25 вересня, 2019
Современные подходы к лечению легкого и среднетяжелого неспецифического язвенного колита
По материалам последнего практического руководства АГА 2018 года
Неспецифический язвенный колит (НЯК) – хроническое воспалительное заболевание кишечника, обычно развивающееся в молодом возрасте. У большинства пациентов НЯК имеет легкое или среднетяжелое течение, характеризующееся периодами обострения и ремиссии. Более 90% людей после постановки им данного диагноза начинают лечение препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), в достаточно короткие сроки достигают клинической ремиссии, а затем продолжают прием для ее поддержания. Некоторым пациентам требуется назначение иммуномодуляторов или биологической терапии.
Тяжесть течения НЯК может быть легкой, среднетяжелой и тяжелой, причем определение активности заболевания в клинической практике и медицинской литературе варьирует. Поскольку четко разграничить тяжесть течения не всегда представляется возможным, в последние годы появилась тенденция выделять легкие/среднетяжелые и среднетяжелые/тяжелые формы НЯК. Легкий/среднетяжелый НЯК встречается значительно чаще, обычно характеризуется наличием <4-6 дефекаций в день, небольшим/умеренным выделением крови с калом, отсутствием выраженных симптомов, низким уровнем общей воспалительной реакции и отсутствием признаков высокой воспалительной активности, основанных на критериях Truelove и Witt и клиники Mayo. Хотя определение активности болезни основывается на целом спектре симптомов и признаков, пациенты с более частой дефекацией и ректальным кровотечением, а также с более выраженной общей воспалительной реакцией должны рассматриваться как пациенты со среднетяжелой формой НЯК. В таких случаях редко требуется проведение колэктомии. Некоторые особенности позволяют прогнозировать у них агрессивное течение заболевания: возраст до 40 лет при первичной постановке диагноза, распространенность процесса, выраженные эндоскопические изменения (наличие глубоких язв), внекишечные проявления и высокие маркеры воспалительной активности. Клиницисты всегда должны обращать внимание на эти симптомы и назначать таким пациентам более агрессивное начальное лечение или быстро интенсифицировать терапию, если течение НЯК адекватно не контролируется. Кроме того, при легком/среднетяжелом НЯК нужно избегать повторных курсов стероидной терапии, а у пациентов, нуждающихся в стероидах, рассматривать эскалацию терапии.
Пациенты с НЯК могут иметь различную анатомическую протяженность воспалительного поражения кишки. Выделяют пациентов с распространенным НЯК (если воспаление распространяется проксимальнее селезеночного изгиба толстой кишки), левосторонним НЯК/проктосигмоидитом (если воспаление не выходит за пределы селезеночного изгиба или его протяженность не больше 50 см от ануса) и проктитом (если воспаление ограничено только прямой кишкой и распространяется на 15-20 см от ануса). Как тяжесть заболевания, так и анатомическая протяженность воспаления имеют большое значение для выбора соответствующей терапии.
Краеугольный камень лечения легкого/среднетяжелого НЯК – препараты 5-АСК, включающие сульфасалазин, месалазин и диазосвязанный 5-АСК. Сульфасалазин, старейшее лекарство в этом классе, состоит из 5-AСК, связанной с сульфапиридином. Под влиянием кишечных бактерий сульфасалазин превращается в сульфапиридин и 5-АСК. Установлено, что именно 5-АСК является активным терапевтическим агентом, в то время как сульфапиридин вызывает все нежелательные побочные эффекты. Месалазин доступен в различных лекарственных формах, предназначенных для доставки активного лечебного компонента в разные части тонкого или толстого кишечника. Диазосвязанные 5-AСК, такие как балсалазид и олсалазин, являются пролекарствами, которые под влиянием кишечных бактерий превращаются в 5-AСК. Системное воздействие 5-АСК аналогично для всех пероральных препаратов мезалазина и диазосвязанных 5-АСК. Терапевтическая эффективность и безопасность различных препаратов 5-АСК в эквивалентных дозах в основном схожи и отличаются некоторыми нюансами, связанными с преимущественным воздействием препарата на тот или иной отдел кишечника.
