10 вересня, 2019
Венозный тромбоэмболизм в терапевтической практике: менеджмент рисков и выбор антикоагулянтной терапии
Тромбоз глубоких вен (ГТВ) нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – два состояния с общими факторами риска, механизмами развития и подходами к лечению, которые составляют современное понятие венозной тромбоэмболии (ВТЭ). У терапевтических пациентов риск ВТЭ часто недооценивается или вовсе игнорируется несмотря на наличие у них целого ряда предрасполагающих факторов, таких как пожилой возраст, воспалительные заболевания, приводящие к активации тромбообразования, сердечная недостаточность (СН), пневмония, ограничение подвижности. ТЭЛА – одна из самых частых причин госпитальной летальности (10-30% смертей в стационаре). Большинство случаев можно предотвратить, своевременно проводя оценку факторов риска и рационально применяя средства тромбопрофилактики.
Сценарий № 1
Пациентка В., 72 года, 70 кг. Ишемическая болезнь сердца (ИБС): постинфарктный кардиосклероз, артериальная гипертензия (АГ). В анамнезе: язвенная болезнь желудка 12 лет назад, ремиссия. Кровотечений не было. ТГВ, ТЭЛА не диагностировались. Поступила в кардиологическое отделение в связи с острой декомпенсированной СН, осложненной застойной пневмонией. Hb – 115 г/л, креатинин – 184 мкмоль/л (клиренс креатинина [КК] – 27 мл/мин), тромбоциты – 108×109/л.
Необходима ли в данном случае тромбопрофилактика?
Для оценки общего риска ВТЭ у госпитализированных больных терапевтического профиля применяются специальные инструментарии. По шкале Падуя учитывается 11 факторов риска, каждому из которых в зависимости от значимости присвоено от 1 до 3 баллов. В данном случае по шкале Падуя пациентка набирает 6 баллов в связи с наличием таких факторов, как постельный режим в течение ≥3 дней (3 балла), возраст старше 70 лет (1 балл), сердечная и дыхательная недостаточность (1 балл), острая инфекция (1 балл). Стоит отметить, что в настоящее время под термином «иммобилизация» (ограничение подвижности) понимают не полную обездвиженность пациента, а постельный режим с возможностью выхода в туалет. Такая оценка соответствует высокому риску развития ВТЭ (табл. 1).
Существует также более простая шкала IMPROVE, составленная по данным международного регистра профилактики ВТЭ. По ней пациентка набирает 2 балла, что также расценивается как высокий риск (табл. 2).
Трудности ведения терапевтических больных связаны с наличием у них коморбидности. В отличие от хирургии, где сам фактор операции или травмы уже является достаточным обоснованием для начала тромбопрофилактики, в терапии часто бывает сложно охватить вниманием и сопоставить многочисленные факторы риска. Некоторые из разнообразных синдромов терапевтических пациентов являются факторами риска кровотечения, и этим врачи обосновывают отказ от применения антикоагулянтов. Для оценки риска кровотечений у терапевтических больных также применяется шкала, разработанная на основании данных регистра IMPROVE. В данном случае пациентка набирает 4 балла, что не является препятствием для назначения антитромботической терапии (табл. 3).
Какой препарат выбрать для тромбопрофилактики?
Утвержденного протокола МЗ Украины по профилактике ВТЭ нет. Самый подходящий зарубежный аналог – это рекомендации Американской коллегии торакальных врачей (АССР) по профилактике ВТЭ у госпитализированных пациентов терапевтического профиля (Kahn et al., 2012).
У госпитализированных пациентов с острым терапевтическим заболеванием и высоким риском развития ВТЭ для профилактики рекомендуется АКТ с применением НМГ, низких доз НФГ 2 или 3 раза в сутки или фондапаринукса (класс рекомендации I, уровень доказательности В).
У пациентов c низким риском развития ВТЭ не рекомендуется применение медикаментозной или механической профилактики (I, В).
У пациентов c высоким риском ВТЭ и активным кровотечением или высоким риском развития большого кровотечения рекомендуется применение механических методов – градуированных компрессионных чулок (II, С) или перемежающейся пневматической компрессии (II, С).
