8 жовтня, 2019

Антациды (антацидные средства, антацидные лекарственные препараты)

Автори:

И.И. Князькова, д.м.н., профессор, кафедра клинической фармакологии и внутренней медицины Харьковского национального медицинского университета

В соответствии с современными представлениями, кислотозависимые заболевания (КЗЗ) – это группа нозологических единиц, ассоциируемых с кислотной агрессией желудочного сока. Заболевание может считаться кислотозависимым, если имеется доказанная связь агрессивного влияния эндогенной соляной кислоты с возникновением или обострением данного заболевания и положительным эффектом от противокислотной терапии. Наряду с «классическими» КЗЗ, широко распространены опосредованные и симптоматические расстройства желудочно-кишечного тракта. Так, распространенность изжоги по крайней мере один раз в неделю в Северной Америке колеблется от 18 до 28%, при этом 25% взрослых ежедневно сообщают об изжоге. Применение антацидных средств известно с древности, поскольку благодаря их эффектам реализуется наиболее простой медикаментозный подход к коррекции гиперацидных состояний – это химическая нейтрализация соляной кислоты, находящейся в просвете желудка, или адсорбция и последующая нейтрализация кислоты.

Основным постулатом в терапии язвенной болезни в ХХ веке был известный афоризм «Нет кислоты – нет язвы», сформулированный в 1910 г. австро-венгерским врачом Карлом Шварцем. В дальнейшем большинство методов лечения подразумевало нейтрализацию соляной кислоты желудочного сока и ощелачивание содержимого желудка. Так в медицине стали использовать антацидные средства: гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, окись магния, гидроокись алюминия и др.

Общеизвестен факт, что на выбор препарата пациентом оказывает влияние время наступления эффекта, в частности купирование симптома. Несмотря на наличие высокоэффективных антисекреторных препаратов, антациды и сегодня остаются востребованным классом препаратов.

Антациды (антацидные лекарственные препараты) – это лекарственные средства, которые уменьшают агрессивность желудочного содержимого посредством химической нейтрализации соляной кислоты (HCl) и связывания пепсина, уже выделившихся в полость желудка.

Антациды представляют собой комбинацию различных соединений, включающих соли кальция, магния, алюминия в качестве активных ингредиентов. Каждая из этих катионных солей обладает характерными фармакологическими свойствами, которые определяют их клиническое применение.

Классификация группы лекарственных средств

Антацидные лекарственные средства традиционно делят на всасывающиеся (системные, растворимые) и невсасывающиеся (несистемные, нерастворимые). Всасывающиеся антациды могут оказывать системные эффекты, невсасывающиеся – действуют преимущественно в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Следует отметить, что такое деление антацидов условно и основано на степени всасывания, поэтому некоторые препараты (например, кальция карбонат и магния оксид) разные авторы включают в разные группы.

К всасывающимся антацидам относятся:

натрия гидрокарбонат (пищевая сода – NaHCO₃);
магния оксид (жженая магнезия – MgO);
магния карбонат основной – смесь Mg(OH)₂, 4MgCO₃, Н₂О;
кальция карбонат основной – СаСО₃;
смесь Бурже (сернокислый Na, фосфорнокислый Na, натрия гидрокарбонат);
смесь Ренни (кальция карбонат + магния карбонат);
смесь Тамс (кальция карбонат + магния карбонат).

Невсасывающиеся антациды делятся на группы:

монокомпонентные препараты (алюминия гидроксид, алюминия фосфат, магния трисиликат, магния гидроксид);
комплексные алюминиево-магниевые антациды (например, Алмагель, Алтацид, Гастрацид, Маалокс);
комбинированные алюминиево-магниевые препараты с добавлением других веществ:

алюминиево-магниевые комбинации с добавлением альгината (Гевискон);
алюминиево-магниевые комбинации с добавлением анестетика бензокаина (Алмагель А);
алюминиево-магниевые препараты с добавлением cиметикона, применяемого для предотвращения метеоризма (Алмагель Нео, Гестид, Релцер);
комбинации соединений алюминия, магния и кальция: гидроталцит (препараты: Рутацид, Тальцид, Тисацид), гидроталцит и магния гидроксид (Гастал) и др.

