11 вересня, 2019
Кислотозалежні захворювання у хворих на цукровий діабет: особливості клінічного перебігу та лікування
Цукровий діабет (ЦД) – хвороба ХХ і ХХІ століть, неінфекційна епідемія, глобальна медико-соціальна проблема.
Кількість хворих на ЦД, за даними Міжнародної діабетичної федерації (МДФ), 2017-го зросла більш ніж у 10 разів порівняно з 1980 роком, переважно через ЦД 2 типу. Останній у високорозвинених країнах становить до 91% у структурі ЦД і свідчить про динамічне поширення факторів, які призводять до інсулінорезистентності. Обтяжує епідеміологічну ситуацію те, що кожен 15-й дорослий у світі має порушену толерантність до глюкози, яка є показником підвищеного ризику розвитку ЦД 2 типу.
Дані МДФ також свідчать, що найбільшу кількість дорослих хворих на ЦД зосереджено в країнах західного Азійсько-Тихоокеанського регіону, Південно-Східної Азії та Європи. За даними ВООЗ, станом на 2017 рік 425 млн дорослого населення страждає на ЦД, тобто кожна 11-та особа на Землі.
Регіональний приріст поширеності ЦД, за даними МДФ, 2003-2013 рр. дещо різниться і має від’ємну тенденцію в країнах Європи, зокрема в Україні [9].
В Україні близько 1,3 млн осіб (3% населення) страждає на ЦД [9]. За офіційною статистикою, 2017-го ЦД діагностували у 104 тисяч українців. Це на 2% більше, ніж 2016 року. Згідно з даними уряду, у період з 2007 по 2017 рік кількість хворих на ЦД в Україні збільшилася удвічі. Результати епідеміологічних досліджень показують, що реальна кількість хворих в Україні у 2-2,5 разу вища [1]. Це може бути зумовлено гіподіагностикою розгляданого захворювання.
За прогнозами ВООЗ, 2030 року ЦД посідатиме сьоме місце серед інших причин смертності.
XXI століття вважають добою поліморбідності, тож у системі охорони здоров’я значну увагу приділяють сполученій патології. У хворих на ЦД досить частими клінічними симптомами є різноманітні порушення в ділянці органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ). У 92% хворих на ЦД спостерігають гастроінтестинальні (ГІ) симптоми, серед них 91% становлять пацієнти із ЦД 2 типу [24]. В іншому крос-секційному дослідженні спостерігали хворих виключно на ЦД 2 типу, серед яких 2/3 скаржились на порушення функції ШКТ [33]. Проте порівняно з особами в загальній популяції у хворих на ЦД не спостерігали вірогідного підвищення частоти ГІ симптомів [29]. Є певні складнощі в діагностиці гастроентерологічних захворювань на фоні ЦД, зважаючи на клінічну картину, бо саме в пацієнтів із ЦД частіше розвиваються атипові ГІ симптоми, які годі пояснити органічною патологією [16].
Найпоширенішими симптомами в ділянці ШКТ у хворих на ЦД є закрепи, здуття живота, абдомінальний біль і диспепсія [16, 24]. Іншими виявами, які трапляються дещо рідше, є печія, діарея та дисфагія [24, 39]. У 54% хворих на ЦД під час об’єктивного обстеження виявляють епігастральну чутливість [24]. ГІ скарги переважають серед симптомів у осіб старшої вікової групи, а саме за тривалості ЦД понад 5 років. У 62% хворих вони асоціюються з нейропатією та у 67% – з низьким рівнем контрольованості глікемії [24].
