1 листопада, 2019

Ранні порушення вуглеводного обміну: сучасні можливості контролю

Поширеність цукрового діабету (ЦД) 2 типу і предіабету у світовій популяції неухильно зростає. Ефективні заходи первинної профілактики ЦД – найбільш раціональний шлях, який дає можливість збільшити тривалість життя пацієнтів і підвищити якість їхнього життя. Останніми роками в усьому світі вживаються заходи з визначення можливостей щодо запобігання розвитку і відстрочки клінічної маніфестації ЦД 2 типу. Немедикаментозні й медикаментозні методи, найефективнішими з яких є зниження маси тіла шляхом корекції харчування й розширення фізичної активності та прийом метформіну вже на ранніх стадіях порушень вуглеводного обміну, можуть значуще знизити ризик розвитку захворювання.

Предіабетом називають ранні порушення вуглеводного обміну, що характеризуються наявністю інсулінорезистентності (ІР) і первинної або вторинної дисфункції β-клітин, що не мають клінічних проявів, але збільшують ризик розвитку ЦД 2 типу. Для предіабету характерні значення рівня глюкози плазми, недостатні для постановки діагнозу ЦД. До ранніх порушень вуглеводного обміну належать порушена толерантність до глюкози (ПТГ) і порушення глікемії натще (ПГН). Безліч досліджень підтверджують, що ПТГ є самостійним предиктором розвитку не тільки ЦД 2 типу, а й серцево-судинних захворювань (ССЗ) [1]. При цьому в популяції хворих на ССЗ зростає число осіб із різними порушеннями вуглеводного обміну. Так, у багатоцентровому дослідженні EuroHeart показано, що в 1/3 хворих, госпіталізованих із приводу гострого коронарного синдрому, виявлено ПТГ, при цьому ЦД 2 типу реєструвалось у 20%, а ПГН – у 7% хворих [2]. Таким чином, профілактика та своєчасна корекція предіабету є важливими не тільки в контексті запобігання розвитку ЦД 2 типу, але й у комплексі заходів щодо запобігання розвитку та прогресуванню ССЗ.

Актуальність та поширеність

Відповідно до визначення ВООЗ до ранніх порушень вуглеводного обміну (предіабет) належать:

ПГН – порушення вуглеводного обміну, що проявляється підвищенням рівня глюкози плазми натще (ГПН) від 6,1 до 6,9 ммоль/л;
ПТГ – порушення вуглеводного обміну, при якому значення рівня глюкози плазми після перорального глюкозотолерантного тесту (ПГТТ) варіюють від 7,8 до 11,0 ммоль/л;
поєднання ПТГ і ПГН.

Згідно з даними Міжнародної діабетичної федерації (IDF), сьогодні у світі зареєстровано приблизно 425 млн хворих на ЦД 2 типу [3]. Встановлено, що поширеність ЦД зростає у світовій популяції залежно від регіону, рівня економічного розвитку країни, статі та віку. Так, за висновками IDF, спостерігається тенденція найбільшого поширення діабету серед урбанізованого (міського) працездатного населення країн, що розвиваються, в осіб віком 40-59 років (майже незалежно від статі). Прогнозується, що до 2030 року кількість хворих на діабет збільшиться до 552 млн (9,9%, або 1 хворий на ЦД на 10 здорових дорослих), а до 2035-го – до 592 млн (10,1%). Більш того, за даними IDF, у світі мешкає до 183 млн осіб із недіагностованим ЦД, що становить 50% від діагностованих випадків. Якщо підсумувати кількість пацієнтів із цією патологією і ПТГ, то практично в кожного з 10-12 жителів планети спостерігаються порушення функції підшлункової залози (ПЗ). Епідемія ЦД не обійшла і нашу країну. Приріст показника поширеності ЦД за 2003-2013 рр. склав по Україні +55,1%, показник первинної захворюваності (виявлення) ЦД за 2004-2013 рр. в Україні зріс на 59,2%. Загальна кількість хворих по країні збільшується в основному за рахунок хворих на ЦД 2 типу. Насправді їх може бути в 2-3 рази більше, ніж це представлено Центром медичної статистики МОЗ України, і саме через приховані форми ЦД [4].

