5 травня, 2016
Современные взгляды на диагностику и лечение холестатических заболеваний печени
По материалам рекомендаций EASL, ACG
Различные нозологии, входящие в группу холестатических заболеваний печени, отличаются этиологией, факторами риска, патогенетическими механизмами, характером течения, но все они имеют общий признак – в клинической картине доминирует тяжелый, иногда плохо поддающийся лечению холестатический синдром. Схожесть проявлений и малосимптомное течение заболевания порой ставят в тупик даже самых лучших специалистов, затрудняя своевременную диагностику и подбор необходимого метода лечения
В данной ситуации Европейская ассоциация по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) пришла на помощь гастроэнтерологам и гепатологам, опубликовав в 2009 г. практическое руководство «Лечение холестатических заболеваний печени». Положения этого документа содержат рекомендации по диагностике и лечению различных холестатических заболеваний печени, ознакомление с которыми чрезвычайно полезно как для профильных специалистов, так и для врачей первичного звена.
В рассматриваемом руководстве EASL использована модифицированная система GRADE, согласно которой каждая рекомендация оценена в соответствии с уровнем доказательств (I – рандомизированные контролированные исследования, II‑1 – контролированные исследования без рандомизации, II‑2 – аналитические исследования типа «случай–контроль», II‑3 – неконтролированные экспериментальные исследования, III – рекомендации ведущих специалистов), качества приведенных доказательств (А – высокое, В – среднее, С – низкое) и силой рекомендации (сильная – 1, слабая – 2).
Дефиниция и классификация холестаза
Вводя определение холестаза, эксперты EASL подчеркивают, что нарушение образования и/или отведения желчи может происходить на разных уровнях – дисфункция гепатоцитов приводит к развитию гепатоцеллюлярного холестаза, а обструкция периферических внутрипеченочных желчных протоков и желчных канальцев является причиной возникновения холангиоцеллюлярного холестаза.
Явления гепатоцеллюлярного холестаза наблюдаются при вирусных гепатитах, циррозах печени любой этиологии, алкогольном и неалкогольном стеатогепатите, сосудистой патологии печени (синдроме Бадда-Киари, облитерирующем эндофлебите печеночных вен), лекарственно-индуцированном холестазе. Нарушение образования желчи в гепатоцитах характерно для многих опухолевых заболеваний (злокачественных новообразований с метастазами, амилоидоза, саркоидоза, паранеопластического синдрома (болезни Ходжкина), разнообразной наследственной патологии (доброкачественного рецидивирующего внутрипеченочного холестаза, прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза, внутрипеченочного холестаза беременных, эритропоэтической протопорфирии).
Холангиоцеллюлярный холестаз развивается при первичном билиарном циррозе (ПБЦ), первичном склерозирующем холангите (ПСХ), overlap-синдромах ПБЦ/ аутоиммунный гепатит (АИГ) и ПСХ/АИГ, IgG4-ассоциированном холангите, идиопатической дуктопении взрослых, лекарственно-индуцированной холангиопатии, кистозном фиброзе печени. Нарушение оттока желчи имеет место при вторичном склерозирующем холангите (ишемической холангиопатии, инфекционном холангите), реакции отторжения трансплантата, пороках развития дуктальной пластинки (билиарных гамартомах, синдроме Кароли).
Большинство хронических холестатических заболеваний печени характеризуется внутрипеченочным холестазом, но при некоторых нозологиях (например, склерозирующем холангите) патологический процесс может поражать как большие и малые внутрипеченочные, так и внепеченочные желчные протоки. Однако истинного внепеченочного холестаза, для которого характерны обструкция и механическое повреждение внепеченочного желчного тракта, при этом не наблюдается.
Кроме классификации холестатического синдрома в зависимости от уровня локализации патологического процесса и доминирующего патофизиологического механизма его возникновения, эксперты EASL указывают на необходимость подразделения холестаза по длительности существования последнего: различают острый и хронический (более 6 мес) холестаз.
Диагностика холестаза
Все вышеперечисленные холестатические заболевания печени объединяет одна черта – сходство клинических проявлений холестаза. Слабость и кожный зуд, желтуха и мальабсорбция – основные симптомы холестатического синдрома. Первоначально единственными и часто нераспознанными признаками болезни являются слабость и кожный зуд. В ряде случаев их выраженность настолько незначительна, что на протяжении нескольких месяцев или десятков лет пациенты даже не подозревают о наличии патологии. Больных с бессимптомным течением заболевания, как правило, выявляют при лабораторном обследовании, определяя у них высокую активность сывороточных маркеров холестаза – щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), а также гипербилирубинемию за счет конъюгированной фракции билирубина. В руководстве EASL подчеркивается, что изолированное увеличение сывороточной концентрации γ-ГТП или ЩФ не относится к надежным доказательствам внутрипеченочного холестаза, т. к. в первом случае оно может указывать на злоупотребление алкоголем или прием лекарственных средств, а во втором – являться следствием беременности, быстрого роста костной ткани у детей или деформирующей остеодистрофии (болезни Педжета).
