Телмісартан у лікуванні артеріальної гіпертензії: від фармакологічних особливостей до клінічних переваг

Стаття у форматі PDF

Однією із ключових мішеней у терапії артеріальної гіпертензії (АГ) є ренін-ангіотензинова система (РАС). Зважаючи на роль надмірної активації РАС у патогенезі АГ, у 60-70-х рр. ХХ ст. почалася розробка препаратів, здатних пригнічувати її активність.

Першим, у 1971 р., був синтезований конкурентний інгібітор АТ‑рецепторів – саралазин, який не використовували у клінічній практиці з цілої низки причин (нетривала дія, часті непередбачувані ефекти у вигляді гіпо- чи гіпертензії, парентеральний шлях уведення). У 1977 р. створений перший пероральний інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) каптоприл, а з 1994 р. бере свій відлік історія блокаторів АТ₁-рецепторів ангіотензину ІІ (БРА): був синтезований перший непептидний селективний АТ₁-блокатор лосартан. Сьогодні сімейство БРА налічує вісім препаратів, які ухвалені для використання у клінічній практиці. Вони різняться між собою за хімічною структурою, афінністю та конкурентністю до рецепторів ангіотензину ІІ, наявністю активних метаболітів, типом екскреції, періодом напіввиведення, тож кожному із препаратів притаманні свої особливості дії.

Один з останніх представників БРА – телмісартан – вирізняється з-поміж інших препаратів цього класу певними властивостями, що зумовлюють його особливі сприятливі клінічні ефекти. Насамперед це стосується тривалого періоду напіввиведення телмісартану: він є найдовшим зі всіх БРА й сягає 24 год (рисунок) за рахунок найменшої швидкості напіврозпаду (0,0032/хв) та найбільшого часу напіврозпаду (213 хв).

Завдяки цьому забезпечується тривала дія препарату впродовж доби. Підтвердженням є високий показник пік/корито – відношення залишкового зниження артеріального тиску (АТ) до максимального ефекту, що становить 92 та 100% відповідно для систолічного й діастолічного АТ у разі застосування телмісартану в дозі 80 мг. Ефективний контроль АТ протягом доби при одноразовому прийомі підтверджується результатами численних клінічних досліджень, у яких телмісартан був ефективнішим за амлодипін, лосартан, валсартан, кандесартан і раміприл (PRISMA І та PRISMA ІІ) у зниженні АТ в останні 6 год міждозового інтервалу, тобто в ранній ранковий період (Остроумова О. Д. і співавт., 2018). Ефективний контроль АТ у ранкові години є важливою потенційною складовою зниження ризику серцево-судинних ускладнень і раптової смерті, що суттєво зростає в цей період доби. За даними Фремінгемського дослідження, максимальний ризик раптової смерті припадає на період із 7:00 до 9:00; більшість інфарктів та інсультів розвиваються від 6:00 до 12:00 (Weber M. A. et al., 2004). У дослідженні K. Kario et al. (2003) був наочно продемонстрований негативний вплив високого ранкового приросту АТ на частоту «німих» інфарктів головного мозку (за даними МРТ) і ризик розвитку мозкового інсульту.

З огляду на останні рекомендації Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства гіпертензії (2018), надзвичайно актуальним є використання подвійних фіксованих комбінацій антигіпертензивних препаратів, починаючи зі старту терапії. Для лікування неускладненої АГ як перший крок пропонується застосовувати комбінації на основі блокаторів РАС (іАПФ або БРА) з тіазидними діуретиками чи антагоністами кальцію. Ефективність фіксованої комбінації телмісартану з гідрохлоротіазидом (ГХТЗ) доведено в пацієнтів не тільки з неускладненою АГ, а й з ізольованою систолічною гіпертензією та цукровим діабетом (ЦД). За результатами дослідження ATHOS, комбінація телмісартану із ГХТЗ була ефективнішою за таку амлодипіну із ГХТЗ у хворих віком понад 60 років з ізольованою АГ. У дослідженні SMOOTH застосування комбінації телмісартану з ГХТЗ у пацієнтів з АГ в поєднанні з ЦД та/або ожирінням було не тільки ефективним, але й безпечним, зокрема з точки зору розвитку метаболічних побічних ефектів.