Етіологія та патогенез

Основною причиною предіабету є відносний дефіцит інсуліну та виражена периферична ІР у тканинах-мішенях. Вважається, що в патогенез ранніх порушень вуглеводного обміну залучені зниження дії інсуліну в печінці, у жировій та м’язовій тканинах, зумовлене ІР, а також зниження інкретінових ефектів, які супроводжуються спочатку компенсаторною гіперфункцією, а надалі – секреторною дисфункцією β-клітин і зниженням секреторної відповіді. У прогресуючій дисфункції β-клітин ПЗ, що характеризує предіабет, етіологічну роль відіграють безліч факторів, у тому числі: генетична схильність; ІР; аліментарні фактори, асоційовані зі збільшенням споживання простих вуглеводів і жирів; глюкозотоксичність, ліпотоксичність і ожиріння; порушення вироблення інкретинів тощо. Секреторна дисфункція β-клітин на ранніх етапах характеризується порушенням пульсового ритму й уповільненням «ранньої» секреції інсуліну у відповідь на збільшення рівня глюкози в крові. Внаслідок 1-ша (швидка) фаза секреції, яка забезпечується шляхом спорожнення везикул із накопиченим інсуліном, фактично усувається, а 2-га (повільна) фаза здійснюється постійно в тонічному режимі у відповідь на хронічну помірну гіперглікемію. У результаті цих змін у пацієнтів розвивається стан гіперінсулінемії, хоча рівень глікемії на тлі ІР залишається вище норми, незважаючи на надмірну секрецію інсуліну. В осіб із ранніми порушеннями вуглеводного обміну знижується активність і кількість білків – транспортерів глюкози на рівні м’язових і жирових клітин (GLUT‑4).

Наявні порушення пострецепторних механізмів передачі інсулінового сигналу поєднуються з прогресуючим зниженням вироблення інсуліну, унаслідок виснаження β-клітин призводять до підвищення рівня глюкози до значень, що відповідають ПТГ (7,8-11,0 ммоль/л після ПГТТ з 75 г глюкози). Через прогресуючу ІР гепатоцитів і портальної гіперінсулінемії відбувається гіперпродукція глюкози печінкою, що призводить до розвитку гіперглікемії натще (ГПН 6,1-6,9 ммоль/л) [5].

Фактори ризику предіабету

Виділяють низку станів, унаслідок яких є висока ймовірність виявлення ранніх порушень вуглеводного обміну. Це ожиріння, артеріальна гіпертензія (АГ), порушення ліпідного обміну (гіпертригліцеридемія, низький рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності – ЛПВЩ), жирова хвороба печінки (ЖХП), клінічні прояви атеросклерозу тощо.

До факторів ризику розвитку ЦД 2 типу належать:

вік >45 років;
надмірна маса тіла та ожиріння ([індекс маси тіла] ІМТ >25 кг/м²);
сімейний анамнез ЦД (батьки або сібси з ЦД 2 типу);
звично низька фізична активність;
ПГН або ПТГ в анамнезі;
гестаційний ЦД (ГЦД) або народження великого плоду в анамнезі;
АГ (АТ >140/90 мм рт. ст. або медикаментозна антигіпертензивна терапія);
холестерин ЛПВЩ <0,9 ммоль/л та/або рівень тригліцеридів (ТГ) >2,82 ммоль/л;
синдром полікістозних яєчників;
наявність ССЗ.

За наявності зазначених факторів ризику необхідний регулярний контроль стану вуглеводного обміну [6].