Большинство применяемых в настоящее время антацидных препаратов представляют собой механические смеси гидроксидов и солей магния и алюминия. Клинические исследования показали эффективность использования невсасывающихся антацидных препаратов на основе химически связанных гидроксидов магния и алюминия, так как терапевтический эффект достигается меньшей дозой лекарственного средства благодаря высокой скорости нейтрализации двойным гидроксидом. Данные препараты позволяют уменьшить дневную дозу лекарственного вещества в 2-3 раза.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Все антациды действуют в просвете желудка и/или непосредственно у его стенки и имеют схожий механизм действия.

Суммарный механизм действия современных антацидных препаратов включает:

нейтрализацию свободной соляной кислоты в желудке;
предотвращение обратной диффузии ионов водорода;
адсорбцию пепсина и желчных кислот и лизолецитина (участвует в повреждении слизистой пищевода и желудка);
цитопротекцию, связанную со стимуляцией синтеза простагландинов;
способность связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, что стимулирует локально репаративно-регенераторные процессы, клеточную пролиферацию и ангиогенез;
опосредованное спазмолитическое действие;
нормализацию гастродуоденальной эвакуации.

Фармакологические свойства

По своим физико-химическим свойствам антациды являются слабыми основаниями, которые реагируют с соляной кислотой, образуя соль и воду.

Сила действия антацидов оценивается по их кислотонейтрализующей способности и выражается в миллиэквивалентах (количество IN соляной кислоты, титруемое до рН 3,5 определенной дозой препарата за установленное время). Кислотонейтрализующая способность различных антацидов значительно разнится и считается низкой, если составляет менее 200 мэкв/сут; средней – в диапазоне 200-400 мэкв/сут и высокой – более 400 мэкв/сут. Более эффективными считаются препараты, обладающие высокой кислотонейтрализующей способностью. Суточная кислотонейтрализующая способность препарата зависит от вида препарата, лекарственной формы и кратности приема.

Фармакодинамические свойства каждого препарата зависят от состава катионов. Эффективность антацида зависит от скорости растворения, гидрофильности, концентрации оснований, физиологических свойств катиона и присутствия пищи в желудке (табл. 1).

Всасывающиеся антациды редко применяются в клинической практике, что объясняется обилием нежелательных реакций. Всасывающиеся антациды оказывают быстрый, но очень непродолжительный эффект, после чего показатели внутрижелудочного рН вновь снижаются. Образующаяся при этом углекислота вызывает отрыжку и вздутие живота. Прием всасывающихся антацидов (в частности, карбоната кальция) может привести к возникновению феномена «рикошета», то есть вторичному – после первоначального ощелачивающего эффекта – повышению секреции соляной кислоты. Этот феномен связан как со стимуляцией гастринпродуцирующих клеток, так и с непосредственным действием катионов кальция на обкладочные клетки слизистой оболочки желудка. Всасываясь, антациды могут влиять на обмен электролитов, а прием бикарбонатов может сопровождаться развитием системного алкалоза.

Так, натрия гидрокарбонат NaHCO₃ весьма гидрофилен и быстро всасывается, создавая лишь алкалоз и гипернатриемию. Карбонат кальция CaCO₃ способен быстро, в зависимости от размера и структуры частиц, нейтрализовать соляную кислоту, но вместе с тем вызывает метеоризм, отрыжку и изжогу. Длительное использование содержащих кальций всасывающихся антацидов может стать причиной запоров и гиперкальциемии, а в сочетании с молоком или молочными продуктами – молочно-щелочного синдрома, проявляющегося тошнотой, рвотой, полиурией, транзиторной азотемией. Возможно развитие кальциевых камней в почках.

Невсасывающиеся антациды. Их действие не сводится к простой реакции нейтрализации с соляной кислотой и потому не сопровождается возникновением феномена «рикошета», развитием алкалоза и молочно-щелочного синдрома. Они реализуют свой эффект, адсорбируя соляную кислоту.

При сравнительном изучении кислотонейтрализующей активности в составе современных антацидов отмечено, что наибольшим лечебным эффектом среди антацидов обладают препараты, содержащие катион алюминия. Именно он обеспечивает сочетание таких свойств антацидов, как длительность действия, выраженность нейтрализующего, обволакивающего и цитопротективного действия. Многие невсасывающиеся антациды начинают действовать позже, чем всасывающиеся.

Растворимость гидроокиси магния очень низкая, поэтому содержание ионов ОН^– не достигает больших концентраций. Несмотря на это, гидроокись магния активно взаимодействует с ионами Н⁺ и является наиболее быстродействующим антацидом. Гидроокись алюминия также плохо растворяется в воде, она действует медленнее гидроокиси магния, но более продолжительно. Таким образом, комбинация гидроокиси магния и гидроокиси алюминия представляется оптимальной с точки зрения достижения быстрого (в течение нескольких минут) и достаточно длительного (до 2-3 ч) ощелачивающего эффекта.