У дослідженні 110 хворих на ЦД 1 типу (пацієнти молодого віку з довготривалим перебігом захворювання) переважала симптоматика порушень верхніх відділів ШКТ. Хворі скаржилися на відсутність апетиту, відчуття раннього насичення, нудоту та блювання. Симптомів розладу нижніх відділів ШКТ у цих хворих не було, крім відчуття неповного випорожнення кишечнику [41]. Аналогічні дані здобуто в дослідженні [21], у якому спостерігали хворих на ЦД 1 типу, що перебували на лікуванні виключно інсуліном. Серед них у 66% випадків зафіксовано вияви диспепсії, переважно через скарги на постпрандіальну переповненість шлунка понад три рази на тиждень, що у 33% асоціювалося з виявами гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), а у 86% випадків – з різноманітними інтестинальними симптомами. Не виявлено залежності ГІ симптомів від наявності периферичної нейропатії та антропометричних характеристик; були відсутні зміни під час верхньої ендоскопії, за винятком поодиноких випадків.
Пацієнти із ЦД 2 типу найчастіше висловлювали скарги на закрепи та діарею, диспепсію, рідше – на печію та регургітацію. Симптоми нудоти переважали серед жінок, а закрепи й відчуття неповного випорожнення більшою мірою характеризували хворих із тривалістю ЦД понад 10 років [33]. Синдром диспепсії у хворих на ЦД трапився в 71% випадків, переважно у формі відчуття переповненості й дискомфорту в епігастральній ділянці. Рідше спостережено ранню насиченість, здуття живота, нудоту, абдомінальний біль. У хворих на ЦД 2 типу з диспепсичним синдромом, який не пояснювався органічною патологією ШКТ, виявлено залежність від тривалості ЦД і наявності таких ускладнень, як діабетична ретинопатія і нейропатія. Асоціації з величиною індексу маси тіла (ІМТ), рівнем загального холестерину й показниками вуглеводного обміну немає [8].
Блювання є нечастою скаргою і пов’язане з метаболічними порушеннями наслідком сполученого впливу гіперглікемії і захворювань ШКТ [53].
У хворих на ЦД у зв’язку з розвитком вісцеральної нейропатії захворювання ШКТ часто відбуваються безсимптомно. На тлі відсутності диспепсичних симптомів у хворих на ЦД фіксують підвищення маркерів запалення в крові, зокрема лейкоцитів та С‑реактивного білка, а ендоскопічно виявляють ознаки вираженого гострого гастриту, виразкові дефекти, ерозії слизової оболонки шлунка (СОШ) [15].
Отже, ускладнення ЦД у ділянці верхніх відділів ШКТ можуть виявляти себе абдомінальним болем чи дискомфортом, зниженням апетиту, нудотою, блюванням, відчуттям раннього насичення, постпрандіального переповнення та метеоризму, тобто симптомами, які охоплює поняття диспепсії і які часто пов’язують із недостатнім глікемічним контролем. Іншими поширеними скаргами є печія та регургітація. Зазначені симптоми можуть свідчити про наявність ГЕРХ, гастриту, гастропатії, виразкової хвороби (ВХ) шлунка або дванадцятипалої кишки (ДПК), онкопатології, які часом можуть ускладнюватися гастропарезом.
Вважають, що ЦД є фактором ризику розвитку ГЕРХ, яка постає переважно на тлі тривалого ЦД, частіше у чоловіків, і не залежить від рівня глікозильованого гемоглобіну в крові [32]. Доведено, що частота розвитку ГЕРХ вірогідно вища у хворих на ЦД 2 типу порівняно із загальною популяцією, в основі чого лежить складна езофагеальна дисфункція – зниження амплітуди скорочень стравоходу, частоти перистальтичних хвиль та швидкості перистальтики, зниження тонусу нижнього стравохідного сфінктера й патологічний гастроезофагеальний рефлюкс [45]. Іншим фактором, що призводить до розвитку ГЕРХ у разі ЦД 2 типу, може бути підвищення внутрішньочеревного тиску через ожиріння, яке часто спостерігається на тлі цієї ендокринної патології. Утім, є результати досліджень, які свідчать про відсутність такого зв’язку [46]. Відсутність даних про роль у розвитку ГЕРХ на тлі ЦД таких факторів, як периферична нейропатія, метаболічний синдром, спірні погляди на контрольованість вуглеводного обміну у хворих на ЦД потребують досліджень за умов синтропії.
