8 листопада, 2019
Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона – современные подходы к решению проблемы
В марте 2019 г. в Лиссабоне (Португалия) состоялась 14-я Международная конференция по проблемам болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (AD/PD 2019). В пятидневном мероприятии приняли участие более 4 тыс. исследователей и клиницистов из 73 стран мира, представляя и обсуждая новые результаты научных изысканий и клинических испытаний, посвященных данным заболеваниям. Своим видением этого масштабного события, ключевыми аспектами и достижениями в медицине поделились к. мед. н. В.А. Холин и д. мед. н., профессор Н.Ю. Бачинская (Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев).
Суть работы конференции AD/PD 2019 Виктор Александрович Холин передал высказыванием Манфреда Виндиша (Грамбах, Австрия): «Мы все занимаемся сборкой маленьких частей очень большой головоломки». По мнению докладчика, эти слова емко отражают ключевые моменты и содержание сообщений, представленных в рамках данного интересного научного мероприятия.
Если резюмировать новости по проблеме болезни Альцгеймера (БА), то наибольшим прогрессом, который был достигнут за последний год и в ближайшее время окажет влияние на рутинную клиническую практику, можно считать успехи в разработке подходов к ранней диагностике заболевания. Они основаны на применении новых, апробированных и проходящих валидизацию биомаркеров развития нейродегенерации, определяемых в плазме крови.
Ряд компаний представили на конференции коммерческие наборы для определения в плазме крови таких биомаркеров, как:
- фрагменты бета-амилоида (Aβ) Aβ (1‑40) и Aβ (1‑42);
- общий и фосфорилированный τ-белок;
- фосфорилированный α-синуклеин;
- транзактивный ДНК-связывающий белок 43 (TDP‑43).
Интересен тот факт, что определение данных биомаркеров в плазме крови разработано с использованием различных технологических подходов. При этом применяют как принцип высокочувствительного иммуноферментного анализа, так и совершенно новый тип анализа, основанный на принципе иммуномагнитного восстановления (IMR). Он позволяет обнаруживать различные биомаркеры в плазме в пикомольных концентрациях, проводить раннюю диагностику на стадии умеренных когнитивных нарушений, практически заменяя собой измерение содержания маркеров в спинномозговой жидкости, а также дифференциальную в случае атипических деменций, осуществлять мониторинг эффективности лечения. Данный метод можно использовать в качестве прескринингового перед применением дорогостоящей позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-сканирования).
Полагают, что наиболее информативным в диагностическом плане является не столько определение коротких и длинных амилоидных цепочек, как соотношение Aβ 42 и Aβ 40 (Aβ 42/40) в плазме. Показано, что оно хорошо коррелирует с концентрацией в спинномозговой жидкости Aβ 42/40, а также результатами ПЭТ-сканирования с амилоидным трейсером. Определение соотношения Aβ 42/40 в плазме крови потенциально может служить методом предварительного скрининга, поскольку гипотетически способствует уменьшению количества лиц, которым потребуется проводить люмбальные пункции или ПЭТ-сканирование, более чем наполовину.
Экспериментальные подходы к терапии БА
Ряд фармацевтических компаний сообщили о прекращении клинических испытаний в результате неэффективности препаратов на основе моноклональных антител к Aβ. Следует подчеркнуть, что, несмотря на некоторую редукцию концентрации Aβ у испытуемых, не было достигнуто значительного клинического улучшения состояния пациентов. Кроме того, результаты исследований были одинаково негативны для различных форм антител (как к незрелым, так и к зрелым формам Aβ). Тем не менее, в ходе клинических испытаний с моноклональными антителами к Aβ получено достаточно информации, которая, безусловно, будет еще проанализирована учеными. Продолжаются клинические исследования эффективности моноклональных антител у пациентов с семейными формами БА.
Инфекционная теория генеза БА
В последнее время одним из наиболее обсуждаемых аспектов, касающихся БА, можно считать данные относительно инфекционной теории генеза заболевания. И если ранее обсуждалась возможная связь БА с вирусом герпеса, то к настоящему времени опубликовано много информации о возможной связи бактерии Porphyromonas gingivalis (Pg) с развитием деменции. В ряде исследований было показано, что хронический периодонтит, вызываемый данной бактерией, идентифицирован как значительный фактор риска развития БА. Испытания на животных показали, что Pg может транслоцироваться в мозг после оральной инфекции. В ключевой публикации исследователи из университета Иллинойса (США) показали, что оральная инфекция Pg у мышей приводила к таковой мозга с признаками возникновения БА. В частности, инфекция головного мозга Pg увеличивала экспрессию гена APP/Bace1, продукцию Aβ 42 и бляшек, фосфорилирование τ-белка и образование нейрофибриллярных клубочков.
