4 жовтня, 2019
Застосування триметоприму/сульфаметоксазолу (Бісептол®) для лікування інфекцій шкіри та м’яких тканин: сучасні погляди науковців і клініцистів
Інфекції шкіри: клінічна характеристика та лікування
Типові бактерійні інфекції шкіри та м’яких тканин (ІШМТ) – імпетиго, целюліт, абсцеси та раневі інфекції – найчастіше викликаються стрептококами групи А та золотистими стафілококами (ЗС) [1]. Так, стрептококи групи А зазвичай спричиняють целюліт [2], а ЗС є причиною імпетиго. Також їх виділяють зі зразків, отриманих при розрізанні абсцесів [3].
Основним методом лікування ІШМТ виступає антибіотикотерапія. Протягом тривалого часу для лікування ІШМТ застосовували β-лактамні препарати [1]. Однак у наш час різко зросла поширеність метицилінрезистентних золотистих стафілококів (МРЗС) [3, 4], що змістило акценти на антибіотики (АБ), які не належать до групи β-лактамів [5, 6]. Одним із таких антибактеріальних засобів є триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМК). Саме ТМП/СМК рекомендований як перша лінія терапії ІШМТ, а також позагоспітальних інфекцій, спричинених МРЗС [1, 7].
Триметоприм/сульфаметоксазол
ТМП/СМК (Бісептол®, Adamed Pharma, Польща) – це комбінований хіміотерапевтичний препарат, що застосовується при різноманітних бактерійних, грибкових та протозойних інфекціях. ТМП/СМК містить два активні фармацевтичні інгредієнти у фіксованому дозовому співвідношенні (одна частина триметоприму до п’яти частин сульфаметоксазолу). Синергія між триметопримом і сульфаметоксазолом дає змогу ефективно пригнічувати ензими, задіяні в синтезі бактеріями тетрагідрофолієвої кислоти, яка потрібна для синтезу нуклеїнових кислот. Так, сульфаметоксазол пригнічує перетворення параамінобензойної кислоти на дигідрофолієву кислоту, а триметоприм блокує перетворення дигідрофолієвої кислоти на тетрафолієву. Внаслідок цього порушується синтез нуклеїнових кислот бактерій, оскільки останні нездатні використовувати екзогенні фолати [8]. Результатом такої послідовної блокади синтезу мікробних фолатів є потужний бактерицидний ефект і сповільнення розвитку резистентності з боку чутливих патогенів. У нещодавньому дослідженні був описаний новий механізм синергетичної дії компонентів ТМП/СМК. За допомогою генетичних і біологічних методів була визначена раніше невідома метаболічна петля зворотного зв’язку, в якій тетрагідрофолат є критично необхідним для продукції попередника фолієвої кислоти – дигідроптеринпірофосфату (ДГППФ). Було встановлено, що триметоприм потенціює активність сульфаметоксазолу шляхом інгібування синтезу ДГППФ. Своєю чергою, сульфаметоксазол інгібує накопичення дигідрофолату, що підвищує активність триметоприму (Minato et al., 2018). У людини ТМП/СМК не проявляє значної токсичності, що зумовлено значно меншою спорідненістю лікарського засобу до ферментів людини й можливістю використання екзогенної фолієвої кислоти клітинами людини.
Яскравим показником хорошого профілю безпеки є дозвіл до застосування препарату в дитячій практиці (ТМП/СМК у таблетках застосовується з 6 років, у формі суспензії – з 2-місячного віку).
Існують дані, що ТМП/СМК має протизапальні та імуномодулювальні властивості. Дослідження показують, що ТМП/СМК здатен регулювати механізми вродженого та набутого імунітету, сприяючи активізації власного антимікробного захисту організму. Препарат пригнічує вироблення прозапальних цитокінів, взаємодіючи з мікробіомом і імунною системою організму, внаслідок чого прямо й опосередковано зменшує системне і місцеве запалення [9].
ТМП/СМК інгібує велику кількість аеробних бактерій in vivo, зокрема ентеробактерії, холерний вібріон, стафілококи (у т. ч. МРЗС), стрептококи, гемофільну паличку, лістерії, мікобактерії тощо. На всмоктування пероральних форм препарату не впливають патологічні зміни шлунково-кишкового тракту, він добре проникає в тканини і рідини організму, створює високу концентрацію в клітинах патогенів [10].
