриття використовували пов’язку «Бауер бандаж», ступінь бактеріальної контамінації знижувався з (3,29±1,4)×107 до (2,46±0,7)×103 КУО/мл на 7-му добу, а на 12-ту добу дослідження в більшості спостережень (64,7%) було досягнуто деконтамінації ран.
У хворих, яким на першому етапі лікування використовували плівку з хітозаном, на 7-му добу дослідження відбувалося зниження рівня бактеріальної контамінації з (2,12±1,43)×107 до (1,60±0,55)×103 КУО/мл. На 12-ту добу дослідження деконтамінації ран вдалося досягти у 70,6% хворих. Тривалість першого етапу лікування у досліджуваних хворих не перевищувала 7 діб.
На другому етапі лікування (після очищення ран, визрівання грануляцій і появи ознак крайової епітелізації) виконували закриття ранової поверхні синтетичним рановим покриттям (у 46 випадках) або леофілізованим ксенографтом (у 7 пацієнтів) із аутологічною плазмою, збагаченою ТФР. Під час тієї ж перев’язки виконувалась склерооблітерація неспроможних перфорантів під УЗ-навігацією. У якості флебосклерозуючого препарату використовували Етоксісклерол 0,1-3%. Піну отримували за методикою Tessari (співвідношення «повітря – препарат» 4:1). Мікропіна під впливом дисперсності, статичного заряду та сили поверхневого натягу займала усю венозну ємність зони трофічних порушень і блокувала неспроможні перфоранти (рис. 6).
На подальших етапах лікування використовували опромінення ран червоним світлом (довжина хвилі – 660-630 нм), тривалість сеансів – 10-25 хв, кратність сеансів – 3-6. На період лікування хворим рекомендували носіння компресійного трикотажу.
Отримання плазми здійснювалося наступним чином: виконували забір 20 мл крові без консерванту з кубітальної вени і ультрацентрифугували її. Під час ультрацентрифугування у пробірках отримували кров, яка була розділена на три складові: еритроцити, фібриновий згусток і плазму, що містить ТФР. Через 5-10 хв, під час другої перев’язки, покриття відгортали, залишки фібринового згустка видаляли, а ранову поверхню зрошували плазмою, збагаченою ТФР, і закривали рановим покриттям.
У якості ранового покриття (як альтернативу аутодермопластики) ми застосовували леофілізовані ксенографти (рис. 7) та синтетичні покриття для ран Polycaprolacton (PCL) і Polilactide (PLА) (виробництва Чехії) – структури на основі 3D-нановолокна, які відповідають параметрам шкіри людини (створювані при регидратації pH – 3,8-5,6; товщина кінцевого конструкта – 1,5-2,5 мм; розмір пір – від 20 нм до 0,5 мкм; кількість пір на 1 см2 – у середньому 100; модуль пружності (еластичності) – у середньому 106 Н/м2; міцність – близько 1,5 кг/ мм2; можливість насичення клітинами, адгезивність до клітин, біорезорбованість в організмі, відсутність цитотоксичності, апірогенності, імуногенності, канцерогенності); можливість стерилізації (рис. 8).
видкість крайової епітелізації визначали за формулою Л.Н. Попової (1945): S=Sn/t×100, де S – початкова площа рани, Sn – площа рани при наступному вимірюванні, t – кількість діб між замірами. Площу ран визначали планіметричним методом. Крім того, оцінювали тривалість етапів лікування.
На фоні проведеної терапії на другому етапі лікування із застосуванням ФТ і аутологічного ТФР на 2-3-тю добу зменшився перифокальний набряк, на 5-7-му добу істотно покращувався стан грануляцій та ступінь епітелізації ран. Площа ранової поверхні до початку лікування складала у середньому 391,3±100,42 см2, на 5-7-му добу – 364,7±44,21 і на 10-12-ту добу лікування – 63,95±20,2 см2 (p<0,01). Швидкість загоєння ран на 5-7-му добу лікування склала 1,58±0,44, на 10-12-ту добу – 4,72±0,63 (p<0,01).
Спонтанної епітелізації ран вдалося досягти у більшості (87,04%) хворих (рис. 9-11). В інших 12,96% досліджуваних пацієнтів було виконано аутодермопластику вільним розщепленим шкіряним клаптем. В усіх досліджуваних хворих терміни лікування не перевищували 39 діб (залежно від площі ран й особливостей перебігу ранового процесу).