При отсутствии значимых факторов риска кровотечений главная роль в фармакологической профилактике ВТЭ отводится парентеральным антикоагулянтам. Низкомолекулярные гепарины (НМГ), не уступающие нефракционированным (НФГ) по эффективности тромбопрофилактики, но превосходящие их по показателям безопасности и удобству применения, практически вытеснили последние из клинической практики.
Для пациентки из клинического сценария из перечня возможных антикоагулянтов рационально выбрать эноксапарин – НМГ с наиболее полной доказательной базой в отношении предотвращения ВТЭ. Однако с учетом нарушенной функции почек (КК – 27 мл/мин) необходима коррекция дозы препарата, так как его замедленное выведение обусловливает более высокую антикоагулянтную активность. Обычная схема профилактического применения эноксапарина – подкожно по 40 мг/сут. В Европе рекомендованная доза эноксапарина для пациентов с КК 15-30 мл/мин составляет 20 мг/сут, в США – 30 мг/сут. Следует отметить, что вопрос применения гепаринов при нарушении функции почек изучен недостаточно. В небольшом исследовании PACER (Castellucci, 2016) у 30 пациентов ОРИТ со средним КК 23 (8-30) мл/мин показано, что при тромбопрофилактике эноксапарином в дозе 30 мг/сут не наблюдалось существенных превышений показателей анти-Ха-активности. Данные относительно использования эноксапарина у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют.
Оптимальная продолжительность профилактической антикоагулянтной терапии (АКТ) у терапевтических пациентов не определена. В трех исследованиях с применением НМГ (MEDENOX, PREVENT, ARTEMIS) она составляла от 6 до 14 дней. На практике в большинстве случаев продолжительность использования гепаринов совпадает со сроками госпитализации.
Сценарий № 2
Пациент 46 лет, вес – 100 кг (индекс массы тела [ИМТ] – 29 кг/м2). Поступил с жалобами на одышку, сухой кашель, боль в грудной клетке в месте травмы (4 дня назад упал во время катания на горных лыжах). Ушиб грудной клетки с гематомой и вывих правого лучезапястного сустава. За помощью не обращался. При обращении: артериальное давление (АД) – 120/80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) – 86 уд./мин, температура тела – 37,9 °С, SpO2 – 93%. При рентгенографии: трещина четвертого ребра справа, признаки правосторонней нижнедолевой пневмонии. D-димер – 1200 нг/мл ФЭЕ. ВТЭ, онкопатологии в личном и семейном анамнезе нет.
Оцените клиническую вероятность ТЭЛА. Необходимы ли дополнительные обследования? Оцените риск развития ВТЭ. Необходимо ли проведение тромбопрофилактики?
Для оценки клинической вероятности ТЭЛА рекомендованы шкалы Wells (2000) и Женевского счета (2006). У данного пациента вероятность ТЭЛА по шкале Wells составляет 1,5 балла, что расценивается как низкая/умеренная (табл. 4). Такую же оценку дает Женевский счет (табл. 5).
Повышение активности D-димера может объясняться травмой мышц и гематомой или пневмонией. Этот маркер тромбообразования и фибринолиза не является специфичным для ВТЭ. Вместе с тем ситуация неоднозначная и требует дополнительного обследования. В данном случае наиболее информативным методом исследования для исключения ТЭЛА будет КТ с сосудистым контрастированием. Это исследование позволит также получить информацию о характере воспалительного процесса в легких, а также детализировать особенности травмы грудной клетки. До проведения исследования нет однозначного ответа на вопрос о необходимости тромбопрофилактики. Сначала следует исключить более серьезное состояние – ТЭЛА, которое требует применения не профилактических, а терапевтических доз антикоагулянтов (до проведения компьютерной томографии [КТ]). Если КТ исключает ТЭЛА, то переходим к оценке риска ВТЭ. По шкале Падуя пациент набирает 6 баллов (травма, острая инфекция, постельный режим) – высокий риск, при этом риск кровотечений – низкий (IMPROVE <7), поэтому ему показаны профилактические дозы антикоагулянтов на срок госпитализации, например, эноксапарин по 40 мг/сут.
