10 вересня, 2019
Генеричні препарати для лікування артеріальної гіпертензії: чи справді вони еквівалентні?
Після закінчення періоду патентного захисту референтного лікарського препарату з’являється можливість виробляти його генеричні версії. За визначенням, генеричний препарат вважається взаємозамінним з інноваційним брендовим продуктом, якщо він має такий самий кількісний і якісний склад за діючими речовинами, таку саму фармацевтичну форму та біоеквівалентність референтному продукту після однократного дозування. Хоча генеричні препарати є важливими для зменшення витрат на охорону здоров’я, вони не завжди забезпечують очікуваний терапевтичний ефект, а іноді можуть навіть завдавати шкоди здоров’ю пацієнтів.
Скупий двічі платить
У сучасному глобалізованому світі багато генеричних фармкомпаній (включно з українськими), попри те що мають власні виробничі потужності, для максимізації прибутку закуповують дешеві активні речовини у країнах, де є певні проблеми з якістю.
Найбільшим у світі ринком генериків є США, і понад 40% генеричних засобів у цю країну надходить з Індії. 2014 року Управління з контролю якості продуктів харчування і лікарських засобів США (FDA) значно посилило контроль за індійськими фармацевтичними виробниками через проблеми з безпекою, фальсифіковані результати тестування ліків і продаж підроблених препаратів [1]. Приміром, було виявлено, що підроблені ліки, які застосовувались у дитячий лікарні Кашміру, імовірно, призвели до сотень летальних наслідків. Випадкова перевірка в державній лабораторії виявила, що широковживаний антибіотик узагалі не містив активної речовини, проте індійський уряд оприлюднив результати тесту тільки через рік, коли було продано 100 тис. «порожніх» таблеток. Загалом, за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, кожен п’ятий лікарський препарат, вироблений в Індії, є підробкою.
Після посилення контролю FDA багато індійських виробників зазнали значних фінансових збитків через заборону експорту і багатомільйонні штрафи. Доктор Г. Н. Сінгх, тодішній головний інспектор з контролю за обігом лікарських засобів Індії, в інтерв’ю індійській газеті зізнався, що мусив би закрити майже всі фармацевтичні фабрики країні, якщо їх інспектувати за стандартами FDA. Варто зазначити, що в Центральній організації з контролю стандартів лікарських засобів Індії працює приблизно 300 осіб (близько 2% від кількості персоналу FDA) і її повноваження обмежені лише новими препаратами.
Іншою проблемою є Китай, який, вважають, є найбільшим джерелом підроблених ліків у світі. На відміну від Індії, яка намагається співпрацювати з FDA, китайський уряд послідовно перешкоджає інспектуванню своїх фабрик.
Наприкінці минулого року виявилося, що антигіпертензивний препарат китайського походження, якого вживали мільйони пацієнтів, забруднений потенційною канцерогенною речовиною. Ідеться про блокатор рецепторів ангіотензину ІІ валсартан виробництва Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd., який використовували багато інших компаній, зокрема Teva. Коли FDA засвідчило проблему, Teva почала відкликати валсартан і його фіксовані комбінації з фармацевтичних ринків. Незабаром через той самий канцероген до такого заходу мусили вдатися інші виробники, зокрема Mylan NV, яка закуповувала діючу речовину не в Zhejiang Huahai. Наступними місяцями виявлено, що схожими канцерогенами забруднено низку генериків лосартану й ірбесартану [2].
З огляду на скандал із Zhejiang Huahai слід усвідомлювати, що окремі українські фармацевтичні фірми сьогодні продовжують використовувати субстанції китайської компанії для виробництва ліків. Це, наприклад, торасемід (заявник – ТОВ «Фармекс груп»), каптоприл (заявник – ПАТ «Київмедпрепарат»), лізиноприлу дигідрат (заявник – ПАТ «НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод») тощо [3]. На жаль, в інструкціях до медичного застосування зазначених препаратів виробник субстанції не вказаний.