Важливою перевагою ТМП/СМК є нейтральний або позитивний вплив на кишкову мікрофлору. За даними Kofteridis і співавт. (2004), Masko (2006), Min Jeong Kim (2018), тривале лікування ТМП/СМК значно зменшує кількість грамнегативних умовнопатогенних мікроорганізмів (Enterobacteriaceae spp.) у кишковому тракті, не впливаючи при цьому на кількість симбіотичних ентерококів (E. faecalis, E. faecium) та облігатних анаеробів (Bifidobacterium spp.).
ТМП/СМК є вдалим вибором для монотерапії неускладнених ІШМТ у амбулаторних пацієнтів (целюліт та абсцеси, спричинені грампозитивною флорою). Переваги ТМП/СМК охоплюють можливість застосування короткими курсами, відомий рівень безпеки, можливість застосування у дітей. Окремі дерматологічні показання до призначення ТМП/СМК подані в таблиці.
Імпетиго
Імпетиго являє собою один із восьми дерматологічних патологічних станів серед 50 найпоширеніших хвороб у світі [11]. Крім того, імпетиго – єдине із цих захворювань шкіри, що характеризується потенційно загрозливими для життя ускладненнями [12]. Пацієнти з імпетиго рідко потребують госпіталізації, тож лікування цієї хвороби належить переважно до компетенції лікарів первинної ланки [13, 14]. Проте ця хвороба супроводжується такими небезпечними наслідками, як стрептококова і стафілококова бактеріємія [15-17], інфекційні ураження м’язів та скелета [18], гострий постстрептококовий гломерулонефрит [19] та, імовірно, гостра ревматична лихоманка [20].
A. C. Bowen і співавт. (2014) провели систематичний огляд наукових робіт, опублікованих у базах даних PubMed та Embase протягом 1970-2017 рр., і виявили, що короткий курс (3-5 днів) ТМП/СМК перорально є ефективним у лікуванні імпетиго [21]. В іншому дослідженні цих авторів застосування ТМП/СМК у дітей 2 р/добу в дозі 20+4 мг/кг маси тіла протягом 3 днів або 1 р/добу в дозі 40+8 мг/кг маси тіла протягом 5 днів призводило до успішного вилікування імпетиго у 85% учасників відповідно до оцінки за фотографіями. У пацієнтів, яких лікували бензатинбензилпеніциліном, було зафіксовано аналогічну частоту терапевтичного успіху, але близько третини дітей повідомляли про значний біль, пов’язаний з ін’єкціями [6]. Усунення стрептококів групи А з вогнищ імпетиго на тлі перорального вживання ТМП/СМК було підтверджено мікробіологічно, і зниження мікробного обсіменіння було аналогічним зниженню при застосуванні внутрішньом’язового бензатинбензилпеніциліну.
Рекомендації Американського товариства інфекційних хвороб свідчать, що тяжке або епідемічне імпетиго слід лікувати пероральним АБ протягом 7 днів [1]. На думку A. C. Bowen і співавт. (2017), до списку рекомендованих для цієї мети АБ слід додати ТМП/СМК. У такому разі тривалість курсу лікування можна скоротити, адже 3-денний та 5-денний курси ТМП/СМК демонструють еквівалентну частоту терапевтичного успіху із застосyванням внутрішньом’язового бензатинбензилпеніциліну [21].
Загалом високоякісні наукові докази свідчать про те, що ТМП/СМК має рекомендуватися для лікування та профілактики імпетиго в ендемічних умовах, а також для лікування стафілококового імпетиго.
Целюліт
Лікування целюліту вивчали у трьох дослідженнях з участю 926 пацієнтів [5, 22, 23]. У дослідженні L. G. Miller і співавт. (2015) різниця між 10-денним лікуванням ТМП/СМК та кліндаміцином у пацієнтів з целюлітом (n=280) виявилася неістотною. Терапевтичного успіху було досягнуто у 80% учасників групи ТМП/СМК та 78% учасників групи кліндаміцину (p=0,52) [5].