Явища гастриту трапляються у пацієнтів із ЦД і 1-го, і 2-го типу. Проте для хворих на ЦД 1 типу більш характерним є розвиток аутоімунного гастриту, який фіксується в 3-5 разів частіше, ніж у загальній популяції, і який вірогідно пов’язано з підвищеними імунологічними ризиками. Так, у хворих на ЦД 1 типу та супровідним аутоімунним гастритом, окрім антитіл до парієтальних клітин шлунка, виявлено антитіла до декарбоксилази‑65 глутамінової кислоти, яка міститься не лише в підшлунковій залозі та головному мозку, а й у клітинах щитівки і шлунка [20], що свідчить про спільність можливих патогенетичних механізмів аутоімунних уражень цих органів. Проте, за даними досліджень [26], серед пацієнтів із ЦД 2 типу частота атрофічного гастриту вища, ніж поверхневого гастриту, що призводить до гіпоацидності шлунка і залежить від тривалості перебігу ЦД. Однак морфологічні зміни СОШ на тлі ЦД не є однозначними. За результатами дослідження [10], у хворих на ЦД 1 типу переважно спостерігались ознаки хронічного неатрофічного гастриту, тоді як серед пацієнтів із ЦД 2 типу переважали ураження, характерні для хронічного атрофічного та мультифокального гастриту з явищами пілороспазму.
За патології верхніх відділів ШКТ на тлі ЦД, окрім гастриту, можливий розвиток гастропатії. Проте хоч гастропатія і гастрит є морфологічними характеристиками, у визначення «діабетична гастропатія» часто вкладають порушення моторики на тлі діабетичної нейропатії, що виявляється в розвиткові гастропарезу [6] і може призводити до запальних змін СОШ. Інші дослідники [3] в поняття діабетичної гастропатії вкладають локальні вияви загальної полінейропатії на тлі ЦД. Найпоширенішою морфологічною зміною СОШ у хворих на ЦД була саме гастропатія, яка мала еритематозний, рідше гіпертрофічний та ерозивний характер [7].
Вивчення поєднання ВХ із ЦД розпочалось у середині ХХ сторіччя. Академік В. Х. Василенко стверджував наявність двох форм виразок: поєднаної пептичної виразки із ЦД і симптоматичної виразки на тлі ЦД [2]. Варто зазначити, що частота розвитку ВХ шлунка у хворих на ЦД незначна, що може пояснюватися зниженням шлункової секреції у цих пацієнтів [7, 12, 26]. Частіше виявляються поодинокі ульцерації цибулини ДПК [7]. Згідно з результатами дослідження [3], поширеність виразкових дефектів СОШ за супровідного ЦД невисока і обмежується поодинокими випадками, проте немає одностайної думки щодо епідеміології ВХ на тлі ЦД.
Поширеність ВХ у хворих на ЦД становить 5,3-7,3% або взагалі не відрізняється від частоти в загальній популяції [2, 40], а за даними інших досліджень [27] – частота дефектів СОШ дещо вища у хворих на ЦД. У разі ВХ у пацієнтів із ЦД вищий ризик розвитку таких ускладнень, як перфорація та кровотеча [36, 48].
Виявлено більшу вірогідність ризику постання малігнізованих утворень органів ШКТ у хворих на ЦД порівняно з контрольною групою хворих без ЦД [43]. Результати 7-річного когортного дослідження дали змогу констатувати, що серед хворих на ЦД вірогідно вищий ризик розвитку онкологічних захворювань шлунка, печінки, товстої кишки та підшлункової залози [17]. Хворі на ЦД мають підвищений ризик розвитку раннього раку шлунка [42].
У хворих на ЦД розвиток патології верхніх і нижніх відділів ШКТ зумовлено різноманітними механізмами, серед яких можна виділити: макро- і мікроангіопатію, нейропатію, порушення моторики, пригнічення імунного захисту, хелікобактерну інфекцію, оксидативний стрес та інші дисметаболічні зміни. До факторів ризику належать: вік пацієнта, стать, тривалість ЦД, рівень глікемічного контролю, наявність супровідної патології.