Сценарий № 3
Пациент П., 53 года. В анамнезе: ИБС, стентирован два года тому назад. Установлен 1 металлический стент в правую межжелудочковую ветвь левой коронарной артерии. По данным коронаровентрикулографии также имеется диффузное поражение правой коронарной артерии 30-50% на всем протяжении. Клинически стенокардия отсутствует. Сахарный диабет (СД) 2-го типа, персистирующая форма фибрилляции предсердий (ФП), подагра, хроническая болезнь почек (ХБП) стадии IIIб. Принимает варфарин, клопидогрель, аторвастатин, рамиприл, бисопролол, метформин. МНО последний раз контролировал 4 мес назад – 2,2. Поступил по поводу ТЭЛА промежуточно-низкого риска. При поступлении МНО – 1,75.
Какую тактику антитромботической терапии выбрать?
В данном случае необходимо определить вид антитромботической терапии для лечения ВТЭ, профилактики мозгового инсульта на фоне ФП, а также для профилактики артериального тромбоза после коронарного стентирования. При этом сопутствующие СД, ХБП и лабильное МНО свидетельствуют о высоком риске кровотечений у данного пациента. Безусловно, определяющим фактом в выборе терапии является наличие острой ТЭЛА. Несмотря на то что пациент относится к категории промежуточно-низкого риска ТЭЛА, имеющаяся сопутствующая патология, а также факт развития ТЭЛА на фоне приема антикоагулянтов (варфарина) свидетельствуют в пользу его госпитализации и подбора терапии в условиях стационара. Наиболее обоснованным выглядит перевод такого пациента на прием парентеральных антикоагулянтов. В данном случае с этой целью может быть использован эноксапарин в лечебной дозе 1 мг/кг массы тела два раза в сутки. В последующем (после стабилизации состояния) больной может быть переведен на прием новых оральных антикоагулянтов (НОАК), которые в соответствии с современными рекомендациями (АССР; Kearon et al., 2016) имеют преимущество перед антагонистами витамина К (АВК) и длительным назначением НМГ (у пациентов без сопутствующей онкопатологии).
У пациентов с ТГВ или ТЭЛА без онкологической патологии для долгосрочной АКТ эксперты отдают предпочтение НОАК (дабигатрану, ривароксабану, апиксабану или эдоксабану – для всех класс рекомендации II, уровень доказательности В) перед АВК, а также отдают предпочтение АВК перед НМГ (II, С).
Выбор препарата ограничивается наличием ХБП IIIб стадии, что соответствует КК 30-44 мл/мин. Из трех препаратов этого класса, доступных в Украине, лучше выбрать ривароксабан или апиксабан. Дабигатран преимущественно выводится через почки, что может привести к существенному повышению его концентрации при возможном ухудшении функции почек на фоне острой ТЭЛА. Дабигатран противопоказан при КК <30 мл/мин.
Схема перехода с эноксапарина на НОАК проста и удобна: принять первую дозу можно вместо следующей дозы эноксапарина.
Альтернативным решением может быть непосредственный переход на ривароксабан или апиксабан и прекращение применения варфарина у данного пациента. Это возможно, так как исходное значение МНО в данном случае ниже целевых значений. Схема выглядит следующим образом: при МНО ≤2,5-3,0 вместо следующей дозы варфарина принимают первую таблетку НОАК, например ривароксабана.
Для правильного дозирования препарата следует учитывать, что дозы для разных показаний различаются. В нашем случае есть сразу два показания – ТЭЛА и ФП. Например, если выбран ривароксабан, то для терапии ТЭЛА должна быть назначена сначала схема по 15 мг два раза в сутки на 3 нед. Затем пациента следует перевести на профилактическую дозу ривароксабана, которая показана и для предотвращения рецидива ВТЭ (согласно рекомендациям АССР как минимум 3 мес), и для профилактики тромбоэмболического инсульта на фоне ФП. Обычная профилактическая доза ривароксабана – 20 мг/сут, но в нашем случае из-за нарушенной функции почек (КК <50 мл/мин) должна быть назначена сниженная доза – 15 мг/сут. Давность стентирования (2 года) позволяет отменить антитромбоцитарную терапию (клопидогрель).