Варто наголосити на здатності телмісартану до часткової активації рецепторів РРАR‑γ. Їхня стимуляція сприяє поліпшенню вуглеводного обміну за рахунок збільшення чутливості тканин до інсуліну. Активація саме цих рецепторів лежить в основі дії тіазолідиндіонів – препаратів для лікування ЦД. Представниками цієї групи – розиглітазон і піоглітазон, є повними агоністами рецепторів РРАR‑γ. Експериментальні дані позитивного впливу телмісартану на вуглеводний метаболізм підтверджені результатами численних клінічних випробувань. Метааналіз 33 рандомізованих досліджень, який охопив загалом 2033 пацієнти з АГ, підтвердив покращення вуглеводного метаболізму за рахунок збільшення чутливості тканин до інсуліну, про що свідчить зменшення концентрації інсуліну в крові на 11% і, як наслідок, зниження індексу інсулінорезистентності НОМА на 16% (Takagi H. et al., 2014). За даними метааналізу N. Suksomboon et al. (2012), який включав вісім досліджень, телмісартан ефективніше за інші БРА знижує рівень глюкози натще та сприяє збільшенню концентрації адипонектину в пацієнтів із ЦД або інсулінорезистентністю. Застосування у цих хворих телмісартану в дозі 80 мг/добу приводить до зниження рівня інсуліну та зменшення інсулінорезистентності. Водночас виразний позитивний вплив на вуглеводний обмін є запорукою метаболічної «безпеки» при поєднаному застосуванні телмісартану із ГХТЗ у дозі 25 мг/добу, що іноді розцінюють як потенційно небезпечну щодо розвитку вуглеводного та ліпідного дисбалансу.

Ще однією важливою особливістю телмісартану з погляду безпеки застосування є структура молекули. Телмісартан – активна речовина, що не потребує метаболічної трансформації та не взаємодіє із системою цитохрому Р450. Інтактність щодо цього цитохрому суттєво зменшує наслідки медикаментозних взаємодій, особливо в умовах коморбідності, як із точки зору впливу на ефективність, так і з позицій безпеки та зменшення ризику небажаних побічних явищ унаслідок медикаментозних взаємодій.

До переваг телмісартану також можна віднести шлях виділення з організму: елімінація відбувається майже повністю печінкою (97-99%), і лише 1-2% виводиться через нирки. Це дає можливість використовувати препарат у пацієнтів із порушеннями функції нирок, без додаткових ризиків, пов’язаних зі зменшенням їхньої фільтраційної функції. Високу ефективність і безпечність телмісартану в осіб із нирковою недостатністю, зокрема тяжкою (такою, що потребує програмного гемодіалізу), доведено в дослідженні ESPRIT, де препарат забезпечував істотне зниження АТ у пацієнтів із різними ступенями погіршення функціонального стану нирок. Телмісартан не виводиться при гемодіалізі, корекція дози препарату в таких хворих не потрібна. На сьогодні телмісартан є одним з основних лікарських засобів, які застосовують у пацієнтів з АГ і тяжкою нирковою недостатністю, що потребує проведення гемодіалізу.

Зважаючи на шлях елімінації телмісартану, вивчення нефропротекторних властивостей цього БРА було предметом цілої низки випробувань. За даними дослідження DETAIL, телмісартан сприяв сповільненню розвитку нефропатії в пацієнтів з АГ у поєднанні з ЦД 2-го типу, не поступаючись еналаприлу. У випробуванні AMADEO за участю хворих на АГ, ЦД 2-го типу й нефропатію телмісартан був на 30% ефективніший за лосартан у регресі протеїнурії та мікроальбумінурії за зіставних показників АТ. У дослідженні INNOVATION у пацієнтів із ЦД за відсутності АГ телмісартан істотно зменшував мікроальбумінурію й уповільнював розвиток нефропатії. При цьому нефропротекторний ефект максимально проявлявся при застосуванні дози 80 мг/добу: досягнення нормоальбумінурії спостерігалося у 19,6% випадків, тоді як у разі використання 40 мг – у 15,5%. За даними дослідження TRANSCEND, на тлі прийому телмісартану порівняно із плацебо спостерігали зменшення мікроальбумінурії/протеїнурії, прогресування мікроальбумінурії у протеїнурію. Телмісартан проявляє дозозалежний не тільки антигіпертензивний, але й нефропротекторний ефект: збільшення дози від 40 до 80 мг сприяє суттєвішому зменшенню екскреції альбуміну із сечею, ніж додавання амлодипіну до 40 мг телмісартану. Метааналіз H. Takagi et al. (2013), що включав 20 досліджень, з яких 6 – із телмісартаном (ONTARGET, TRANSCEND, DETAIL, INNOVATION, AMADEO та VIVALDI), підтвердив здатність цього БРА ефективно зменшувати протеїнурію чи запобігати її прогресуванню. Телмісартан чинить більший ефект на зниження екскреції альбуміну/протеїну та відношення альбуміну/протеїну до креатиніну сечі порівняно з іншими БРА на 20%, іАПФ – на 14% та іншими препаратами – на 40%.