В 2018 г. состоялось заседание рабочей группы Американской гастроэнтерологической ассоциации (АГА), на котором были приняты новые практические рекомендации по ведению пациентов с легким/среднетяжелым НЯК, основывающиеся на методологии GRADE, в основе которой лежат сила и качество доказательств. Кроме этого, учитывались баланс между пользой и вредом вмешательств, ценности и предпочтения пациентов, а также используемые ресурсы. Основные рекомендации представлены ниже.
Рекомендация 1. У пациентов с обширным легким/среднетяжелым НЯК рекомендуется применять либо стандартные дозы месалазина (2-4 г в сутки), либо диазосвязанные 5-АСК, но не низкие дозы месалазина, сульфасалазина или оставлять без лечения (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств). При этом пациенты, уже получавшие сульфасалазин для поддержания ремиссии или пациенты с выраженными симптомами артрита могут разумно выбирать сульфасалазин в дозе 2-4 г в сутки, если альтернативное лечение является дорогостоящим.
Эта рекомендация основывается на данных 18 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых сравнивалось действие различных доз месалазина или плацебо в лечении легкого/среднетяжелого НЯК. Низкие дозы определены как общая суточная доза <2 г, стандартная – как 2-4 г в сутки и высокая – >4 г в сутки. Как высокие дозы, так и стандартные, и месалазин в малых дозах превосходили плацебо при индукции ремиссии (ОР 0,75; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,66-0,86 для высокой дозы; ОР 0,84; 95% ДИ 0,78-0,91 для стандартной; ОР 0,88; 95% ДИ 0,82-0,94 для низкой), и все дозы хорошо переносились пациентами. Как высокие, так и стандартные дозы месалазина при индукции ремиссии превосходили действие низких доз месалазина (ОР 0,81; 95% ДИ 0,71-0,92 для высоких доз; ОР 0,88; 95% ДИ 0,79-0,99 для стандартных), с тенденцией в пользу небольшого преимущества высоких доз по сравнению со стандартными (ОР 0,94; 95% ДИ 0,88-1,01). Для поддержания ремиссии и стандартные, и низкие дозы мезалазина также превосходили плацебо (ОР 0,55; 95% ДИ 0,43-0,70 для стандартных доз; ОР 0,63; 95% ДИ 0,51-0,78 для низких), а стандартные превосходили низкие дозы месалазина (ОР 0,63; 95% ДИ 0,55-0,78). Преимуществ высоких доз над стандартными в поддержании ремиссии отмечено не было (ОР 0,93; 95% ДИ 0,71-1,17).
Рекомендация 2. У пациентов с распространенным или левосторонним легким/среднетяжелым НЯК рекомендуется к пероральным 5-АСК добавлять ректальный месалазин (условная рекомендация, умеренное качество доказательств).
Данная рекомендация основана на 4 РКИ, в которых сравнивались комбинированное применение пероральных и ректальных форм 5-АСК для индукции ремиссии по сравнению с пероральным применением только сульфасалазина или стандартных доз месалазина. Установлено, что комбинированная терапия была более эффективной для индукции ремиссии (ОР 0,68; 95% ДИ 0,49-0,94) и превосходила пероральный прием только 5-AСК для поддержания ремиссии (ОР 0,45; 95% ДИ 0,20-0,97). В этих исследованиях клизмы использовались 2 раза в неделю или на протяжении 1 недели в течение месяца. Как пероральные, так и ректальные формы месалазина переносились хорошо. Таким образом, стратегия сочетания пероральной и топической терапии позволяет оптимизировать схемы применения 5-AСК для достижения более высоких показателей индукции и поддержания ремиссии, потенциально избегая эскалации терапии до кортикостероидов или иммуносупрессоров.
