10 вересня, 2019
87-й Конгресс Европейского общества атеросклероза: взгляд в будущее
26-29 мая в г. Маастрихте (Нидерланды) состоялся 87-й Конгресс Европейского общества атеросклероза (EAS), в рамках которого авторитетные эксперты в области изучения этого многогранного патологического процесса обсудили последние достижения в исследовании причин его развития и рассмотрели клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с различной сердечно-сосудистой (СС) патологией атеросклеротического генеза. В течение четырех дней работы этого масштабного форума были проведены многочисленные лекции, пленарные заседания, мастер-классы и клинические семинары, во время которых участники получили уникальную возможность качественно повысить свой уровень знаний об атеросклерозе (АС), вдохновиться новыми научными идеями, а также обменяться клиническим опытом с коллегами из разных стран. Традиционно значительное внимание было уделено рассмотрению научных работ молодых ученых, выполняющих экспериментальные и клинические исследования по изучению глубинных аспектов атеросклеротического поражения сосудов. 
В целом научная программа конгресса была сосредоточена на рассмотрении таких основных проблем, как этиопатогенез АС, роль в его развитии различных фракций липопротеинов, дислипидемия и другие значимые факторы риска, а также диагностика и современное лечение различных клинических форм атеросклеротического поражения сосудов.
В этом году участие в конгрессе приняли более 2000 делегатов из 70 стран. Украину представляли авторитетные специалисты-кардиологи, являющиеся членами Украинского общества атеросклероза, среди которых такие известные ученые, как руководитель отдела дислипидемий ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Елена Ивановна Митченко и заведующий кафедрой функциональной диагностики Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Олег Иосифович Жаринов.
Открывая работу конгресса, президент EAS, профессор Университета Хаджеттепе (г. Анкара, Турция) Лали Токгезоглу (Lale Tokgözoğlu) сообщила о том, что уже в этом году ожидается выход в свет новых объединенных рекомендаций по дислипидемии, совместно разрабатываемых EAS и Европейским обществом кардиологов (ESC) в свете недавно полученных результатов крупных исследований по изучению инновационных средств терапии. Она также подтвердила, что в ближайшем будущем консенсусной группой EAS будут изданы три новые публикации, посвященные патофизиологическим доказательствам причинной роли в развитии АС липопротеинов, содержащих аполипопротеин В, редким нарушениям липидного обмена и новому подходу к оценке кардиоваскулярного риска.
Кульминацией церемонии открытия стала лекция, посвященная памяти создателя теории о ведущем значении липидов (главным образом холестерина – ХС) в морфо- и патогенезе АС – выдающегося ученого-патолога Николая Николаевича Аничкова. В этом году ее прочла лауреат Аничковской премии (начиная с 2007 г. она ежегодно вручается EAS за выдающиеся исследования в области АС), профессор Медицинского центра Университета Техаса и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза (США) Хелен Хоббс (Helen Hobbs) – признанный международный лидер в исследованиях по установлению генетических детерминант уровней липидов в плазме крови и их связи с кардиоваскулярным риском. Лекция наглядно продемонстрировала ценность генетической концепции развития АС, которая изначально была сформулирована в рамках Dallas Heart Study («Лаборатория биологии человека», Cohen J.C. et al., 2004) и впоследствии позволила идентифицировать генотипические варианты, обеспечивающие защиту от развития атеросклеротического СС-заболевания, а также стимулировала разработку новых терапевтических подходов. Ключевым примером является определение роли PCSK9 (пропротеин-конвертаза субтилизин/кексин типа 9) в гомеостазе ХС (Cohen J.C. et al., 2006), которое привело к началу работы над новыми терапевтическими подходами к снижению уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). В настоящее время уже исследуются инновационные модуляторы, таргетно воздействующие на PCSK9, такие как инклисиран и LIB003.