Сценарий № 4
Пациент 33 лет. На 7-й день после операции по поводу перелома левой большеберцовой кости жалуется на выраженную боль и отек голени. Описывает легкую одышку после эпизода боли в груди дня дня назад. При компрессионном УЗИ выявлен острый тромбоз малоберцовой, задней большеберцовой и подколенной вен. Других эпизодов ВТЭ в анамнезе нет. При проведении электро- и эхокардиографии (ЭхоКГ) признаков дисфункции правого желудочка (ПЖ) не выявлено; уровень тропонина в норме.
Диагноз? Дополнительное обследование? Необходимо ли проведение теста на тромбофилию? Тактика лечения?
В данном случае у пациента уже диагностирован ТГВ нижних конечностей, что требует назначения полнодозовой АКТ. Для уточнения диагноза (подтверждение ТЭЛА) оптимальным методом является мультиспиральная КТ (МСКТ) сердца с сосудистым контрастированием. Поскольку присутствует тромбоз вен нижней конечности, активность D-димера заведомо будет высокой, и этот анализ для исключения ТЭЛА неинформативен. Тест на тромбофилию не показан молодым пациентам с первым эпизодом спровоцированного ВТЭ. Тромболитическая терапия (ТЛТ) при ТЭЛА низкого риска и стабильной гемодинамике не показана. Тактика лечения заключается в применении лечебных доз гепаринов, предпочтительно НМГ, с переходом на пероральные антикоагулянты (ПАК) (предпочтительно НОАК – апиксабан, ривароксабан или дабигатран). В качестве альтернативы с первого дня можно назначить НОАК в лечебной дозе: ривароксабан 15 мг два раза в сутки (21 день, затем переход на 20 мг/сут) либо апиксабан 10 мг два раза в сутки (7 дней, затем переход на 5 мг два раза в сутки).
Сценарий № 5
Пациентка, 68 лет. Жалобы на одышку, слабость. III функциональный класс по NYHA. Диагностирована ТЭЛА промежуточного риска (МСКТ). Гемодинамика стабильная. В анамнезе: 3 нед назад резекция молочной железы по поводу злокачественного новообразования. Hb – 92 г/л, креатинин – 89 мкмоль/л, D-димер >5000 нг/мл ФЭЕ.
Какую тактику АКТ применить?
На этот вопрос однозначный ответ дают рекомендации ACCP (2016) по лечению ВТЭ.
При ВТЭ у пациентов с онкологическим заболеванием эксперты отдают предпочтение НМГ перед АВК (класс рекомендации II, уровень доказательности В) или НОАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан или эдоксабан – для всех II, С).
Данная рекомендация обоснована результатами исследований, в которых НМГ превосходили АВК по эффективности (например, CLOT: Lee et al., 2003) или по эффективности и безопасности (CATCH: Lee et al., 2015) у лиц с онкопатологией. В некоторых новых испытаниях НОАК не уступали НМГ по эффективности предотвращения тромбоэмболических событий у пациентов с активным раком. Например, недавно опубликованы результаты исследования Hokusai VTE Cancer (n=1050), в котором эдоксабан не хуже дальтепарина предотвращал повторные эпизоды ВТЭ или большие кровотечения (Raskob et al., 2018). Данные испытания SELECT-D (n=406), представленные в 2017 г. на ежегодной конференции Американского гематологического общества, указывают на потенциальные преимущества ривароксабана перед дальтепарином по частоте повторных ВТЭ при сопоставимой частоте больших кровотечений (Young et al., 2017), хотя относительно небольшая выборка пациентов не позволяет пока переносить полученные результаты в реальную клиническую практику. В настоящее время препаратами выбора у этой категории больных остаются НМГ.
Сценарий № 6
Пациент О., 48 лет, 78 кг. 7-й день от развития идиопатической ТЭЛА высокого риска. В первые сутки проведена ТЛТ альтеплазой 100 мг, после чего одышка значительно уменьшилась, стабилизировались параметры центральной гемодинамики. При осмотре: АД – 126/70 мм рт. ст., ЧСС – 82 уд./мин, SpO2 – 95%. C целью АКТ назначен эноксапарин 80 мг два раза в сутки. По данным ЭхоКГ сохраняются умеренная дилатация ПЖ, признаки выраженной легочной гипертензии (ЛГ) (градиент давления на трикуспидальном клапане – 75 мм рт. ст.).