Рекомендация 3. У пациентов с легким/среднетяжелым НЯК и субоптимальным ответом на стандартную дозу месалазина или диазосвязанного 5-AСК, или при умеренной активности заболевания рекомендуется использовать высокую дозу месалазина (>4 г в сутки) в сочетании с ректальным месалазином (условная рекомендация для индукции ремиссии, низкое качество доказательств для поддержания ремиссии).
Высокие дозы перорального месалазина имеют небольшое преимущество по сравнению со стандартной дозой как для индукции ремиссии (ОР 0,94; 95% ДИ 0,88-1,01), так аналогично и для поддержания ремиссии (ОР 0,93; 95% ДИ 0,73-1,17). Оптимизация применения высоких доз 5-AСК перорально в сочетании с ректальным применением может позволить некоторым пациентам избежать назначения кортикостероидов или иммуносупрессоров.
Рекомендация 4. У пациентов с легким/среднетяжелым НЯК пероральный месалазин предпочтительнее принимать 1 раз в день, а не несколько раз в день (условная рекомендация, умеренное качество доказательств).
В 4 РКИ, сравнивающих эквивалентные дозы месалазина 1 раз в день против нескольких, не было обнаружено значительной разницы в скорости индукции ремиссии (ОР 0,96; 95% ДИ 0,85-1,08), а в 11-ти РКИ аналогичные показатели были отмечены при поддержании ремиссии. Метаанализ обсервационных исследований у пациентов с различными хроническими заболеваниями продемонстрировал лучшую приверженность лечению при однократном приеме лекарств по сравнению с более сложными схемами дозирования. При поддерживающей терапии несоблюдение режима приема месалазина является распространенным явлением и ассоциируется с более высоким риском рецидива заболевания. Таким образом, эффективность однократного приема схожа с другими схемами дозирования, однако улучшает приверженность лечению и общий контроль заболевания.
Рекомендация 5. У пациентов с легким/среднетяжелым НЯК для индукции ремиссии предпочтительнее использовать пероральные стандартные дозы месалазина или диазосвязанного 5-AСК, а не будесонид MMX или будесонид с контролируемым высвобождением в подвздошной кишке (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
Исследование CORE-I сравнивало будесонид MMX 6 мг или 9 мг в день, месалазин 2,4 г в день и плацебо. Какой-либо значительной разницы между будесонидом MMX 9 мг в сутки и месалазином при индукции ремиссии выявлено не было (ОР 0,94; 95% ДИ 0,85-1,04) при аналогичной переносимости. Отдельное РКИ показало, что при индукции ремиссии будесонид с контролируемым илеальным высвобождением (КИВ) был менее эффективным, чем месалазин в высоких дозах (ОР 1,34; 95% ДИ 1,09‑1,64). В испытании CORE-II будесонид MMX и КИВ-будесонид были аналогично эффективны при индукции ремиссии (ОР 0,95; 95% ДИ 0,86-1,04) с сопоставимой переносимостью. Таким образом, в целом препараты будесонида не превосходят месалазин по индукции ремиссии. Отсутствие их превосходства над 5-AСК при индукции ремиссии, а также отсутствие долгосрочной эффективности при поддержании ремиссии и более высокий потенциал побочных эффектов будесонида сделали пероральные препараты 5-АСК предпочтительными для большинства пациентов с легким/среднетяжелым НЯК.
Рекомендация 6. У пациентов с легким/среднетяжелым проктитом или проктосигмоидитом предпочтительнее использовать клизмы или суппозитории с месалазином, а не пероральные формы. Тем не менее, если пациентам удобнее принимать месалазин перорально либо при недостаточной эффективности суппозиториев рекомендуется прием препаратов 5-АСК перорально (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).
Объединенный анализ 4 РКИ показал тенденцию в пользу ректального применения месалазина по сравнению с пероральным для индукции ремиссии (ОР 0,43; 95% ДИ 0,14-1,31), хотя и со значительной неоднородностью. После исключения 1 пробного исследования, сравнивающего высокие дозы MMX-высвобождающегося мезалазина против месалазина в клизмах, топические 5-АСК оказались значительно эффективнее пероральной терапии (ОР 0,28; 95% ДИ 0,14-0,56). В этих исследованиях топические 5-АСК применялись в виде клизм (месалазин 4 г 2-3 раза в неделю или непрерывно одну неделю в месяц).