Проблема змісту і форми
Чинні правила реєстрації генериків є вкрай спрощеними (треба лише продемонструвати біоеквівалентність), причому два офіційно зареєстровані відтворені препарати можуть різнитися вмістом активної речовини на 10%, а розбіжність за фармакодинамічними параметрами може сягати 45%. За визначенням Європейського агентства ліків (EMA), препарати вважають біоеквівалентними, якщо біодоступність їх перебуває в діапазоні 80-125% порівняно з оригінальним лікарським засобом. Проте терапевтична еквівалентність далеко не завжди збігається з біоеквівалентністю. Лікарські препарати є терапевтично еквівалентними тільки тоді, коли вони є фармацевтичними еквівалентами (містять ідентичну кількість однакової активної речовини в тій самій лікарській формі з однаковим способом уведення), мають однаковий клінічний ефект і профіль безпеки.
Біоеквівалентність генериків оцінюють з огляду на біодоступність активної речовини (швидкість і ступінь абсорбції) після призначення однакової молярної дози. Утім, для багатьох лікарських препаратів цей підхід є невідповідним через те, що вони є енантіомерами, тобто рацемічною сумішшю ізомерів із відмінною властивістю. Наприклад, β-блокатор небіволол містить 10 ізомерів – 5 лівообертаючих і 5 правообертаючих, причому L‑енантіомери посилюють антигіпертензивний ефект D‑енантіомерів. Виявлено, що оптимальним співвідношенням ліво- і правообертаючих енантіомерів є 1:1 – саме так, як в оригінальному небівололі [4]. Уміст енантіомерів і співвідношення їх у генеричних копіях небівололу можуть різнитися, що, своєю чергою, може позначатися на терапевтичній ефективності. Так, у порівняльному дослідженні після 6 тиж монотерапії частота серцевих скорочень, систолічний і діастолічний артеріальний тиск (АТ) у пацієнтів з АГ знижувалися значно більше завдяки застосуванню оригінального небівололу порівняно з генеричним [5].
Препарати з доведеною біоеквівалентністю можуть не бути терапевтично еквівалентними також через різний склад допоміжних речовин. В оригінальному небівололі важливою допоміжною речовиною є полісорбат 80 – розчинник природного походження (добувають з оливкової олії), потрібний для кращого всмоктування активної речовини в кишечнику. Низка генериків небівололу не мають у своєму складі розчинника або замість полісорбату 80 містять дешевший синтетичний розчинник – поліетиленгліколь (ПЕГ). Останній може діяти як ендокринний дизраптор (руйнівник) і, залежно від технології виробництва, містити такі домішки, як 1,4-діоксан (потенційний канцероген), окис етилену (алкілуючий агент) і поліциклічні ароматичні вуглеводні – ПАВ (такі ПАВ, як бензантрацен, бензпірен і овален, мають виразні канцерогенні, мутагенні й тератогенні властивості). Отже, допоміжні речовини у складі лікарського засобу можуть впливати не лише на його ефективність, а й на безпеку. Це особливо важить у лікуванні АГ й інших хронічних захворювань, які потребують тривалого, багаторічного вживання препарату.
Парадокс комплаєнсу
Найважливішою метою антигіпертензивної терапії є зменшення смертності від ниркових і кардіоваскулярних ускладнень, що забезпечується зниженням АТ. Щоб досягти цієї мети, пацієнтів слід заохочувати дотримуватися призначених фармакологічної і нефармакологічної стратегій. Левова частка кардіоваскулярних подій, як-от стенокардія, інфаркт міокарда, хронічна серцева недостатність, ниркова недостатність, транзиторна ішемічна атака й інсульт, передчасні смертність і непрацездатність, а також підвищені витрати через госпіталізацію, пов’язані з недостатньою прихильністю до антигіпертензивної терапії і поганим контролем АТ. З другого боку, пацієнти з високим комплаєнсом мають значно нижчі показники систолічного і діастолічного АТ порівняно із хворими, які хоча б іноді забувають ужити препарат. До того ж високий рівень прихильності до антигіпертензивної терапії (≥80%) асоціюється зі значним економічним ефектом завдяки зниженню частоти пов’язаних з АГ ускладнень.