Невсасывающиеся антациды отличаются буферностью в отношении соляной кислоты желудочного сока и благодаря этому поддерживают кислотность в течение срока своего действия в пределах рН 3-4.

Пища сама по себе приблизительно на 1 ч повышает рН примерно до 5 и продлевает действие антацидов на 2 ч. Ощелачивание желудочного содержимого усиливает моторику желудка путем выброса гастрина.

Антациды покидают пустой желудок примерно за 30 мин, степень всасывания их различна: у препаратов алюминия, кальция и магния она ниже, у NaHCO₃ выше.

Ионы Al³⁺ расслабляют гладкие мышцы желудка, замедляя опорожнение его и вызывая запор, тогда как ионы Mg²⁺ оказывают обратное действие. Сочетание Mg(OH)₂ и Al(OH)₃ почти не влияет на опорожнение желудка и моторику кишечника. CaCO₃ способен усиливать секрецию и выпадать в осадок, поэтому его влияние на моторику ЖКТ непредсказуемо. Выделение СО₂ при распаде карбоната и бикарбоната вызывает отрыжку, возможны тошнота, метеоризм и интенсивное отхождение газов. Отрыжка может усугубить желудочно-пищеводный рефлюкс.

Магалдрат (алюминия магния гидроксидсульфат) в кислой среде желудка быстро разлагается на Mg(OH)₂ и Al(OH)₃, которые благодаря плохому всасыванию дают стойкий буфер при сбалансированном влиянии на моторику кишечника. Во многие антациды добавляют поверхностно-активное вещество симетикон – пеногаситель, уменьшающий желудочно-пищеводный рефлюкс.

Также невсасывающиеся антациды уменьшают протеолитическую активность желудочного сока (как посредством адсорбции пепсина, так и путем повышения рН среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка.

Получены данные о цитопротективном действии антацидов, содержащих гидроокись алюминия, в частности о способности их предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при приеме этанола и нестероидных противовоспалительных препаратов. Отмечено, что цитопротективный эффект алюминийсодержащих антацидов обусловлен повышением содержания простагландинов в стенке желудка, усилением секреции бикарбонатов и увеличением выработки гликопротеинов желудочной слизи. Цитопротективные свойства антацидов гельной структуры могут быть связаны с образованием защитной пленки на поверхности желудка.

Обнаружено также, что антациды способны связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя заживление.

При нормальной функции почек небольшое накопление Al³⁺ и Mg²⁺ не опасно, но в условиях почечной недостаточности алюминий усугубляет остеопороз, энцефалопатию и проксимальную миопатию. Ионы Са²⁺ всасываются примерно на 15%; в норме это вызывает лишь преходящую гиперкальциемию, но при хронической почечной недостаточности прием даже 3-4 г CaCO₃ в сутки не безопасен. Всасывание NaHCO₃ сопровождается алкалозом. Другие антациды также могут вызывать алкалоз, так как из-за нейтрализации ими соляной кислоты собственный бикарбонат не расходуется и всасывается. При нормальной функции почек все эти нарушения кислотно-щелочного равновесия обычно преходящи и не имеют клинического значения. В прошлом при язвенной болезни применяли высокие дозы NaHCO₃ и CaCO₃ в сочетании с молоком или сливками, и часто развивался синдром Бернетта, обусловленный всасыванием ионов Са²⁺и HCO^3–. Он включает гиперкальциемию, снижение секреции паратиреоидного гормона, задержку фосфата, отложение солей кальция в почках и почечную недостаточность.

Показания к применению

В настоящее время антациды применяют преимущественно в следующих ситуациях:

как средство проведения дифференциального диагноза ex juvantibus между кардиальными и некардиальными загрудинными болями;
как средство дифференциального диагноза ex juvantibus эпигастральных язвенных и билиарных болей;
для купирования симптомов язвенной болезни, ГЭРБ, хронического панкреатита в первые дни обострений до назначения стандартизированного лечения;
как лечебное средство, принимаемое пациентами по требованию при изжоге, язвенных голодных болях, язвенной диспепсии и т. д.;
для купирования изжоги во всех триместрах беременности назначают невсасывающиеся антациды (в том числе алюминия фосфат).

Антациды являются препаратами выбора при наличии противопоказаний к приему антисекреторных средств или указаниях на наличие побочных эффектов на ИПП, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов.