Рекомендация 7. У пациентов с легким/среднетяжелым проктосигмоидитом, которые выбрали ректальный путь введения, предпочтительнее использовать клизмы с месалазином, нежели с кортикостероидом (условная рекомендация, умеренное качество доказательств). При этом их недостаточной эффективности рекомендуется применять ректальные формы стероидов в виде пены.
Объединенные результаты 4 РКИ показали, что месалазин в клизмах (4 г в сутки) более эффективен, чем плацебо для индукции ремиссии (ОР 0,50; 95% ДИ 0,35‑0,73). Ректальное применение стероида для индукции ремиссии также оказалось эффективнее плацебо (ОР 0,73; 95% ДИ 0,66-0,80). Метаанализ 13 РКИ, сравнивающих ректальное применение 5-АСК и кортикостероидов, показал, что топические 5-AСК (клизмы 1-4 г в сутки или суппозитории 1 г в сутки) превосходят по эффективности топические кортикостероиды для индукции ремиссии (ОР 0,74; 95% ДИ 0,61-0,90).
Рекомендация 8. Тем пациентам с легким/среднетяжелым язвенным проктитом, которые выбрали ректальную терапию, рекомендуется применять свечи с месалазином (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).
Объединенный анализ 4 РКИ показал, что суппозитории месалазина (1-1,5 г в сутки) более эффективны, чем плацебо в индукции ремиссии (ОР 0,44; 95% ДИ 0,34‑0,56). Поддерживающая терапия месалазином в суппозиториях (0,5-1 г 1 раз в день трижды в неделю) также превосходила плацебо (ОР 0,50; 95% ДИ 0,32-0,79). Суппозитории месалазина, как правило, хорошо переносятся, лучше всасываются и дают мало побочных эффектов.
Рекомендация 9. У пациентов с легким/среднетяжелым язвенным проктитом или проктосигмоидитом, которые интолерантны или рефрактерны к суппозиториям с месалазином, для индукции ремиссии предпочтительнее использовать ректальные формы кортикостероидов, чем оставлять пациета вообще без лечения (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
Хотя РКИ по кортикостероидным суппозиториям не проводились, косвенные данные предполагают преимущества ректальных кортикостероидов у пациентов с язвенным проктосигмоидитом. Кроме того, некоторые пациенты с выраженной симптоматикой проктита могут хорошо переносить пенный препарат и отмечают меньший дискомфорт и улучшенное всасывание по сравнению с суппозиториями.
Рекомендация 10. У пациентов с легким/среднетяжелым НЯК, рефрактерным к оптимизированной пероральной и ректальной терапии препаратами 5-АСК, рекомендуется независимо от распространенности процесса добавлять либо преднизон, либо будесонид MMX перорально (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
Имеется только одно РКИ у пациентов с легким/среднетяжелым НЯК, показавшее, что добавление будесонида MMX к 5-AСК было более эффективным, чем добавление плацебо к 5-AСК для индукции ремиссии (ОР 0,95; 95% ДИ 0,89-1,00). Исследований, в котором бы сравнивались будесонид MMX с системными кортикостероидами, не проводилось. Имеются 3 РКИ, в которых сравниваются прием кортикостероидов II поколения (КИВ-будесонида, беклометазона и флутиказона) с преднизоном или преднизолоном перорально для индукции ремиссии. Объединенные результаты этих 3 исследований показали, что значительной разницы в индукции ремиссии не было (ОР 1,04; 95% ДИ 0,96-1,13). Частота возникновения побочных эффектов, связанных с приемом стероидов, была значительно ниже при приеме кортикостероидов II поколения (ОР 0,32; 95% ДИ 0,16-0,64).
Рекомендация 11. У пациентов с легким/среднетяжелым НЯК AГA не дает никаких рекомендаций по применению пробиотиков, что связано с отсутствием достаточных доказательств их эффективности.