Діагностичні критерії

Важливою особливістю предіабету є відсутність специфічної клінічної симптоматики, що в основному пояснюється запуском компенсаторних захисних механізмів, таких, наприклад, як виведення надлишкової глюкози із сечею (незначна глюкозурія) тощо. Зазвичай пацієнтів турбують надмірна маса тіла або ожиріння, АГ і патологія серцево-судинної системи. На тлі наявної ІР можуть зазначатися й виражені клінічні прояви неалкогольної ЖХП (НАЖХП), подагричного артриту, гіперурикемії. Часто в анамнезі є ГЦД або великий плід. За таких умов доволі часто предіабет діагностується випадково.

З огляду на той факт, що ранні порушення вуглеводного обміну не супроводжуються клінічними проявами, для адекватного своєчасного виявлення доцільно проведення скринінгу порушень вуглеводного обміну (табл.). В якості скринінгових методів дослідження рекомендується вимірювання рівня ГПН або ПГТТ із 75 г глюкози.

Діагноз «предіабет» встановлюють у разі таких лабораторних показників:

рівень ГПН 6,1-6,9 ммоль/л;
і/або діапазон глюкози плазми після ПГТТ 7,8-11,0 ммоль/л;
рівень HbA_1c5,7-6,4%.

Проведення скринінгу рекомендовано кожні 3 роки всім особам віком старше 45 років. Щорічне його проведення рекомендовано людям із такими факторами ризику розвитку ЦД 2 типу: ІМТ >25 кг/м² і /або окружність талії понад 80 см у жінок і понад 94 см у чоловіків, сімейний анамнез ЦД 2 типу, малорухливий спосіб життя, початкові порушення вуглеводного обміну за даними попередніх досліджень, ГЦД або народження великого плода (понад 4 кг) в анамнезі, рівні ЛПВЩ <0,9 ммоль/л, ТГ >2,8 ммоль/л, синдром полікістозних яєчників, НАЖХП, АГ.

Методи лікування предіабету

Є два основні напрями корекції порушень вуглеводного обміну: немедикаментозний і медикаментозний. У першому випадку основні заходи можна охарактеризувати як здоровий спосіб життя: дієта, спрямована на зниження ваги або підтримання нормальної маси тіла; відмова від куріння і надмірного споживання алкоголю, а також дозовані фізичні навантаження. Першочергова мета – стійке зменшення маси тіла на 5-10%. На даний момент встановлено: єдине, що насправді приводить до зменшення маси тіла, – це створення добового дефіциту енергії, тобто переважання витрати енергії над її надходженням. Такий темп зниження маси тіла протягом 6-12 міс асоційований зі зменшенням ризику для здоров’я і є прийнятним для більшості хворих [7, 8].

Кожен із компонентів програми модифікації способу життя (і дієта, і фізична активність) може впливати на різні фактори ризику, у тому числі й на метаболічні порушення, що в кінцевому рахунку сприяє не тільки поліпшенню показників вуглеводного обміну, а й загальному зниженню серцево-судинного ризику. Мінусами програм щодо модифікації способу життя можна вважати відсутність достатньої мотивації в пацієнтів, низьку прихильність до таких методів лікування, нездатність більшості хворих довічно дотримуватися здорового способу життя, у зв’язку з чим є необхідність у використанні, поряд із немедикаментозними методами профілактики ЦД 2 типу, фармацевтичних засобів.

До застосування медикаментозних методів лікування зазвичай вдаються за відсутності адекватного ефекту (або неможливості адекватного дотримання) немедикаментозних заходів і/або високого ступеня ризику розвитку ЦД 2 типу. Була проведена серія дослідних програм з оцінкою найбільш доцільного та обґрунтованого шляху ведення пацієнтів із предіабетом, у процесі яких використовували цукрознижувальні засоби, препарати для зниження ІМТ, антигіпертензивні засоби тощо. Спираючися на високі сучасні вимоги до медикаментозної профілактики хронічних захворювань і виходячи з результатів досліджень із профілактики ЦД 2 типу, більшість міжнародних експертних асоціацій рекомендує метформін на будь-яких стадіях предіабету.