Применение метода плазмафереза у пациентов с БА
На конференции AD/PD 2019 были представлены новые данные исследования AMBAR. В нем оценивали эффективность и безопасность краткосрочного плазмафереза с последующим длительным плазмаферезом и инфузией человеческого альбумина в сочетании с внутривенным иммуноглобулином (IVIG) у лиц с легкой и умеренной БА. Испытание AMBAR основано на гипотезе о том, что большая часть Aβ связана с альбумином и циркулирует в плазме. При извлечении этой плазмы Aβ может быть удален из мозга, что потенциально ограничит влияние болезни на когнитивные функции пациента. В исследовании были получены многообещающие результаты – обновленные данные запланировано представить на конференции в Лос-Анджелесе в 2019 г.
Манипуляции с микробиомом
Еще одним интересным экспериментальным подходом к уменьшению микроглиально опосредованного нейровоспаления могут стать методы, основанные на манипуляциях с микробиомом. Известно, что бактериальный состав кишечной микробиоты изменяется во время старения, что коррелируют с образованием бляшек Aβ в исследованиях с моделью БА. Модифицируя диету, возможно восстановить бактериальный состав, наблюдаемый у молодых животных. Антибиотики также могут ослаблять признаки нейродегенеративного заболевания микроглии, уменьшая влияние аполипопротеина Е и лектина С-типа.
Роль процессов старения в патогенезе БА
БА считается возраст-зависимым заболеванием, т.е. тесно связанным с процессом старения, в том числе определенных клеточных популяций (микроглии). Старение данной популяции клеток и развитие патологии приводят к изменениям в ее работе, вследствие чего происходит промоция воспалительных реакций. Немецкий центр нейродегенеративных исследований DZNE в Бонне представил интересное исследование доктора S. Tahirovic et al., которые попытались в эксперименте in vitro «омолодить» микроглию, перенеся срезы мозга от молодых и здоровых мышей дикого типа в культуру старых особей с большой концентрацией Aβ. При совместном культивировании молодая микроглия способствовала растворению амилоидных бляшек.
Перспективы профилактики БА
Результаты исследования FINGER показали, что коррекция модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, нормализация питания, физические нагрузки, когнитивные тренировки обеспечили лучшую сохранность когнитивных функций в сравнении с контрольной группой, в которой не проводились такого рода превентивные мероприятия, в течение двух лет. Однако только более длительное наблюдение покажет, способствует ли это всестороннее вмешательство отсрочиванию развития деменции.
По словам В.А. Холина, мнение исследователей, как и его собственное по поводу того, что эффективное лечение БА наверняка потребует сочетания различных стратегий и нейропротекции, а также что оно, вероятно, будет зависеть от стадии заболевания, совпадают. Нефармакологические вмешательства, такие как стимулирование когнитивного и социального взаимодействия и физических упражнений, имеют небольшое, но существенное влияние как на развитие когнитивного дефицита, так и на его последствия.
Наталия Юрьевна Бачинская поделилась результатами современных научных разработок и клинических испытаний лекарственных средств, а также новыми гипотезами о механизмах патогенеза БА и болезни Паркинсона (БП). Кроме того, профессор отметила важность активных изысканий исследователей всего мира в области нейродегенеративной патологии.