Безперечно, органопротекторні ефекти телмісартану не обмежуються нефропротекцією. Позитивні нефро-, кардіо- та васкулопротекторні властивості цього препарату лежать в основі покращення прогнозу та попередження серцево-судинних хвороб.

Телмісартан – єдиний БРА, показаний для зниження ризику серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із маніфестованими кардіоваскулярними захворюваннями або їхнім високим ризиком. У 2009 р. у США та Європі на підставі результатів дослідження ONTARGET було ухвалене особливе показання для застосування телмісартану – запобігання серцево-судинним ускладненням у пацієнтів із клінічними проявами ішемічної хвороби серця, перенесеним інсультом, ураженням периферичних артерій, ЦД з ураженням органів-мішеней. Підґрунтям до проведення цього дослідження стали результати випробування HOPE, в якому було продемонстровано зниження частоти кардіоваскулярних ускладнень у пацієнтів високого ризику на тлі лікування раміприлом, що у дослідженні ONTARGET виступав еталонним препаратом. Під спостереженням знаходилися 25 577 хворих високого ризику, котрим до стандартної терапії додавали телмісартан, раміприл або їхню комбінацію з метою вивчення впливу телмісартану на прогноз порівняно з раміприлом. Було встановлено, що телмісартан не поступається раміприлу щодо частоти розвитку комбінованої кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт або госпіталізація із приводу серцевої недостатності), проте співвідношення ефективність/переносимість було дещо кращим у групі телмісартану. Автори дійшли висновку, що телмісартан є ефективним препаратом для поліпшення прогнозу пацієнтів високого ризику, з хорошим профілем безпеки та переносимості. Слід зауважити, що кашель та епізоди артеріальної гіпотензії в групі телмісартану виникали рідше, ніж при застосуванні раміприлу.

У плацебо-контрольованому дослідженні ТRANSCEND вивчали ефективність телмісартану в пацієнтів високого ризику з непереносимістю іАПФ. Було виявлено достовірно меншу частоту госпіталізацій через серцево-судинні причини, макро- та мікроваскулярних подій, із протеїнурією включно, а також гіпертрофії лівого шлуночка. Крім того, поєднаний аналіз результатів ТRANSCEND і PRoFESS продемонстрував істотний ефект телмісартану в зниженні серцево-судинної смертності, частоти інфаркту міокарда й інсульту.

Отже, телмісартан є ефективним антигіпертензивним препаратом, який забезпечує надійний контроль АТ протягом доби та не втрачає свою ефективність у ранкові години. Доведені у численних масштабних клінічних дослідженнях органопротекторні властивості телмісартану та його переваги в лікуванні пацієнтів із ЦД, ураженням нирок, маніфестованими серцево-судинними захворюваннями дають змогу рекомендувати його для широкого кола осіб з АГ.

Окрім того, наявність на ринку фіксованої комбінації телмісартану із ГХТЗ виробництва компанії KRKA (Телміста) в широкому спектрі доз (телмісартан по 40 і 80 мг, ГХТЗ по 12,5 і 25 мг) задовольняє сучасним потребам і дає можливість індивідуально підійти до підбору дози у фіксованій комбінації для досягнення цільового АТ.

Список літератури знаходиться у редакції.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 4 (65) вересень 2019 р.