С учетом динамично меняющейся картины кардиометаболического риска, вызванной растущей пандемией ожирения, профессор Хоббс акцентировала внимание на генетических основах развития жировой болезни печени. Выводы из Dallas Heart Study наряду с результатами исследований в рамках международного сотрудничества выявили два ключевых варианта мутаций, которые играют решающую роль в прогрессировании как неалкогольной, так и алкогольной жировой болезни печени. Первый из них – PNPLA3 (белок, содержащий пататиноподобный фосфолипазный домен 3) – миссенс-вариант белка липидных капель, который нарушает преобразование триглицеридов в жирные кислоты (BasuRay S. et al., 2017, 2019), а второй – TM6SF2 (член 2-й суперсемейства трансмембран 6), представляющий собой вариант сплайсинга в белке эндоплазматического ретикулума / телец Гольджи, который нарушает секрецию липопротеинов очень низкой плотности (Smagris E. et al., 2016).
В завершение лекции профессор Хоббс подчеркнула, что развитие как АС, так и жировой болезни печени представляет собой клиническую кульминацию длительного воздействия избыточного количества липидов (ХС или триглицеридов соответственно). Генетика может помочь в поиске инновационных мишеней для последующего терапевтического воздействия на них: так, в случае жировой болезни печени недавняя идентификация нового варианта HSD17B13 (гидроксистероид 17-β-дегидрогеназы 13) указала на потенциальную возможность предотвращения прогрессирующего повреждения печени при ее стеатозе (Abul-Husn N.S. et al., 2018).
Новое понимание роли метаболической дисфункции при СС-заболеваниях
Проблеме метаболической дисфункции было посвящено первое пленарное заседание, в рамках которого также активно обсуждались потенциальные «мишени» для терапевтического вмешательства. Открывая сессию, руководитель отдела по изучению биологии воспаления Института аллергологии и иммунологии Ла-Хойя, адъюнкт-профессор биоинженерии Калифорнийского университета (г. Сан-Диего, США) Клаус Лей (Klaus Ley) высказал предположение о возможной роли обонятельных рецепторов в опосредовании АС. Обонятельные рецепторы представляют собой семь трансмембранных рецепторов, связанных с белком G, которые обнаруживают летучие лиганды (пахучие вещества). Первоначально они были обнаружены в обонятельном эпителии, однако они также присутствуют в других тканях, в том числе в макрофагах ткани сосудов человека. Разнообразие обонятельных рецепторов – и молекул, способных их активировать, – указывает на то, что они могут выступать в качестве триггеров для нескольких сигнальных путей посредством вовлечения специфических кофакторов. Профессор Лей представил новые экспериментальные данные, в которых стимуляция рецептора Olfr2 октаналем (жирным альдегидом, присутствующим в цитрусовых маслах) в сочетании с липополисахаридом, стимулирующим ток кальция в клетку, увеличивала выработку медиаторов воспаления, таких как интерлейкин-1β (ИЛ-1β), фактор некроза опухоли (TNF) и хемокины CCL2 и CCL4, а также синтаза оксида азота (iNOS), что приводило к ускорению развития АС в соответствующей модели. Напротив, цитранал – антагонист Оlfr2 – замедлял развитие АС. Аналогичный ответ был обнаружен в человеческих макрофагах моноцитарного происхождения с участием рецептора OR6A2, который экспрессируется в бляшках сонных артерий человека. Учитывая, что кишечный микробиом продуцирует метаболиты, такие как октанал, которые воздействуют на макрофаги, способствуя развитию АС, эти результаты открывают новые возможности для целенаправленного воздействия на воспаление, включая взаимодействие между микробиомом, макрофагами и клетками сосудов.
Далее профессор Левенского католического университета (Бельгия) Петер Кармелье (Peter Carmeliet) рассмотрел процесс ангиогенеза, уделив особое внимание эндотелиальному метаболизму и его гетерогенности. Метаболизм эндотелиоцитов имеет решающее значение в выработке энергии и поддержании окислительно-восстановительного гомеостаза клеток сосудов. Нарушение этого метаболизма оказывает значительное влияние на васкуляризацию. По мнению докладчика, идентификация новых фенотипов эндотелиоцитов и поиск новых мишеней, позволяющих влиять на ангиогенез, помогут выработать новые терапевтические стратегии терапии АС. В частности, метаболические исследования показали, что снижение окисления глюкозы ограничивает пролиферацию и снижает синтез коллагена, тогда как усиление входящего тока глутамина в клетку активизирует гидроксилирование пролина и лизина при синтезе коллагена (Stegen S. et al., 2019).