Какова дальнейшая тактика АКТ? Необходимо ли проведение специфической терапии по поводу ЛГ?
В данном случае основой терапии пациента, безусловно, является АКТ. Пациента можно перевести или на прием варфарина (и тогда инъекции эноксапарина следует продолжать параллельно с приемом варфарина до достижения МНО 2,0-3,0 в течение минимум 2 дней подряд) или сразу на НОАК (ривароксабан, апиксабан или дабигатран) без гепаринового «моста». Идиопатическая ТЭЛА означает, что исключены такие причины тромбоэмболии, как травма или опухолевый процесс, и причина ее остается неясной. В таких случаях длительность АКТ не определена, так как риск повторных ВТЭ сохраняется неопределенно долго. Минимальная длительность терапии должна составлять 6 мес.
В последующем должна быть проведена повторная оценка тромботических (D-димер, УЗИ нижних конечностей для обнаружения остаточного тромбоза, определение степени ЛГ) и геморрагических рисков с решением вопроса о пролонгировании терапии. Однако отсутствие четкого причинного фактора для развития ВТЭ, мужской пол и молодой возраст нашего пациента свидетельствуют в пользу более длительного назначения антикоагулянтов. После инициальных 3-6 мес лечения можно перейти на половинные дозы ПАК, эффективность которых была доказана в исследованиях ENSTEINE CHOICE и AMPLIFY Extension (10 мг/сут – для ривароксабана и 2,5 мг два раза в сутки – для апиксабана).
Посттромбоэмболическую ЛГ можно оценить только через 3 мес адекватной АКТ. Точно определить гемодинамические показатели позволяет катетеризация правых отделов сердца. Критерии диагноза – среднее АД в легочной артерии (ЛА) ≥25 мм рт. ст., давление заклинивания <15 мм рт. ст. Методом выбора для подтверждения наличия тромбоза в ЛА является МСКТ-ангиография, может использоваться также сцинтиграфия легких. Перед проведением МСКТ-катетеризации необходимо повторно оценить симптоматику у данного пациента (функциональный статус), провести ЭхоКГ (дисфункция ПЖ, степень ЛГ) и измерить уровень BNP/proBNP.
Назначение специфических препаратов для снижения давления в ЛА в ранние сроки после ТЭЛА не рекомендовано. Повышение давления может быть вызвано как остаточными изменениями в системе ЛА, так и рецидивирующим течением ТЭЛА с повторными эпизодами эмболизации. Поэтому акцент должен быть сделан на правильности проведения АКТ. Вместе с тем данный пациент имеет высокий риск развития посттромбоэмболической ЛГ, поэтому дальнейшее наблюдение и лечение таких больных следует проводить в тесном сотрудничестве с кардиохирургами.
Сценарий № 7
Пациент, 46 лет, 115 кг. Три месяца назад перенес ТЭЛА промежуточно-высокого риска. Постоянно принимает ривароксабан по 20 мг/сут. Обратился для выяснения вопроса о необходимости дальнейшего приема антикоагулянта.
Какие факторы нужно учитывать для принятия решения?
Факторы, влияющие на принятие решения, следует расположить по убыванию их значимости таким образом:
- идиопатическая или спровоцированная ТЭЛА?
- на фоне злокачественного новообразования?
- повторная или первичная ТЭЛА?
- D-димер;
- мужской пол;
- возраст;
- масса тела.
В данном случае информации о пациенте недостаточно. Известно только, что он перенес ТЭЛА, но не сказано, идиопатическую ли, либо был определен конкретный источник тромбоза. При идиопатической ТЭЛА риск сохраняется неопределенно долго, поэтому терапию следует продолжать неопределенно долго. В данном случае рационально начать с определения активности D-димера. Если он повышен через 3 мес после перенесенной ТЭЛА, следует продолжать АКТ. Кроме того, у пациента есть дополнительные факторы риска – мужской пол, молодой возраст и избыточный вес.