Имеются 7 РКИ, включивших 585 пациентов с легким/среднетяжелым НЯК, показавшие, что пробиотики не имели явных преимуществ над плацебо для индукции ремиссии (ОР 0,88; 95% ДИ 0,69-1,12). Примечательно, что в этих исследованиях использовались несколько разных пробиотиков, в том числе виды Bifidobacterium, Lactobacillus acidophilus, VSL # 3 и Escherichia coli Nissle 1917. Также в 2 РКИ не было никакой разницы между пробиотиками и плацебо в частоте поддержания ремиссии (ОР 0,82; 95% ДИ 0,63-1,06). Таким образом, хотя пробиотики популярны среди пациентов с НЯК, их польза для индукции или поддержания ремиссии остается неясной.
Рекомендация 12. У пациентов с легким/среднетяжелым НЯК, несмотря на терапию 5-АСК, АГА не дает никаких рекомендаций по применению куркумина, что связано с отсутствием достаточных доказательств эффективности.
Объединенные результаты 3 РКИ, включивших 169 пациентов с легким/среднетяжелым НЯК, показали, что добавление куркумина к стандартным дозам месалазина демонстрировало тенденцию к большей эффективности по сравнению с плацебо (ОР 0,70; 95% ДИ 0,48‑1,03), однако результаты были слишком гетерогенны.
Рекомендация 13. У пациентов с легким/среднетяжелым НЯК без сопутствующей инфекции Clostridium difficile AГA рекомендует проводить трансплантацию фекальной микробиоты (ТФМ) только в рамках клинических испытаний.
Объединенный анализ 4 РКИ, включивших 281 пациента с активным НЯК, показал, что ТФМ была более эффективна, чем плацебо, в индукции клинической ремиссии (ОР 0,80; 95% ДИ 0,71-0,89) и эндоскопической ремиссии (ОР 0,77; 95% ДИ 0,63-0,93). ТФМ, как правило, хорошо переносится и достаточно редко дает серьезные побочные эффекты. Для отслеживания отдаленных результатов и определения потенциальных рисков ТФМ необходимы дальнейшие наблюдения.
Таким образом, современные данные, полученные в доказательных исследованиях, подтверждают использование стандартной дозы месаламина или диазосвязанного 5-АСК для индукции и поддержания ремиссии у пациентов с легким/среднетяжелым НЯК. Комбинированное применение пероральных и ректальных форм 5-АСК у пациентов с распространенным процессом, также как и повышение доз до высоких у больных с субоптимальным ответом на стандартные дозы, повышают уровень индукции ремиссии. Пациентам с легким/среднетяжелым НЯК и умеренной симптоматикой целесообразно с самого начала назначать комбинированное применение пероральных и ректальных форм 5-АСК. Пациенты с проктосигмоидитом или проктитом могут применять только топические ректальные формы 5-АСК, что предпочтительнее, чем применение пероральных форм.
На фармацевтическом рынке Украины имеются несколько различных препаратов 5-АСК. Одним из наиболее эффективных и безопасных справедливо считается Пентаса, которая является наиболее употребляемым препаратом 5-АСК в мире. Преимущество этого препарата 5-АСК перед другими состоит в том, что он представляет собой микрогранулы, покрытые полупроницаемой осмотически активной этилцеллюлозной оболочкой, благодаря которой 5-AСК постепенно высвобождается по всей длине кишечной трубки (от двенадцатиперстной до прямой кишки) при любом уровне рН кишечной среды. До 75-80% высвобождающегося месалазина при пероральном приеме препарата Пентаса достигают толстого кишечника. То есть Пентаса является единственным препаратом месалазина, у которого высвобождение 5-АСК не зависит от уровня рН среды и скорости транзита по кишечнику, что дает возможность использовать его при любой локализации воспалительного процесса. Кроме того, наличие этилцеллюлозной оболочки препятствует резким скачкам концентрации активного вещества в крови, ответственного за развитие побочных эффектов, что характерно для других препаратов 5-АСК с рН-зависимым высвобождением. Пассаж и высвобождение месалазина при пероральном применении не зависят от приема пищи. К преимуществам следует также отнести то, что Пентаса выпускается как в виде таблеток и гранул пролонгированного действия, так и в виде суппозиториев, ректальной суспензии. Эти формы рекомендованы в практическом руководстве АГА. Следует отметить, что гранулы Пентаса пролонгированного действия (по 1 и 2 г) принимаются 1 раз в день, что также рекомендуется последним практическим руководством АГА.