Различные аспекты митохондриальной дисфункции, в особенности в контексте старения, были рассмотрены в докладе профессора Университета Колорадо в г. Боулдер (США) Дугласа Силса (Douglas R. Seals). Он напомнил, что эндотелиальная дисфункция и повышенная артериальная жесткость представляют собой ключевые механизмы, участвующие в формировании возрастной сосудистой дисфункции, при которой основную роль играют воспаление и оксидативный стресс. Более того, связанная со старением сосудистая дисфункция простирается за рамки СС-системы – она также оказывает влияние на когнитивные функции, болезнь почек и метаболические нарушения. Оксидативный стресс на уровне митохондрий играет ключевую роль в старении СС-системы, что проявляется стимулированием неблагоприятных структурных изменений, усилением жесткости крупных артерий и активизацией воспаления (Seals D.R. et al., 2016). Доклинические исследования, показавшие, что антиоксиданты направленного митохондриального действия могут помочь ослабить возрастную артериальную эндотелиальную дисфункцию (Gioscia-Ryan R.A. et al., 2018), послужили основанием для проведения трансляционного исследования у мужчин. Профессор Силс представил данные пилотного исследования с участием здоровых пожилых людей (средний возраст – 68 лет), которые продемонстрировали, что постоянный прием митохондриального антиоксиданта (убихинол) снижает значения маркеров оксидативного стресса и нивелирует опосредованные им эффекты ухудшения эндотелиальной функции. При этом данные изменения были ассоциированы с уменьшением артериальной жесткости (Rossman M.J. et al., 2018). Как подчеркнул докладчик, полученные в ходе данного исследования обнадеживающие результаты побуждают к проведению дальнейших, более масштабных исследований в этом направлении.
Объединенная сессия ESC/EAS: как можно улучшить стратегии визуализации атеросклеротических поражений
Профессор кардиоцентра госпиталя Маунт-Синай (США) Валентин Фастер (Valentin Fuster) поднял вопрос о сроках начала терапевтического вмешательства у пациентов с АС, высказав мнение о том, что при наличии субклинического либо клинического СС-заболевания оно является уже слишком запоздалым. Вместо этого стратегия ведения должна быть направлена на поддержание здоровья СС-системы. Учитывая, что АС является хроническим заболеванием с воспалительным компонентом, особую ценность представляют неинвазивные методики визуализации, способные выявить воспаление в артериях на ранних стадиях. В последнем отчете по исследованию PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) (Fernández-Friera L. et al., 2019) указывается, что гибридная позитронно-эмиссионная томография / магнитно-резонансная томография (ПЭТ/МРТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) способна выявлять сосудистое воспаление у лиц с субклиническим АС – при этом артериальный захват 18F-ФДГ усиливался по мере увеличения количества факторов кардиоваскулярного риска. Примечательно, что большая часть захваченных изотопов определялась в сегментах артерий, еще не имеющих атеросклеротических бляшек.
Более того, интегративные подходы, которые сочетают визуализацию с геномным скринингом в раннем возрасте (Inouye М. et al., 2018), а также выявление носителей мутаций, ассоциированных с повышенным риском ишемической болезни сердца (ИБС) и кальцификации коронарных артерий (Jaiswal S. et al., 2017), несомненно предоставят дополнительную ценную информацию для целенаправленной разработки стратегий поддержания здоровья СС-системы. Кроме того, эти подходы должны учитывать углубленную характеристику клеток, которые входят в состав атеросклеротических бляшек (в первую очередь макрофагов). Укрепление здоровья СС-системы также оказывает долгосрочное благотворное влияние на когнитивные функции и снижает риск развития деменции (Azarpazhooh M.R. et al., 2018).