Продемонстровано відсутність залежності розвитку ГІ симптомів від типу ЦД, тривалості ЦД, супровідної нефропатії та ретинопатії, ІМТ, дози інсуліну, а також рівня глікозильованого гемоглобіну [41] та виявлено залежність зазначених факторів від жіночої статі й наявності супровідної нейропатії. Відчуття раннього насичення й переповненості шлунка після їди, здуття живота частіше трапляються у жінок, прогресуючи з віком [57]. У більшості сучасних досліджень [24, 33], навпаки, констатовано, що частота виникнення ГІ симптоматики у хворих на ЦД має пряму залежність від віку, переважає у осіб старших вікових груп, має залежність від ступеня глікемічного контролю та вираженості діабетичних ускладнень, підтверджено зв’язок із жіночою статтю та поєднання із супровідною нейропатією. Суперечливими є дані щодо залежності частоти ГІ симптомів від тривалості ЦД [24].
Виявлено, що у 67% хворих на ЦД з наявністю ГІ симптомів глікемія слабко контрольована і лише у 33% – адекватно контрольована [24], а симптоматика порушень верхнього відділу ШКТ мала залежність від глікемічного контролю та рівня глікозильованого гемоглобіну [41]. Важкість контролю глікемії, що є досить лабільною і залежить від багатьох факторів, призводить до «сплесків» гіперглікемії, зумовлюючи призначення додаткових доз інсуліну. Тобто з кожним новим періодом декомпенсації ЦД зростає ступінь вираженості уражень ШКТ.
Однією з основних причин розвитку уражень стравоходу, шлунка та ДПК у хворих на ЦД є порушення моторики та трофіки ШКТ наслідком діабетичної нейропатії, яка виявляється у 30-60% хворих на ЦД [40]. Це призводить також до моторної дисфункції стравоходу й розвитку симптомів дисфагії та печії [53]. Автономна нейропатія – причина розвитку закрепу чи діареї через вплив на рухову активність кишечнику [35].
Розвиток гастропарезу на тлі вторинної діабетичної нейропатії часто буває у хворих на ЦД і є термінальним станом, пов’язаним із тривалою нейропатією та порушенням моторики ШКТ. Хоча точний механізм гастропарезу у хворих на ЦД невідомий, значна роль належить гіперглікемії, вагальній дисфункції, зниженню активності нейрональної NO‑синтази в гладком’язових сплетіннях, порушенню функціонування інтерстиціальних клітин Кахаля, що відіграють важливу роль в управлінні спонтанною моторикою ЖКТ, а також оксидативному стресові [52].
Попри те що розвиток ГІ симптомів у хворих на ЦД пов’язують із діабетичною нейропатією, яка лежить в основі дисмоторних змін, за даними досліджень Clouse (1989) вона не відіграє провідної ролі, адже 25% хворих на ЦД мали діабетичну нейропатію, не пов’язану з розвитком ГІ виявів.
Іншою причиною, пов’язаною з дисфункцією нервової системи у цих хворих, є не нейропатія, а окремі психічні розлади [19], хоча вони можуть бути як причиною, так і наслідком захворювання. У більшості пацієнтів із ЦД 1 типу та супровідними диспепсичними симптомами виявлено зміни настрою, відчуття неспокою, депресію та поєднання цих ознак [19, 21]. Тому доцільно з’ясовувати психоемоційний статус хворих на ЦД: він може впливати на роботу нервової системи, обтяжуючи перебіг супровідної патології, а також знижувати якість життя пацієнта.
В основі іншого механізму розвитку ушкоджень ШКТ лежить порушення вуглеводного обміну, що тісно пов’язано з особливостями моторики. Так, швидкість випорожнення шлунка є детермінантою постпрандіальної глікемії і, відповідно, фундаментальною ланкою в гомеостазі глікемії. Доведено [35], що гіперінсулінемія знижує постабсорбтивну і постпрандіальну ГІ моторику, особливо шлунка та проксимальної частини ДПК, у здорових осіб. Загальновідомо, що інсулін сприяє утворенню шлункового соку, а додатковий фактор – патологічний вплив токсичних продуктів у разі порушення вуглеводного обміну. Пацієнти з тривалим перебігом ЦД 2 типу більш схильні до розвитку хронічної гіперглікемії, яка призводить до парасимпатичної дисфункції з дальшим формуванням гастропарезу.