Нейротрофический фактор церебрального дофамина
Важным направлением становится разработка нейротрофического фактора церебрального дофамина (CDNF), данные о безопасности применения которого у пациентов с БП получены в ходе продолжающегося клинического испытания (фаза I). CDNF – белок, который естественным образом вырабатывается в мозге для поддержки нейронов, продуцирующих дофамин. CDNF вместе с мезэнцефалическим астроцитарным нейротрофическим фактором (MANF) образуют новое семейство нетрадиционных NTF, которые структурно и механистически отличаются от других факторов роста. CDNF и MANF локализуются главным образом в просвете эндоплазматического ретикулума. Пролонгированный стресс последнего способствует патогенезу ряда хронических дегенеративных заболеваний и является важной мишенью для терапевтической модуляции. Вводимый в скорлупу стриатума рекомбинантный человеческий CDNF продемонстрировал устойчивые нейрореставрационные эффекты на ряде малых и крупных животных моделей БП и имел хороший профиль безопасности в доклинических токсикологических исследованиях. Эффективность периодических ежемесячных двусторонних интрапутаменальных инфузий CDNF в настоящее время тестируется в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом испытании I‑II фазы у пациентов с БП средней степени тяжести. Исследователи надеются получить данные об эффективности этого препарата в следующем году.
Есть предварительные клинические данные, свидетельствующие о том, что лечение на основе факторов роста оказывает модифицирующее болезнь действие у пациентов с БП. Поэтому существует мотивация для разработки улучшенных биофармацевтических препаратов и методов их доставки с целью замедления или даже остановки прогрессирования этого хронического изнурительного заболевания.
Новые гипотезы о механизмах патогенеза БА и БП
Генетика следующего поколения выделяет генные варианты, которые вместе с методом секвенирования РНК стимулируют исследования в области глиальной и липидной биологии. Дискуссия о гипотезе амилоида, характерного для патогенеза БА и БП, была сосредоточена на генетической изменчивости того, как иммунная система человека реагирует на отложение амилоида. Оптимизация диагностики и расширение понимания патогенеза были представлены на сессии в рамках AD/PD 2019, где рассматривались роли нейрогранина и экзосом, происходящих из мозга, наряду с биопсией кишечника и достижениями в визуализации.
Нейрогранин – это небольшой постсинаптический нейронный белок. Считается, что повышенный уровень нейрогранина в СМЖ отражает потерю или дисфункцию синапсов и связан с быстрым снижением когнитивных функций при БА. Но этот потенциальный маркер тяжести заболевания мало исследован при БП и родственных заболеваниях. Низкий уровень нейрогранина при двигательных нарушениях отражает синаптическую дисфункцию. Шведское исследование BioFINDER открывает новые возможности, рассматривая нейрогранин как маркер в когорте субъектов с различными синуклеинопатиями (157 с БП, 29 с БП и деменцией, 11 с деменцией с тельцами Леви и 26 с мультисистемной атрофией). S. Hall из Университета Лунда (Швеция) представила следующие результаты:
- по сравнению со здоровыми лицами группы контроля базовые уровни нейрогранина ниже у пациентов с БП;
- низкий базовый уровень нейрогранина коррелирует с ухудшением двигательной функции, что указывает на синаптическую дисфункцию;
- низкий уровень нейрогранина также коррелирует с плохой речевой беглостью, однако интересно, что нейрогранин не связан с возвращением отложенной памяти или худшими показателями по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE);
- низкий уровень нейрогранина при БП не является предиктором перехода в деменцию или более быстрого клинического прогрессирования за медианный период наблюдения пять лет.
Исследование экзосомального α-синуклеина позволяет отличить мультисистемную атрофию от БП.
Выявление мультисистемной атрофии у лиц с первоначальным диагнозом БП может занять много месяцев. G. Bitan et al. из Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США) представили данные о том, что можно дифференцировать оба состояния на ранней стадии с помощью оценки соотношения между концентрациями α-синуклеина в экзосомах нейронального и олигодендроглиального происхождения.
Обращает на себя внимание исследование синуклеина, амилоида и τ-протеина при деменции с тельцами Леви. J. Growdon et al. из Массачусетской больницы общего профиля (Бостон, США) провели валидацию биомаркеров визуализации болезни телец Леви на фоне подтвержденной посмертно невропатологии у 18 пациентов (средний возраст при ПЭТ-сканировании – 74 года). У всех были обнаружены когнитивные нарушения и низкие концентрации транспортеров дофамина. При аутопсии у больных с повышенным поглощением амилоидного ПЭТ-трейсера PiB выявлены β-амилоидные отложения. Примечательно, что задержка PiB коррелирует не только с нейритным и общим бляшечным бременем, но и тяжестью отложения нейрофибриллярных клубков, определяемой иммуноокрашиванием τ-протеина и степенью распространения телец Леви. J. Growdon et al. пришли к выводу, что три агрегированных белка – β-амилоид, τ-протеин и α-синуклеин – способствуют формированию клинического спектра когнитивных нарушений при деменции с тельцами Леви. Это позволяет задать интригующие вопросы: ответственен ли один патологический процесс за агрегацию всех трех белков или же агрегация одного приводит к таковой других?