Таким чином, у процесах очищення та зниження мікробної контамінації ран велика роль належить здатності нейтрофілів утилізувати збудників за допомогою кисневонезалежного й кисневозалежного фагоцитозу. Комбіноване застосування ФТ і ранових покриттів із хітозаном та активованим вугіллям сприяло значному скороченню тривалості І фази ранового процесу.
Проведене дослідження показало, що комбіноване використання ранових покриттів із хітозаном та активованим вугіллям із ФТ у комплексі лікування хворих із венозними ТВ сприяло швидшому очищенню ран, прискоренню появи грануляцій та епітелізації відповідно на 2-3-тю, 4-5-ту та 7-му добу від початку лікування. При традиційному лікуванні, згідно з даними літератури, аналогічні зміни у ранах, які довго не загоюються, відбуваються відповідно на 4-10-ту, 10-11-ту та 11-15-ту добу. Отже, позитивний ефект комбінованого лікування полягає у значному прискоренні загоєння ран.
Разом із тим остаточний механізм позитивного впливу цієї методики далекий від повного розуміння, однак деякі його моменти можуть бути сформульовані наступним чином. У регуляції зміни стадій ранового процесу суттєва роль належить нейтрофілам, що фагоцитують, оскільки вони перешкоджають експансії патогенних організмів. Відомо, що ендотоксини, залежно від концентрації, двофазно впливають на функціональну активність лейкоцитів. Крім мікробних антигенів у рановому процесі у якості опсонинів функціонують антитіла та фактори комплементу. На стадії запалення вони утворюють патогенні циркулюючі імунні комплекси із антигенами, а їх подальший процесинг залежить від фагоцитозу, зниженого на фоні інгібування лізосомальних ферментів і НАДФН-оксидази, що було показано у наших дослідженнях кисневонезалежного та кисневозалежного фагоцитозу. Утворені в рані токсини інгібують функціональну активність фагоцитуючих поліморфноядерних лейкоцитів та макрофагів, при цьому порушуються усі стадії фагоцитозу. Разом із тим дуже складним завданням лікування є медикаментозна активація фагоцитуючих антиген-презетуючих клітин на фоні високого рівня мікробної контамінації ран та резистентності збудників інфекції. У результаті поєднаного застосування ФТ та ТФР відбувається стимуляція усіх етапів процесингу антигену в результаті активації кисневонезалежного ендоцитозу та «кисневого вибуху» у фагоцитуючих нейтрофілів.
Світловий вплив різного діапазону і ТФР стимулювали фагоцитоз та процеси проліферації, а отже, сприяли дозріванню грануляційної тканини та епітелізації ран. Покращення результатів ран у хворих із ТВ венозної етіології при використанні пропонованого підходу пов’язано, з одного боку, з бактерицидним ефектом ранових покриттів і ФТ та її здатністю до активації фагоцитозу на етапі підготовки рани до пластичного закриття, а з іншого – з активацією регенераторних процесів на фоні застосовуваного ТФР. Незважаючи на високу спонтанну окислювальну та низьку індуковану активність фагоцитів, після світлового впливу величина окислювального резерву гранулоцитів зростає.
На нашу думку, застосування комплексу лікування ТВ у хворих із ХВН, що складається з двох етапів (у І фазі ранового процесу – застосування сучасних ранових покриттів з активованим вугіллям «Бауер бандаж» і плівок, які містять 60% хітозану, з фототерапевтичним впливом, склерооблітерація неспроможних перфорантів під УЗ-навігацією; на другому етапі лікування – закриття ран ксенографтами або синтетичним покриттям із ТФР) є надзвичайно ефективним стимулятором розвитку в рані грануляційної тканини і спонтанної епітелізації. Перспективними напрямами розробки цього комплексу лікування є аналіз клітинних механізмів регенерації та гістологічне дослідження етапів формування сполучної тканини під впливом діючих речовин ранових покриттів, ФТ, ТФР та вивчення можливості застосування синтетичних покриттів і ТФР у комбінації з вакуумною терапією.
Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 2 (36), травень 2019 р.