В случаях изолированного повышения уровня γ-ГТП или ЩФ основанием для проведения дальнейшего диагностического поиска с целью исключения холестатического заболевания печени, по мнению экспертов EASL, считается превышение верхней границы нормы для ЩФ в 1,5 раза, а для γ-ГТП – в 3 раза.
Большую роль в диагностике холестатических заболеваний печени играют тщательный сбор анамнеза болезни и физикальный осмотр пациента (уровень доказательств III / качество и сила рекомендаций C1). Наличие профессиональных вредностей, прием любых медикаментов, в том числе витаминов, лекарственных трав и биологических добавок на протяжении 6 нед перед возникновением клинических проявлений, расцениваются в качестве провоцирующих факторов развития холестаза, а их своевременное выявление и отмена могут способствовать быстрому восстановлению функциональной активности гепатоцитов и проходимости желчных канальцев. Уточнение хирургического анамнеза играет немаловажную роль в установлении предварительного диагноза, т. к. проведение оперативного вмешательства на желчных путях увеличивает вероятность возникновения постоперационных осложнений (стриктур желчных протоков, послеоперационного холедохолитиаза), выявление которых требует серьезной коррекции диагностической и лечебной тактики. Упоминание о семейном характере заболевания резко сужает круг диагностического поиска, а обнаружение признаков холестаза во время беременности значительно облегчает установление диагноза.
Неотъемлемой частью физикального осмотра пациентов с холестатическим синдромом должна быть термометрия, т. к. лихорадка, сопровождающаяся ознобом и болевым синдромом, локализованным в правом верхнем квадранте живота, является признаком обструктивного холангита или холедохолитиаза, а в некоторых случаях – алкогольного или вирусного гепатита.
Регламентируя последовательность лабораторно-инструментального обследования, эксперты EASL настаивают на необходимости первоочередного проведения абдоминального ультразвукового исследования (III/C1) для осуществления быстрой неинвазивной дифференциальной диагностики между внутри- и внепеченочным холестазом. Данная рекомендация основывается на широкой доступности, значительной информативности и безопасности исследования, а также на высокой чувствительности и специфичности метода.
При условии достоверного исключения внепеченочного характера холестаза следующим обязательным диагностическим шагом при обследовании взрослых пациентов с хроническим внутрипеченочным холестазом должно стать определение антимитохондриальных антител – АМА (III/C1). Подчеркивая тот факт, что ПБЦ является заболеванием малых билиарных протоков, эксперты EASL считают, что данную патологию можно диагностировать на основании обнаружения высоких титров АМА (1:40) и холестатического изменения сывороточных ферментов при условии отсутствия других альтернативных объяснений.
В рекомендациях EASL отмечается, что в случае отсутствия АМА и специфических антинуклеарных антител (ANA), характерных для ПБЦ (антител к интегральному мембранному гликопротеину gp210 и ядерному белку sp100), дальнейшим шагом в обследовании пациентов с хроническим внутрипеченочным холестазом неизвестной этиологии может стать магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) (III/C1). Несмотря на то что золотым стандартом визуализации билиарного дерева и лечения внепеченочной обструкции желчных протоков является эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ), эксперты EASL рекомендуют воздержаться от рутинного применения этого метода в диагностике холестаза (II‑2/А1) из-за высокого уровня смертности, связанного с проведением данной процедуры, считая более безопасным выполнение МРХПГ или эндоскопического ультразвукового исследования – ЭУЗИ (II‑2/А1). Кроме того, в руководстве подчеркивается, что при оценке непроходимости дистальных желчных протоков ЭУЗИ может стать альтернативой МРХПГ (II‑2/В1).
В настоящее время гистологическое исследование не является обязательным для установления причины холестаза. Проведение биопсии печени предполагается только в том случае, если АМА не выявлены и все перечисленные инструментальные исследования не позволили установить причину внутрипеченочного холестаза (III/C1). Обнаружение врожденного или приобретенного дефекта экспрессии гена ABCB4 (кодирующего белок, осуществляющий транспорт фосфолипидов через каналикулярную мембрану гепатоцитов) проводится в последнюю очередь и только при наличии технической возможности у АМА-негативных пациентов с сомнительными результатами биопсии печени, не позволяющими четко дифференцировать ПБЦ и ПСХ.