Загалом що дорожчим є лікування для пацієнта, то гірше він його дотримується. Генеричні препарати зазвичай дешевші за оригінальні, тож можна очікувати вищої прихильності до лікування в разі застосування генериків. Проте існують патологічні стани, коли спостерігається протилежна тенденція. Найвідомішим прикладом є епілепсія: у багатьох дослідженнях і оглядах продемонстровано, що переведення пацієнтів з брендового антиконвульсанта на генеричний часто супроводжується зниженням комплаєнсу, погіршенням клінічних результатів, посиленням побічних ефектів і зростанням загальних витрат на лікування через надлишкові візити до лікаря та госпіталізації. Причина цього явища може полягати в тому, що антиконвульсанти мають вузьке терапевтичне вікно, тому навіть незначні коливання вмісту активної речовини, які допускаються для демонстрації біоеквівалентності генериків, можуть негативно впливати на терапевтичний ефект.
Препарати для лікування АГ мають ширше терапевтичне вікно, а їх дію можна виміряти зазвичай лише за допомогою об’єктивних методів, тож зниження комплаєнсу через заміну брендованих антигіпертензивних препаратів на генеричні пояснити важче.
У дослідженні із залученням понад 300 тис. пацієнтів виявлено, що генерики для лікування гіперхолестеринемії і діабету асоціюються з кращим комплаєнсом, ніж брендові препарати. Натомість оригінальні антигіпертензивні засоби і препарати для замісної гормональної терапії гіпотиреозу забезпечували значно кращий комплаєнс порівняно з відповідними генеричними копіями [6].
У дослідженні REGARD, яке відбувалося у США з участю 5 тис. пацієнтів з АГ і діабетом, збільшення доступу до генеричних антигіпертензивних препаратів з 66% (2003) до 81% (2007) не супроводжувалося покращенням контролю АТ [7].
У Канаді спостереження за пацієнтами віком ≥66 років з АГ (n=136 177) показало, що через 1 міс після переведення на генеричні версії лосартану, валсартану чи кандерсартану частота побічних ефектів збільшилася на 7,5-14,0% [8]. Комплаєнс у цьому дослідженні не оцінювали з методологічних причин, проте його негативна кореляція з побічними ефектами добре відома.
Цікаві дані щодо прихильності до лікування брендовими і генеричними препаратами наводять норвезькі вчені [9]. На думку третини пацієнтів, дешеві генерики гірші або такі, що відрізняються від дорожчих оригінальних препаратів. Більш як половина хворих, поінформованих про заміну їхнього препарату на генеричну копію, ставилися до такої заміни скептично. Третина пацієнтів повідомляли про негативний досвід переходу з брендового препарату на генерик (наприклад, більше побічних ефектів або гірша ефективність). Загалом визначається така тенденція: пацієнти з менш тяжкими захворюваннями, як-от грип чи застуда, краще сприймають призначення генериків, натомість хворі на тяжчу або хронічну патологію (бронхіальна астма, діабет, АГ) віддають перевагу оригінальним препаратам.
Отже, коли вибирати між брендовим і генеричним препаратом для тривалої терапії АГ, крім вартості лікарського засобу слід ураховувати й інші фактори: хто є безпосереднім виробником активної речовини, які допоміжні інгредієнти містить препарат, як пацієнт ставиться до призначення, побічні ефекти на тлі терапії тощо. Нижча вартість препарату в кінцевому підсумку може обернутися вищими загальними втратами – через недостатню ефективність, надмірні побічні ефекти або низький комплаєнс. В Україні є нагальна потреба створити реєстр лікарських препаратів з оцінкою терапевтичної еквівалентності, на кшталт Orange Book («Помаранчева книга») FDA. Утім, контролювати безпеку препаратів мають не тільки регулятор і фармкомпанії, а й лікарі та пацієнти.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Андрій Буряк
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (460-461), серпень 2019 р.