Сценарий № 8
Пациент Л., 63 года. Два месяца назад перенес ТЭЛА умеренно-низкого риска. Принимает апиксабан по 5 мг два раза в сутки, но по экономическим соображениям не может продолжать терапию.
Какова дальнейшая тактика ведения пациента?
Переход с НОАК на более доступный АВК описан в инструкциях. Необходимо назначить варфарин на фоне приема апиксабана. Совместный прием варфарина и апиксабана продолжать до стабилизации МНО в пределах 2,0-3,0 в течение двух дней, затем отменить апиксабан.
Сценарий № 9
Пациент П., 62 года. Шесть месяцев назад перенес идиопатическую ТЭЛА, два года назад – ТГВ после оперативного вмешательства. Постоянно принимал ривароксабан 20 мг/сут. В анамнезе: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, язвенное кровотечение пять лет назад. В настоящее время в ремиссии. D-димер – 480 нг/мл ФЭЕ.
Какова тактика вторичной профилактики ВТЭ?
Риск повторного ВТЭ после отмены АКТ у данного пациента очень высок и составляет около 15-20% в течение года, так как имеется сочетание сразу нескольких факторов риска рецидивирования: идиопатическая, повторная ТЭЛА, мужской пол, пограничная концентрация D-димера. Поэтому необходимо продолжать тромбопрофилактику неопределенно долго. Перенесенное язвенное кровотечение не является противопоказанием для проведения тромбопрофилактики, хотя требует профилактической терапии блокаторами протонной помпы. Риск кровотечения на фоне АКТ после эпизода ВТЭ можно оценить по шкале VTE-BLEED (табл. 6).
Риск считается высоким, если пациент набирает ≥2 баллов по данной шкале. В данном случае из факторов риска присутствует только кровотечение в анамнезе (1,5 балла).
Сценарий № 10
Пациентка, 35 лет, 68 кг. Тромбоз правой бедренной вены, осложнившийся ТЭЛА промежуточного риска на фоне приема эстроген-содержащих контрацептивов. Пациентка выписана домой на приеме ривароксабана 15 мг два раза в сутки. Контрацептивы отменены. Через 2 нед у пациентки развивается меноррагия (длительное, очень обильное менструальное кровотечение). Гинеколог порекомендовал вернуть прием эстроген-содержащих контрацептивов для уменьшения меноррагии.
Какую тактику лечения пациентки можно предложить?
Данный сценарий содержит распространенную терапевтическую дилемму, которая не имеет однозначного решения. С одной стороны, для профилактики рецидива ВТЭ необходимо продолжать АКТ лечебной дозой ривароксабана по крайней мере в течение 3 мес после ТЭЛА. На другой чаше весов – риск серьезного, потенциально опасного для жизни кровотечения. Эстроген-содержащие контрацептивы обычно эффективны при меноррагии, однако эстроген повышает риск тромбоза. В то же время на фоне приема ПАК пациентка достаточно защищена от рецидива ВТЭ и может принимать эстроген-содержащий препарат. Защита от нежелательной беременности на фоне приема антикоагулянта – еще один позитивный эффект от приема контрацептивов. В некоторых случаях на фоне обильного кровотечения возможно рассмотреть применение транексамовой кислоты (1000 мг внутрь в течение первых двух дней менструации), что может, однако, существенно повысить тромботические риски. Ведение такой пациентки, безусловно, должно осуществляться совместно с гинекологом. После 3 мес АКТ и решении вопроса о ее пролонгации возможным вариантом может быть применение половинной дозы антикоагулянта и перерыв приема антикоагулянта в течение первых двух дней менструации, подобно тому, как это делается при плановых хирургических вмешательствах. Прекращение действия последней принятой дозы ривароксабана в течение суток и возобновление действия в течение нескольких часов делают возможным «выключение и включение» антикоагуляции по требованию. После отмены АКТ пациентка должна быть переведена на прием прогестерон-содержащих препаратов (при необходимости).
Спецвипуск «Клінічні випадки та сценарії у невідкладній кардіології», вересень 2019 р