ПБЦ
ПБЦ – это медленно прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся поражением желчных путей в виде хронического деструктивного негнойного холангита, длительно протекающее без выраженной симптоматики, приводящее к развитию выраженного холестаза и лишь на поздних стадиях осложняющееся возникновением цирроза печени.
На протяжении последних нескольких лет в зарубежной медицинской литературе активно велись дискуссии о необходимости изменения номенклатуры заболевания, т. к. термин ПБЦ не отражает сути происходящих патоморфологических изменений, поскольку при проведении адекватного лечения у большинства пациентов с ПБЦ цирроз отсутствует. В 2014 г. на монотематической конференции, посвященной ПБЦ и проведенной под эгидой EASL, международная группа экспертов выступила с предложением изменить название заболевания на primary biliary cholangitis (первичный билиарный холангит) или на primary biliary cholangiopathy (первичную билиарную холангиопатию) (Beuers U. et al., 2015). Окончательное решение было принято в ходе голосования, результаты которого продемонстрировали, что большинство экспертов предпочитают использовать термин «первичный билиарный холангит» (ПБХ). Кроме изменения названия заболевания, международная группа экспертов дала еще и новое определение этой патологии. В соответствии с современной дефиницией ПБХ – это аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся медленным разрушением малых желчных протоков печени, с поражением на ранних стадиях заболевания внутридольковых протоков и каналов Геринга. В 2015 г. введение нового определения заболевания и изменение терминологии поддержали различные уважаемые медицинские сообщества: EASL, AASLD, ACG, японское общество гастроэнтерологов. Кроме того, в конце 2015 г. и начале 2016 г. в авторитетных медицинских журналах было опубликовано множество статей, использующих новую дефиницию заболевания вместо привычного ПБЦ. Введением нового термина ученые предполагают привлечь внимание врачей и пациентов к морфологическим особенностям патологии, изменив их представление о заболевании так, чтобы оно изначально воспринималась не как цирроз (поражение паренхимы печени), а как первичное поражение билиарного тракта на самом начальном этапе его формирования в систему протоков. Однако хотя идея введения нового термина разумна, формальный перевод – «первичный билиарный холангит» – сохраняет неточность понятия, к которому стремятся ученые. Это является темой дальнейших обсуждений в научных медицинских кругах, чтобы нововведение не остановилось на уровне формального перевода и мы смогли использовать термин, наиболее точно описывающий характер заболевания.
Диагностика
Несмотря на возможное изменение номенклатуры ПБЦ, основные положения, касающиеся диагностики и лечения этой патологии, остались прежними. Типичными признаками заболевания все также являются слабость, выраженный зуд кожных покровов, желтуха. У подавляющего большинства пациентов болезнь протекает бессимптомно, клинические проявления цирроза и осложнения портальной гипертензии развиваются достаточно поздно.
Изменения биохимического анализа крови неспецифичны: отмечаются явления холестаза (увеличение сывороточной концентрации ЩФ, γ-ГТП, конъюгированного билирубина) и цитолиза (повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Однако патогномоничным диагностическим признаком ПБЦ является обнаружение АМА – специфических антител, которые определяются у 90% больных. Среди известных 9 типов (М1-М9) антигенов АМА для диагностики ПБЦ наиболее значимым является выявление АМА-М2 (основным антигеном для которых является Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса, PDC-E2). У 30% больных ПБЦ могут быть выявлены неспецифические ANA, направленные против интегрального мембранного гликопротеина gp210 и ядерного белка sp100. Обнаружение этих видов антител имеет клиническое значение: у АМА-негативных пациентов данные виды ANA могут использоваться в качестве маркеров ПБЦ.
По мнению экспертов EASL, биопсия печени больше не является обязательным методом исследования для подтверждения ПБЦ у АМА-положительных пациентов с серологическими маркерами холестаза. Однако в рекомендациях предусматривается возможность проведения биопсии печени для оценки гистологической стадии заболевания (табл. 1).
Необходимо отметить, что представители Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) продолжают настаивать на необходимости проведения биопсии печени для получения гистологических доказательств негнойного холангита, протекающего с деструкцией мелких и средних желчных протоков (Lindor K. D., 2009).