В следующей презентации президент ESC, профессор Лейденского университета (Нидерланды) Йерун Бакс (Jeroen Bax) поднял вопрос о том, когда клиницисты должны прибегать к КТ-визуализации атеросклеротических поражений, а в каких случаях – просто назначать лечение лицам с промежуточным или высоким риском СС-заболеваний. Результаты, полученные в ходе исследования SCOT-HEART (2019), продемонстрировали, что коронарная компьютерная томографическая ангиография (ККТА) улучшала диагностическую достоверность оценки состояния пациентов со стабильной болью в груди, хотя это и не сопровождалось снижением частоты инвазивных процедур через 5 лет наблюдения. Несмотря на то что диагностическая ценность исследования может быть ограничена диффузной природой АС, у клинически стабильных пациентов с подозрением на ИБС ККТА является весьма точным инструментом оценки, позволяющим принять решение о необходимости выполнения инвазивной коронарной ангиографии (Chang H.J. et al., 2018).
Профессор Амстердамского медицинского центра (Университет г. Амстердам, Нидерланды) Эрик Строс (Erik Stroes) рассмотрел вопрос о том, в каких случаях визуализация воспалительного процесса имеет значение для клинической практики, учитывая многоуровневую вовлеченность воспаления в развитие АС. Он представил доказательства того, что визуализация воспаления имеет прогностическую ценность у пациентов с СС-заболеваниями, а также может предоставить важную информацию о резидуальной воспалительной активности. К сожалению, в настоящее время в клинической медицине не учитывается остаточный «воспалительный риск» у пациентов с СС-заболеваниями, на долю которого, между тем, приходится до одной трети в структуре общего остаточного СС-риска у пациентов группы высокого риска (Ridker P.M., 2017).
В центре внимания – семейная гиперхолестеринемия
Профессор Королевского центра профилактики СС-заболеваний (отдел первичного лечения и общественного здравоохранения, Королевский колледж Лондона, Великобритания) Каусик Рэй (Kausik K. Ray) представил результаты анализа 1,7 млн медицинских карт пациентов с вероятной, но не диагностированной семейной гиперхолестеринемией (СГХ, предположенная на основании данных об уровне ХС и критериях семейного анамнеза), который показал наличие у них в 2 раза большей вероятности смертельного исхода, чем у лиц с диагностированной СГХ (Ray K.K. et al., 2019). СГХ представляет собой часто встречающееся наследственное нарушение липидного обмена, которое согласно экспертным оценкам встречается у 1 из 200-250 человек в Европе (Benn M. et al., 2016). При отсутствии лечения СГХ сопряжена с высоким риском преждевременного развития СС-патологии ввиду кумулятивного долгосрочного воздействия на сосуды ХС ЛПНП (Nordestgaard B.G. et al., 2013). Однако при условии раннего выявления (в идеале – еще в детском возрасте) лица с СГХ могут получать эффективную гиполипидемическую терапию с целью управления повышенным риском (Wiegman А. et al., 2015). Следовательно, определяющее значение для благоприятного исхода имеет ранний скрининг.
Этот ретроспективный когортный анализ (с использованием информации из базы данных UK CPRD) сравнивал исходы у пациентов с кодированным диагнозом СГХ с таковыми у пациентов с вероятной, но не диагностированной СГХ, а также у лиц с маловероятной СГХ. В целом были проанализированы данные медицинских карт 1 729 046 пациентов, из которых 0,4% (n=6843) имели код диагноза СГХ, в то время как 0,8% (n=13 459) – вероятную СГХ на основании данных как минимум одного измерения уровня ХС ЛПНП.