Отже, гіперінсулінемія може провокувати розвиток ГІ симптомів у хворих на ЦД, що породжує питання вибору адекватного лікування ЦД 1 типу та інсулінзалежного ЦД 2 типу в поєднанні із захворюваннями ШКТ.
На розвиток дисмоторних змін впливає як нейропатія, що інтенсивно розвивається в умовах недостатньо контрольованої глікемії, так і дія інсуліну, що створює зачароване коло в патогенезі ушкоджень ШКТ. Порушення моторики, своєю чергою, призводить до розвитку явищ стазу та росту патогенної й умовно-патогенної мікрофлори ШКТ, що, згідно з Римськими критеріями IV (2016) і Маастрихтським консенсусом V (2016), провокує ушкодження та запальні зміни в слизовій оболонці як верхніх, так і нижніх відділів ШКТ. За сучасними уявленнями [25], порушення мікробіоти кишечнику відіграє важливу роль і в розвитку симптомів ЦД 1 типу, що свідчить про потребу своєчасної корекції цих симптомів. Гадають, що мікробіота кишечнику впливає і на розвиток інсулінорезистентності та ЦД 2 типу шляхом розвитку метаболічної ендотоксемії, порушення секреції різноманітних інкретинів та синтезу бутирату [31].
Через порушення імунологічної відповіді у хворих на ЦД розвивається підвищена сприйнятливість до інфекцій, а порушення моторики зі сповільненою евакуацією вмісту шлунка стимулює розвиток дисбіотичних змін. З огляду на доведену асоціацію диспепсії з інфікуванням Helicobacter pylori (HP), останніми роками провадили багато досліджень, вивчаючи цю залежність у хворих на ЦД. Проте результати попередніх досліджень асоціації інфекції HP із ЦД суперечливі, що може бути зумовлено різною поширеністю HP. Більшість дослідників не виявили закономірного зв’язку між диспепсичними виявами й інфікуванням НР на тлі ЦД [2, 11, 18, 22, 23, 55, 57]. Проте наявні результати досліджень суперечать цьому і свідчать про більш часту інфікованість НР серед хворих на ЦД [30, 48], зокрема ЦД 2 типу [5, 28, 37, 44], що поєднується з високим рівнем глікозильованого гемоглобіну у хворих [14] та асоціюється з розвитком діабетичної нефропатії [54].
Важливі результати здобуто в дослідженні [58]: вивчали інфікування НР у хворих із виявленим ЦД та у осіб із переддіабетичним станом. Констатовано, що НР‑інфекція частіше буває у пацієнтів із ЦД, але рідше за порушеної толерантності до глюкози. Іншим напрямом сучасних досліджень є вивчення різних штамів Helicobacter. Експериментально доведено, що гастрит, спричинений Helicobacter felis, асоціюється з високим рівнем глікозильованого гемоглобіну на тлі ЦД 1 типу [50].
В основі лікування гастроентерологічних захворювань у пацієнтів із ЦД лежить контроль глікемії та використання різноманітних препаратів відповідно до симптоматики й характеру органічного ураження. Широко використовуються інгібітори протонної помпи (ІПП), Н2-блокатори, прокінетики тощо. Протягом останнього десятиліття вони були детально вивчені, зафіксовано нові побічні ефекти цих препаратів, проте не створено нових лікарських засобів.
З метою контролю глікемії використовують інсулін і низку таблетованих цукрознижувальних препаратів.
Серед побічних ефектів одного з поширених пероральних цукрознижувальних препаратів, метформіну, найчастішим є вплив на ШКТ з провокуванням діареї, нудоти, блювання, абдомінального болю. Метааналіз щодо порівняння побічних ефектів на тлі монотерапії метформіном і інгібітором дипептидилпептидази‑4, який рекомендований МДФ (2009) для хворих на ЦД 2 типу, довів, що вживання останнього суттєво знижує розвиток побічних ефектів у ШКТ порівняно з метформіном [56].