Лечение
По единогласному мнению экспертов EASL и АASLD, в настоящее время препаратом выбора для лечения ПБЦ является урсодезоксихолевая кислота – УДХК (табл. 2). Доказано, что назначение УДХК позволяет значительно снизить сывороточную концентрацию билирубина, ЩФ, γ-ГТП, холестерина и улучшить гистологические показатели по сравнению с плацебо, не влияя при этом на выраженность слабости и интенсивность кожного зуда. Имеются убедительные доказательства, подтверждающие способность УДХК замедлять прогрессирование заболевания при условии начала терапии на ранних стадиях. В некоторых исследованиях получены свидетельства благоприятного влияния УДХК на показатели долгосрочной выживаемости больных ПБЦ при условии длительного (10-20 лет) приема стандартных доз (13-15 мг/кг/сут) препарата. Лечение УДХК способствует выживанию пациентов без проведения трансплантации на таком же уровне, как больных с начальной стадией заболевания.
В руководстве EASL подчеркивается, что положительная биохимическая динамика при приеме УДХК, определяемая как 40% снижение уровня ЩФ по сравнению с исходными показателями или нормализация концентрации ЩФ через один год (так называемый Барселонский критерий), ассоциирована с 95% уровнем выживаемости без проведения трансплантации по истечении 14 лет диспансерного наблюдения и подобна прогнозируемому уровню выживаемости в стандартизированной популяции за аналогичный период времени.
Кратковременное назначение кортикостероидов, в частности преднизолона, позволяет улучшить биохимические и гистологические показатели печени, однако разнообразные побочные действия ограничивают возможность его длительного применения. Доказано, что комбинированная 9-месячная терапия преднизолоном
(10 мг/сут) и УДХК (10 мг/кг/сут) оказывает благоприятное влияние на разнообразные гистологические характеристики у больных с начальными стадиями ПБЦ по сравнению с монотерапией УДХК. На ранних стадиях заболевания эксперты EASL допускают возможность кратковременного назначения другого кортикостероида – будесонида – и считают целесообразным его комбинацию с УДХК. Однако длительная терапия будесонидом, также как и долгосрочное лечение иммуносупрессивными препаратами (азатиоприном, циклоспорином А, метотрексатом, мофетила микофенолатом), признана малоэффективной и потенциально опасной.
В рассматриваемом руководстве указано, что применение колхицина, D-пеницилламина, талидомида, силимарина, аторвастатина в лечении ПБЦ является неэффективным.
Перекрестный синдром ПБЦ/АИГ
АИГ и ПБЦ являются самостоятельными нозологическими единицами, однако у некоторых пациентов могут одновременно выявляться клинические, биохимические, серологические и гистологические признаки, свойственные обоим заболеваниям. В таком случае используют термин «перекрестный синдром» (overlap-синдром).
Рассматривая нюансы диагностики перекрестного синдрома ПБЦ/АИГ, эксперты EASL отмечают, что стандартизация диагностических критериев для данной патологии еще не проводилась, а в качестве диагностического шаблона могут использоваться следующие критерии (III/С2) (табл. 3).
Эксперты EASL рекомендуют изначально допускать вероятность наличия у пациента перекрестного синдрома ПБЦ/АИГ, т. к. данный факт может существенно отразиться на лечении (III/С2).
Исходя из небольшой распространенности перекрестного синдрома ПБЦ/АИГ, сведения о лечении этой патологии основаны на результатах ретроспективных нерандомизированных исследований и опыте лечения отдельных пациентов. С учетом имеющихся данных доказательной медицины эксперты EASL утверждают, что лицам с перекрестным синдромом ПБЦ/АИГ рекомендовано проведение комбинированной терапии УДХК и кортикостероидами (III/С2). Положения руководства предусматривают возможность применения преднизолона (начальная доза 0,5 мг/кг/сут с последующим ее снижением) и будесонида (6-9 мг/сут). Альтернативная методика лечения заключается в первоначальном назначении монотерапии УДХК с последующим постепенным добавлением кортикостероидов при условии, что монотерапия УДХК не сопровождается развитием адекватной биохимической реакции по истечении 3-месячного курса лечения (III/С2).
Продолжение следует.
В настоящее время в лечении холестатических заболеваний печени отечественные специалисты имеют возможность следовать европейским рекомендациям самого высокого уровня, назначая Урсохол – генерический препарат, содержащий УДХК. Урсохол производится в Украине на фармацевтическом предприятии ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница» из высококачественной субстанции с применением современных технологий.
Урсохол хорошо зарекомендовал себя на фармацевтическом рынке Украины – доказанная клиническая эффективность, хорошая переносимость, оптимальное соотношение цена/качество сделали Урсохол препаратом выбора у отечественных специалистов. Сталкиваясь с необходимостью длительно и эффективно купировать проявления холестатических заболеваний печени и оказываясь перед дилеммой выбора оптимального генерика УДХК, врачи различных специальностей отдают предпочтение надежному препарату – Урсохолу.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» №6 (379), березень 2016 р.