Были выявлены различия между группами в исходных характеристиках. Пациенты с диагностированной или вероятной СГХ имели более высокие исходные уровни ХС ЛПНП, чем лица с крайне низкой вероятностью ее наличия (4,8 и 5,6 ммоль/л по сравнению с 3,0 ммоль/л соответственно). Интересно, что в группе пациентов с вероятной СГХ статины назначались в 2 раза чаще, чем в группах пациентов с диагностированной СГХ или маловероятным заболеванием (67,5% по сравнению с 33,3 и 23,9% соответственно). Пациенты с диагностированной или вероятной СГХ прогнозируемо имели более высокий риск кардиоваскулярных событий, чем лица с низкой вероятностью наличия данного нарушения липидного обмена. В сравнении с группой пациентов с диагностированной СГХ, пациенты с вероятной СГХ имели в 2 раза более высокий риск преждевременной смерти.
Несмотря на ограничения, связанные с ретроспективным дизайном этого исследования, его результаты предоставляют клиницистам дальнейшие убедительные доказательства в пользу целесообразности раннего скрининга с целью выявления и раннего начала активного лечения лиц с СГХ, которое призвано улучшить долгосрочные исходы. Однако в реальности, как вновь подтвердило это исследование, СГХ распознается и диагностируется лишь у незначительного числа пациентов.
Возможности ингибирования воспаления и атеротромбоза
Эта фундаментальная проблема была подробно рассмотрена в лекции руководителя Центра профилактики СС-заболеваний объединенного Бостонского медицинского центра (США), профессора Пола Ридкера (Paul M. Ridker). Вопрос о том, является ли системное воспаление маркером или медиатором атеротромбоза, вызывал много споров в недавнем прошлом. Однако исследование CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) изменило эту ситуацию (Ridker P.M. et al., 2017). В ходе исследования пациентам (n=10 061) с АС, перенесшим инфаркт миокарда (ИМ) и имевшим уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) ≥2 мг/л, в дополнение к современной гиполипидемической терапии назначали канакинумаб – препарат на основе моноклональных антител к ИЛ-1β. Терапия канакинумабом привела к выраженному снижению уровней вчСРБ (на 37% при применении препарата в дозе 150 мг и на 41% – в дозе 300 мг), что было ассоциировано со статистически достоверным уменьшением частоты больших кардиоваскулярных событий. При этом данное преимущество не зависело от любых изменений плазменных уровней ХС ЛПНП. Вторичные анализы результатов исследования CANTOS продемонстрировали, что достижение после терапии канакинумабом более низких уровней вчСРБ либо ИЛ-6 ассоциировалось с более выраженными кардиоваскулярными преимуществами, в том числе в плане снижения СС-смертности и смертности от всех причин (Ridker P.M. et al., 2018). Помимо кардиоваскулярных преимуществ, в исследовании CANTOS также были в очередной раз получены доказательства ключевой роли хронического воспаления в развитии злокачественных новообразований и процессе метастазирования: целевое воздействие на воспаление с помощью терапии канакинумабом привело к снижению частоты возникновения рака легкого на 67% в сравнении с контрольной группой, а частоты рака легкого с летальным исходом – на 77% (Ridker P.M. et al., 2017). Совсем недавно была высказана гипотеза о том, что в качестве общего пути, способствующего развитию как АС, так и рака, может выступать клональный гемопоэз. Доклинические исследования показали, что у мышей с мутацией в гене, который кодирует эпигенетический модификатор TET2 (и, соответственно, детерминирует его дефицит), играющий критически важную роль в клональном гемопоэзе, также отмечается ускоренное развитие АС (Fuster J.J. et al., 2017). С клинической точки зрения результаты исследования CANTOS соответствуют концепции персонализированной медицины. При этом, как указывают результаты исследования IMPROVE-IT, «преимущественно воспалительный» профиль атеротромботического риска имеет место как минимум у одной трети пациентов (Ridker P.M. et al., 2018). Классификация остаточного СС-риска как преимущественно «воспалительного риска» или «холестеринового риска» в перспективе может привести к целенаправленному назначению пациентам той терапии, которая будет наиболее эффективна с учетом конкретного механизма развития АС и его осложнений. Таким образом, исследование CANTOS подтвердило центральную роль воспаления в развитии СС-патологии атеросклеротического генеза, и теперь клиницисты нуждаются в новых видах лечения, способных целенаправленно воздействовать именно на воспалительный компонент кардиоваскулярного риска в соответствующих популяциях пациентов.