Пациенты с субоптимальным ответом или непереносимостью ректального мезалазина должны применять ректальные формы кортикостероидов в виде клизм или пены. Пациентам с неадекватным ответом на оптимизированные дозы 5-AСК требуется эскалация терапии до применения перорального преднизолона или будесонида MMX.
В настоящее время пока нет четких рекомендаций относительно применения пробиотиков, куркумина или трансплантации фекальной микробиоты у пациентов с легким/среднетяжелым НЯК, хотя на сегодняшний день эти методы лечения считаются безопасными. Необходимо изучение их эффективности и безопасности по сравнению со стандартной терапией, а также развитие и валидация инструментов для стратификации риска и выявления пациентов с легким/среднетяжелым НЯК, у которых высок риск прогрессирования заболевания до среднетяжелого/тяжелого и/или колэктомии. Необходимо также лучшее понимание оптимальных схем дозирования препаратов 5-АСК, в частности, выявление группы пациентов, которые могут получать преимущества от первоначального применения высоких доз перорального или ректального месалазина. Также требуется дальнейшее изучение эффективности и побочных эффектов будесонида и системных кортикостероидов у пациентов, которые адекватно не реагируют на препараты 5-AСК. Наконец, необходимо продолжение исследований для выявления соответствующих пациентов с легким/среднетяжелым НЯК, которые нуждаются в эскалации терапии иммуномодуляторами и /или биологическими препаратами.
Литература
- Cynthia W.K., Siddharth S., Feuerstein J.D., Falck-Ytter C., Falck-Ytter Y., Raymond K. Cross, on behalf of the American Gastroenterological Association Institute Clinical Guidelines Committee. AGA Clinical Practice Guidelines on the Management of Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2019; 156: 748-764.
- Hanauer S.B., Stromberg U. Oral Pentasa in the treatment of active Crohn’s disease: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2 (5): 379-388.
- Farup P.G., Hinterleitner T.A., Lukas M. et al. Mesalazine 4 g daily given as prolonged-release granules twice daily and four times daily is at least as effective as prolonged-release tablets four times daily in patients with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2001; 7: 237-242.
- Hanauer S., Schwartz J., Robinson M. et al. Mesalamine capsules for treatment of active ulcerative colitis: results of a controlled trial. Pentasa Study Group. Am J Gastroenterol. 1993; 88: 1188-1197.
- Farup P.G., Hinterleitner T.A., Lukas M. et al. Mesalazine 4 g daily given as prolonged-release granules twice daily and four times daily is at least as effective as prolonged-release tablets four times daily in patients with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2001; 7: 237-242.
- Marteau P., Probert C.S., Lindgren S. et al. Combined oral and enema treatment with Pentasa (mesalazine) is superior to oral therapy alone in patients with extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut. 2005; 54 (7): 960-965.
- Flourie B., Hagege H., Tucat G. et al. Randomised clinical trial: once- vs. twice-daily prolonged-release mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2013; 37: 767-775.
- Hanauer S.B. Dose-ranging study of mesalamine (PENTASA) enemas in the treatment of acute ulcerative proctosigmoiditis: results of a multicentered placebo-controlled trial. The U.S. PENTASA Enema Study Group. Inflamm Bowel Dis. 1998; 4: 79-83.
- Dignass A.U., Bokemeyer B., Adamek H. et al. Mesalamine once daily is more effective than twice daily in patients with quiescent ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7: 762-769.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (53), 2019 р.