Уже згадані Рекомендації Американського товариства інфекційних хвороб свідчать про можливість застосування ТМП/СМК при целюлітах та абсцесі з додаванням β-лактамів у разі підозри на інфекцію, спричинену стрептококами групи А [1]. Однак A. C. Bowen і співавт. (2014) вважають, що за умов неускладненого негнійного целюліту вплив на МРЗС не обов’язковий і здебільшого достатньо монотерапії ТМП/СМК [6].
Хоча ТМП/СМК безпосередньо не порівнювали з β-лактамом при негнійному целюліті, дослідження свідчать, що він є дієвим засобом лікування цього стану [5]. ТМП/СМК слід застосовувати двічі на день, що зручніше, ніж кліндаміцин (3 р/добу) або більшість β-лактамів (4 р/добу).
Абсцеси
Абсцес – часта причина звернення до сімейного лікаря. Кілька авторів описали загальносвітову тенденцію зростання частоти госпіталізації з приводу абсцесів [24, 25].
D. A. Talan і співавт. (2016) порівняли з плацебо лікування ТМП/СМК у дозі 320/1600 мг двічі на день протягом 7 днів у пацієнтів із дренованими абсцесами розміром >2 см (n=1247). Вилікування спостерігали у 80,5% учасників групи ТМП/СМК та 73,6% – групи плацебо. Хоча дренування абсцесів і без призначення антибіотикотерапії було достатньо дієвим, додаткові 7% ефективності є статистично та клінічно значущими. Крім того, у групі ТМП/СМК було зафіксовано менше рецидивів та серйозних інфекцій [26]. Отже, застосування ТМП/СМК є доцільним доповненням розкриття та дренування абсцесів [27]. В іншому мультицентровому подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні порівнювали ефективність ТМП/СМК 2 р/добу та кліндаміцину 3 р/добу в лікуванні неускладнених шкірних інфекцій, зокрема абсцесів >5 см (31%), целюліту (53%) та мішаних інфекцій (16%), у 524 пацієнтів (30% дітей) (Miller L. G. et al., 2015). АБ призначали протягом 10 днів. Терапевтичного успіху здобуто у 80% учасників групи ТМП/СМК та 78% учасників групи кліндаміцину.
Інші захворювання
ТМП/СМК використовується у лікуванні вульгарних вугрів, періорального дерматиту, розацеа та ІШМТ, спричинених МРЗС. В останньому випадку лікування ТМП/СМК у дозі 320/1600 мг 2 р/день протягом 7-15 днів характеризувалося такою ж частотою клінічного успіху, як стандартні дози ТМП/СМК (160/800 мг 2 р/день) [28]. ТМП/СМК слід віддавати перевагу при лікуванні ІШМТ, спричинених МРЗС, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Хоча рівні резистентності до ТМП/СМК у цій популяції зростають, вони залишаються нижчими, ніж до більшості інших антимікробних агентів [29].
Окрім того, ТМП/СМК продемонстрував ефективність у лікуванні нокардіозу [30], пахової гранульоми [31], ІШМТ, спричинених нетуберкульозними видами мікобактерій [32] та аеромонадами (целюліт, пустули, фурункули) [33, 34], хламідійної (венеричної) гранульоми [8, 35], гангренозної піодeрмії [36] тощо.
Отже, застосування ТМП/СМК доцільне при лікуванні низки дерматологічних захворювань і має наступні переваги:
- високу ефективність стандартної дози (160/800 мг 2 р/день) на тлі нейтрального чи позитивного впливу на кишкову мікрофлору;
- вплив на ІШМТ, спричинені МРЗС;
- здатність потрапляти в різні тканини та рідини організму, зокрема всередину абсцесів;
- протизапальні та імуномодулювальні властивості;
- зручне пероральне застосування;
- можливість застосування у дітей.
ТМП/СМК включений до Орієнтовного переліку життєво необхідних ліків Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ, 2019), де віднесений до найбільш пріоритетної групи ACCESS («Доступ»). Ця група складається з 19 антибактеріальних засобів, рекомендованих ВООЗ у пріоритетному порядку для емпіричного лікування різноманітних найпоширеніших інфекцій.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (462), вересень 2019 р.