Побочные эффекты

К побочным эффектаммагнийсодержащих антацидов относят:

дискинезию ЖКТ: большое количество магния усиливает эвакуацию содержимого кишечника;
накопление в организме ионов магния при длительном применении антацидов приводит к гипермагниемии с развитием брадикардии и почечной недостаточности;
изменение биодоступности препаратов.

Побочные действия кальцийсодержащих антацидов:

дискинезия ЖКТ: большое количество кальция замедляет эвакуацию содержимого кишечника;
накопление в организме ионов кальция при длительном применении антацидов сопровождается гиперкальциемией, молочно-щелочным синдромом, у больных с мочекаменной болезнью усиливается уролитиаз;
при взаимодействии карбоната кальция с соляной кислотой желудочного содержимого наступает быстрая реакция нейтрализации с образованием хлористого кальция, который при переходе в кишечник нейтрализует бикарбонаты и вновь превращается в карбонат кальция, вызывающий запор.

Карбонат кальция. Побочные реакции, часто наблюдаемые с этой группой антацидов:

боли в животе;
анорексия;
запор;
тошнота;
рвота;
метеоризм;
ксеростомия;
головная боль;
гиперкальциемия;
гипофосфатемия;
синдром дискальциемии.

Наиболее частым побочным эффектом алюминийсодержащих антацидов является запор, связанный с угнетением моторики кишечника. А при длительном применении или приеме в высоких дозах невсасывающиеся антациды, содержащие алюминий, потенциально могут вызывать ряд побочных эффектов: нарушение минерального костного обмена (фосфатемия, остеопороз), развитие нефролитиаза и энцефалопатии.

Гидроксид алюминия. Применение соли алюминия ассоциируется с повышенным риском токсичности у людей с почечной недостаточностью и детей грудного возраста. Проявляется следующими признаками:

остеопения;
микроцитарная анемия;
нейротоксичность;
остеомаляция;
запор;
тошнота;
рвота;
спастические боли в животе;
гипомашнезиемия;
гипофосфатемия.

Противопоказания и предостережения при использовании:

гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
тяжелая почечная недостаточность;
болезнь Альцгеймера;
алюминия фосфат противопоказан при беременности;
нежелателен совместный прием препаратов железа, тетрациклинов, т. к. образуются недиссоциирующие, невсасывающиеся комплексы.

С осторожностью препараты нужно применять пожилым людям и детям (применение некоторых антацидов противопоказано детям до 10 лет).

С осторожностью антациды следует назначать пациентам с почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, с отеками, циррозом печени, находящимся на диете с низким содержанием натрия, пациентам с гиперпаратиреозом, при почечно-каменной болезни и ахлоргидрии.

Особенности взаимодействия с другими лекарственными средствами

Антациды снижают абсорбцию многих препаратов в ЖКТ и, таким образом, уменьшают их биодоступность при приеме внутрь (табл. 2). Для предупреждения лекарственного взаимодействия антациды следует назначать за 2 ч до или через 2 ч после приема других препаратов.

Выводы

КЗЗ принадлежат к одним из самых распространенных заболеваний органов пищеварения. Повреждающее действие соляной кислоты является общим звеном патогенеза КЗЗ. Первыми фармакологическими средствами, которые начали применяться для лечения КЗЗ еще несколько столетий назад, были антациды. Несмотря на появление лекарственных средств других фармакологических групп (ингибитор протонной помпы, Н₂-блокаторы и т.д.), которые в настоящее время входят в стандарты лечения ГЭРБ, язвенной болезни, функциональной диспепсии, антациды не утратили своего значения.

Хотя существуют мощные антисекреторные препараты, использование антацидов в терапевтической практике не утратило актуальности. Благодаря уникальным свойствам, простоте применения и безрецептурному отпуску антациды по-прежнему занимают важное место в лечении КЗЗ. Они незаменимы при лечении желчных рефлюкс-эзофагитов, длительно незаживающих и H. pylori-негативных язв желудка и двенадцатиперстной кишки; лечении и профилактике НПВП-гастропатий и стрессовых язв, хронического панкреатита и холецистита. Класс антацидных средств хорошо знаком пациентам с КЗЗ, так как быстро снимает симптомы диспепсии и изжогу и обладает хорошими органолептическими свойствами. Эти препараты доказали свою высокую безопасность, они абсолютно не токсичны, а потому широко применяются как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (462), вересень 2019 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (462), вересень 2019 р.