DPP (Diabetes Prevention Program) і DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) – основні дослідження, в яких досліджувалась ефективність метформіну для запобігання ЦД 2 типу. За результатами дослідження DPP ризик розвитку ЦД в осіб із предіабетом у групі зміни способу життя знижувався на 58%, а в групі прийому метформіну – на 31% у порівнянні з групою плацебо [9]. У дослідженні DPPOS, в якому оцінювалися в довгостроковій перспективі втручання, ініційовані в DPP, результати в групі активної зміни способу життя мали тенденцію до погіршення проти відносно стабільних результатів у групі прийому метформіну [10].

Метформін не має прямого стимулюючого впливу на секрецію інсуліну, а згодом її навіть зменшує, що забезпечує відсутність гіпоглікемічних епізодів при його застосуванні, у тому числі в здорових осіб, зумовлюючи високу безпеку використання. Для метформіну характерна дозозалежність гіпоглікемічного ефекту, тому важливо приймати оптимальне добове дозування, яке на стадіях предіабету в середньому становить 1500-1700 мг/добу. Великою преференцією застосування метформіну, у тому числі на стадіях предіабету, є потенційна кардіопротекція в пацієнтів високого серцево-судинного ризику, якими слід вважати хворих із ПТГ і ПГН. Сучасні міжнародні стандарти щодо профілактики ССЗ всебічно інтегрують метформін і рекомендують його раннє призначення як обґрунтовану стратегію для осіб із предіабетом і ЦД 2 типу. Це стало можливим ще й тому, що за 60 років клінічного застосування метформін зарекомендував себе як препарат із оптимальним профілем безпеки та хорошою переносимістю, який не викликає гіпоглікемії і забезпечує цілу низку таких унікальних переваг, як позитивна динаміка маси тіла, показників ліпідного та вуглеводного обміну, рівня АТ, а головне, збільшення тривалості життя вразливих пацієнтів.

Незважаючи на численні інноваційні стратегії в діабетології, метформін залишається вкрай цікавим і привабливим препаратом для застосування в осіб із порушеннями вуглеводного метаболізму різного ступеня вираженості. В якості початкової дози метформіну при діагнозі «предіабет» рекомендується застосовувати 850 мг/добу під час вечері протягом 1-го тижня терапії. З 2-го тижня терапії рекомендується збільшити дозу препарату до 850 мг 2 рази на добу і продовжувати його прийом по цій схемі в подальшому. У разі можливих ризиків розвитку побічних ефектів із боку шлунково-кишкового тракту можна почати терапію з 500 мг/добу протягом 1-го тижня терапії (під час вечері) з подальшим збільшенням дози до 850 мг 2 рази на добу до кінця 1-го місяця терапії. ГПН слід контролювати з частотою 1 раз у 3 міс, ПГТТ проводити 1 раз у 6 міс на тлі відміни препарату або дослідження HbA1c без відміни препарату для виключення ЦД 2 типу.

Відомо, що метформін має сприятливий профіль лікарських взаємодій. Це дуже важливо, якщо згадати, що хворі на предіабет зазвичай мають коморбідну патологію (АГ, НАЖХП тощо) та приймають декілька медикаментів одночасно з метформіном. Також важливо, що в дослідженнях показані можливості комбінованої медикаментозної терапії порушень вуглеводного обміну з включенням метформіну.

Отже, модифікація способу життя залишається наріжним каменем для осіб з ожирінням, предіабетом або ЦД 2 типу. Було показано, що фармакологічна терапія, яка сприяє зниженню маси тіла і/або знижує ІР, дійсно уповільнює або запобігає розвитку предіабету в ЦД 2 типу. Адекватні заходи щодо своєчасного контролю ранніх порушень вуглеводного обміну грають важливу роль у профілактиці ускладнень, зумовлених порушеннями вуглеводного обміну, у зв’язку з чим пацієнти з предіабетом мають перебувати під регулярним контролем лікаря-ендокринолога, сімейного лікаря або терапевта.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Олена Риженко

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 2 (46) травень 2019 р.

Номер: Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 2 (46) травень 2019 р.