Роль иммунной системы в атерогенезе
О том, как в последнее время изменились взгляды на значение клеточных иммунных реакций в развитии атеросклеротического поражения сосудов, рассказал в своем выступлении профессор Гарвардской школы медицины (г. Бостон, США) Маттиас Нарендорф (Matthias Nahrendorf). Он напомнил, что ключевую роль в воспалении атеросклеротической бляшки играют циркулирующие в крови моноциты: они инфильтрируют ее, дифференцируясь в макрофаги и в дальнейшем способствуя созданию локального воспалительного микроокружения. Моноциты и макрофаги моноцитарного происхождения также принимают участие в реализации иммунного ответа на ишемию, ассоциированную с ИМ. В частности, провоспалительные моноциты доминируют в раннем остром периоде после ИМ, а нейтрофилы являются первыми иммунными клетками, которые мигрируют в зону инфарцирования в ответ на высвобождение некротической тканью соответствующих хемокинов. Хотя нейтрофилы изначально помогают очистить зону повреждения миокарда от продуктов распада клеток, их воспалительные медиаторы могут приводить к повреждению ткани и стимулировать дальнейший рекрутинг лейкоцитов. Моноциты и макрофаги моноцитарного происхождения высвобождают воспалительные цитокины, протеазы и активные формы кислорода, которые в целом поддерживают воспаление. Однако появляется все больше доказательств того, что нейтрофилы также могут играть защитную роль при ИМ, поскольку отсутствие медиаторов нейтрофильного происхождения влияет на способность макрофагов очищать зону инфарцирования от продуктов распада клеток. Идентификация новых мишеней, которые ограничивают локальный воспалительный моноцитарный ответ и потенцируют кардиопротекторные свойства, может раскрыть терапевтический потенциал иммуномодулирующих подходов к восстановлению после ИМ.
К изменению взглядов на взаимосвязь между липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) и СС-заболеваниями привлек внимание участников конгресса профессор Университета Пьера и Марии Кюри, почетный директор Национального института здравоохранения и медицинских исследований (г. Париж, Франция) М. Джон Чапман (M. John Chapman). Доказательства, полученные в ходе обсервационных исследований, показали обратную ассоциацию между уровнями ХС ЛПВП и риском ИБС и дали основания предположить, что их повышение посредством терапевтического вмешательства способно замедлить развитие АС. Однако результаты ряда исследований, включавших оценку различных терапевтических подходов, оказались преимущественно отрицательными и снизили значимость «гипотезы ЛПВП». Кроме того, недавние эпидемиологические данные показали, что в определенных клинических условиях очень высокие уровни ХС ЛПВП могут напротив коррелировать с повышенным атеросклеротическим риском. Ключевым выводом, сделанным на основании этих результатов, является то, что уровень ХС ЛПВП не является приемлемым критерием для оценки риска атеросклеротического поражения сосудов. Вместо этого внимание теперь сфокусировано на функциональной роли ЛПВП, включающей протекторные эффекты в отношении окисления липидов и функций/целостности эндотелиальных клеток, а также противовоспалительные и антиапоптотические эффекты. В настоящее время появляется все больше доказательств того, что изменение структуры и состава частиц ЛПВП при целом ряде заболеваний (включая сахарный диабет, аутоиммунные заболевания и СС-заболевания) приводит к формированию функционально неполноценных частиц; в свою очередь, эти изменения также могут усиливать атерогенность ЛПНП. Таким образом, в целом накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что улучшение в первую очередь качества частиц ЛПВП, а не увеличение их количества может в будущем стать перспективным альтернативным терапевтическим подходом к снижению кардиоваскулярного риска.
Следующий, 88-й по счету, Конгресс EAS состоится в Женеве (Швейцария) 31 мая – 3 июня 2020 г. Его основной темой станут последние научные достижения в изучении первопричин развития АС и связанной с ним сосудистой патологии.
Подготовила Елена Зотова
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (460-461), серпень 2019 р.