Кроме того, в настоящее время ведется поиск надежных маркеров периферической ткани продромальной стадии БП. С учетом того, что заболевание может возникать в энтеральной нервной системе, попытка обнаружить его в кишечнике – логический подход. По мнению исследователей, при использовании иммуногистохимии для выявления α-синуклеина в ЖКТ, вероятно, не следует полагаться на образцы биопсии. Исследование на базе Сеульской национальной университетской больницы (Республика Корея) показало, что нет полного соответствия между результатами вследствие биопсии и хирургическими образцами. Изучив данные 33 пациентов с БП, B. Jeon отметил, что более крупные и полные образцы тканей, полученные во время операции, предоставляют более достоверную информацию. Таким образом, следует изучать ткани из желудка, а не толстой или прямой кишки, учитывая рострокаудальный градиент при отложении α-синуклеина.
Стандартными фармакологическими средствами лечения БП остаются предшественники дофамина (леводопа, L-допа, L-3,4-дигидроксифенилаланин) и другие симптоматические средства, включая агонисты дофамина, ингибиторы моноаминоксидазы, катехол-О-метилтрансферазы. Доклад V. Pitz et al. был посвящен изучению вариативности ответа на введение L-допы в когорте Инициативы по выявлению маркеров прогрессирования БП (PPMI) на ранних стадиях болезни и анализу связи характера ответа с моторными осложнениями. Ответ на введение L-допы используют в диагностических критериях для БП, но степень их вариативности определена недостаточно. Цель работы – оценить реакцию на введение L-допы на ранних стадиях БП и изучить связь с моторными осложнениями в последующем. Произведен анализ данных 182 пациентов, полученных в рамках PPMI, с применением баллов по унифицированной шкале оценки БП (UPDRS) Международного общества расстройств движений (MDS) до и после теста на L-допу (обычная утренняя доза), проводимого через 3,5 года. Реакцию на введение L-допы определяли как очевидную или ограниченную. У 91 больного была очевидная реакция на введение L-допы, еще у 91 – ограниченная. Установлено, что дискинезии встречались значительно чаще у респондеров с очевидной реакцией при проведении теста на L-допу (14,4% случаев), чем у таковых с ограниченной (1,1% случаев, р=0,0006). Различия в других моторных осложнениях были незначительными: моторные флуктуации наблюдались в 31,1% при очевидном ответе и 20,9% – ограниченном; дистония отмечена у 13,3 и 5,5% соответственно. Различий в суточной дозе L-допы в двух группах больных не было. Авторы сделали выводы, что только половина пациентов на ранних стадиях БП имеет очевидный моторный ответ на L-допу при контрольном тестировании. Кроме того, больные с очевидным ответом на L-допу более склонны к развитию ранних дискинезий, чем с ограниченным.
Значительное внимание было также уделено высокой потребности в препаратах для больных БП в разных странах. R. Oliviera et al. рассмотрели важные проблемы, возникшие, в частности, в Португалии, из-за недостаточного количества или отсутствия на складе леводопы/карбидопы и междисциплинарное решение вопроса с вовлечением национальных властей. Недостаточное урегулирование доставки и приобретения необходимых для лиц с БП лекарств нарушает соблюдение требований к назначению, а также безопасность и качество жизни больных. Положительное решение этого вопроса возможно только при тесном сотрудничестве аптечной сети, дистрибьюторов, неврологов (семейных врачей), фармацевтических компаний, научных, медицинских сообществ и ассоциаций пациентов с БП. Для минимизации последствий кризиса врачи и фармацевты должны быть в тесном контакте с больными с целью информирования о сложившейся ситуации и уменьшения социальной тревоги. Быстрое реагирование национальных властей – определяющий фактор управления ситуацией.
В настоящее время в мире насчитывается более 6 млн человек, страдающих БП, и современная медицина не способна ее излечить. Вот почему активная работа исследователей всего мира в области нейродегенеративных заболеваний остается чрезвычайно актуальной.
UA-MEMO-PUB-102019-019
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 3 (50) жовтень 2019 р.