Гіпоглікемічна терапія тіазолідиндіонами суттєво знижує ризик розвитку раку шлунка порівняно з інгібіторами α-глюкозидази, бігуанідами, інсуліном, препаратами сульфонілсечовини [17]. Результати когортного дослідження в Італії засвідчили зниження ризику раку шлунка в разі використання препаратів сульфонілсечовини та більшості онкологічних захворювань інших відділів ШКТ при застосуванні метформіну [51].
Інфекція HP у пацієнтів із ЦД обох типів негативно впливає на тривалість компенсації вуглеводного обміну [5]. Тож велике значення для лікування захворювань верхніх відділів ШКТ і для контролю глікемічного профілю має ерадикація НР, яка, крім позитивного ефекту на регресію диспепсичних та абдомінальних больових явищ, у пацієнтів із ЦД 2 типу вірогідно сприяє зниженню рівня глікозильованого гемоглобіну та глюкози натще [59].
Важливим питанням залишається можливість повноцінного глікемічного контролю у хворих на ЦД на тлі гастропатії, адже порушення моторики ШКТ не дає змоги корегувати дозу інсуліну залежно від уживання їжі та контролювати рівень глюкози, а також перешкоджає адекватній фармакокінетиці та фармакодинаміці пероральних цукрознижувальних препаратів. Отже, адекватне лікування ЦД і своєчасна корекція моторики верхніх відділів ШКТ, що відіграє провідну роль у регуляції постпрандіальної концентрації глюкози в крові, мають бути серед провідних напрямів гіпоглікемічної терапії [38].
З огляду на високу частоту розвитку дисмоторних змін у хворих на ЦД, важить призначення в комплексному лікуванні хворих із ураженнями верхніх відділів ШКТ прокінетиків різних груп: антидопамінергічних (домперидон, метоклопрамід), комбінації їх з інгібітором антихолінестерази (ітоприд), серотонінергічних (мосаприд), агоністів мотиліну (еритроміцин, GSK962040) [47, 52]. Виявлено, що мосаприд може покращувати глікемічний контроль у пацієнтів із діабетичною гастропатією [13]. Еритроміцин не набув широкого застосування як прокінетик через ризик швидкого розвитку тахіфілаксії та суміжної антибактеріальної дії [47], а рандомізоване подвійне сліпе плацебоконтрольоване дослідження не виявило високої ефективності застосування агоніста мотилінових рецепторів ABT‑229 у лікуванні постпрандіальних розладів у хворих на ЦД 1 типу [49].
Незважаючи на широке коло запропонованих препаратів проти діабетичної гастропатії, залишаються нерозв’язаними питання покращення результатів лікування, заміни препаратів, які мають протипоказання, і обмеження щодо застосування цих препаратів хворими на ЦД.
Сучасні дослідження спрямовані на покращення схем лікування. Так, рекомендується використання гастропротектора ребамепіду, що має цитопротекторні властивості, здатний індукувати синтез простагландинів та глікопротеїнів, стимулювати секрецію гідрокарбонатів, підвищувати кровообіг у СОШ та клінічно покращує ефективність лікування пацієнтів з ГІ симптомами на тлі ЦД 2 типу, позитивно впливаючи на якість їхнього життя [35].
В одному з експериментальних досліджень [34] продемонстровано роль вітаміну С у запобіганні розвиткові ВХ шлунка, що може реалізуватися через його антиоксидантну дію.
Сучасні дані про поширеність ГІ симптомів і захворювань ШКТ серед пацієнтів із ЦД досить обмежені, суперечливі і мають в основі різні методологічні підходи, що зумовлює потребу дальшого вивчення ГІ виявів, особливостей патогенетичних механізмів їх розвитку, етіологічних та тригерних факторів формування уражень ШКТ у хворих на ЦД.
Список літератури знаходиться в редакції.