28 грудня, 2015
Сучасні підходи до профілактики та лікування гастроентерологічних ускладнень антиагрегантної фармакотерапії
Хоча хвороби системи кровообігу залишаються провідною причиною смерті населення економічно розвинених країн, у більшості з них протягом останніх десятиліть реєструється стійка позитивна динаміка показників здоров'я, пов'язаних із цією патологією. Натомість в Україні спостерігається протилежна тенденція: за останні 30 років поширеність серцево-судинних захворювань серед населення зросла в 3,5 раза, а рівень смертності від них – на 46%.
Частота інсульту в нашій державі більш ніж удвічі перевищує відповідний показник для інфаркту міокарда. Щороку в країні реєструється близько 105 тис. випадків мозкових інсультів і 50 тис. випадків інфаркту міокарда. Так, кожні 5 хв в Україні трапляється інсульт, а кожні 10,5 хв – інфаркт міокарда.
Протягом року більше 40% пацієнтів з інсультом помирають, а половина з тих, хто вижив, залишаються інвалідами, залежними від сторонньої допомоги.
Антиагрегантна фармакотерапія є невід'ємною складовою лікування серцево-судинної патології, зокрема первинної та вторинної профілактики кардіоваскулярних подій. Доцільність призначення антитромбоцитарних засобів при цереброваскулярних захворюваннях ґрунтується на результатах значної кількості багатоцентрових досліджень.
Як свідчить метааналіз Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), застосування антитромбоцитарної терапії протягом 33 міс може попередити 37 судинних подій, 20 інсультів на 1 тис. пролікованих пацієнтів, які вже мали цереброваскулярне захворювання.
За даними більш пізнього метааналізу, який включав 18 270 осіб після інсульту, застосування антитромбоцитарної терапії асоціювалося зі зменшенням ризику нефатального інсульту на 28%, фатального – на 16%. Таким чином, на сьогодні терапія антитромбоцитарними засобами може бути ефективною стратегією первинної профілактики інсульту в пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ).
Першим антиагрегантним препаратом вважається ацетилсаліцилова кислота (АСК). Вплив АСК на частоту виникнення несприятливих подій у хворих після перенесеного транзиторного порушення мозкового кровообігу або малого інсульту вивчали в дослідженні АІТІА, яке було проведено в США ще в 1972 р. Виявилося, що призначення АСК асоціювалося зі зменшенням ризику смерті на 30%.
У подальшому позитивний вплив АСК на зниження вірогідності виникнення інсульту та смерті було доведено в дослідженнях AICLA (Accidents Ischemiques Cerebraux Lies a I'Atherosclerose) та DCS (Danish Cooperative Study). У дослідженні ESP (European Stroke Prevention) було продемонстровано, що комбінація АСК і дипіридамолу достовірно (на 33%) зменшувала ризик смерті та повторного порушення мозкового кровообігу в порівнянні з відповідними показниками для плацебо.
Водночас зі збільшенням частоти використання АСК у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями збільшувалась і кількість побічних ефектів, зокрема шлунково-кишкових кровотеч (ШКК). Було встановлено, що при застосуванні АСК в дозі 150 і 300 мг частота ШКК збільшується в 3,2 та 3,9 раза відповідно.
Ці обставини спонукали до пошуку оптимальної антиагрегантної дози АСК із метою зменшення ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту. Після проведення дослідження SALT (Swedish ASA Low-Dose Trial) було зроблено висновок про недоцільність призначення великих доз АСК, ефективною для вторинної профілактики в осіб із цереброваскулярними захворюваннями є доза 75 мг/добу. У дослідженні CURE за участю понад 12 тис. хворих, госпіталізованих з приводу нестабільної стенокардії або дрібновогнищевого інфаркту міокарда, вивчалась антиагрегантна ефективність різних доз АСК та комбінації АСК з клопідогрелем. Показано, що 75 мг є оптимальною дозою АСК для профілактики тромботичних ускладнень. Однак навіть при використанні АСК у дозі 75 мг ризик ШКК збільшується в 2,3 раза порівняно із застосуванням плацебо, а при проведенні подвійної антиагрегантної фармакотерапії (АСК + клопідогрель) частота виникнення кровотеч збільшується ще на 1,3%.
Намагання замінити АСК новою фармакологічною групою антиагрегантів – похідними тієнопіридинів (тиклопідин, клопідогрель, прасугрель) – з метою зменшення побічних ефектів, притаманних АСК, не дало бажаних результатів. Так, у дослідженні TRITON-TIMI 38 була доведена ефективність як клопідогреля, так і прасугреля у вигляді зменшення загальної смертності, частоти повторних інфарктів та ішемічних інсультів, необхідності виконання аортокоронарного шунтування, яка становила 12,1 та 9,9% відповідно. Однак в 1,8% хворих групи клопідогрелю та у 2,4% учасників групи прасугрелю спостерігалися ШКК, при цьому частота небезпечних для життя кровотеч дорівнювала 0,9 та 1,4% відповідно.
Крім того слід врахувати, що в повсякденній практиці лікарі часто стикаються з коморбідними станами, у тому числі з поєднанням серцево-судинної патології та захворювань органів травлення. За даними вітчизняних дослідників, до 40% хворих на ішемічну хворобу серця мають ураження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, а в 62,7% пацієнтів гастроентерологічного профілю діагностуються супутні захворювання серцево-судинної системи.
Таким чином, при призначенні антиагрегантної фармакотерапії особам із серцево-судинною патологією перед лікарями-практиками постає питання стосовно уникнення небезпеки розвитку побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. Адже при вимушеній відміні антиагрегантних препаратів уже на 7-30-ту добу ризик виникнення серцево-судинних катастроф збільшується втричі. А якщо врахувати той факт, що при відміні антиагрегантної терапії ризик серцево-судинних катастроф перевищує ризик повторних ШКК, міжнародні групи експертів з лікування пацієнтів із ШКК рекомендують раннє відновлення (4-7-ма доба) антиагрегантної терапії.
Для профілактики появи диспепсичних симптомів і зменшення ризику ШКК унаслідок прийому антиагрегантних препаратів та, відповідно, збільшення прихильності пацієнтів до лікування сформульовано низку рекомендацій.
• інфекція H. pylori асоціюється з підвищеням ризику розвитку як неускладнених, так і ускладнених гастродуоденальних виразок у хворих, які отримують нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та АСК;
• ерадикація H. pylori перед призначенням НПЗП позитивно впливає на стан хворих. Однак антихелікобактерна фармакотерапія не призводить до зниження частоти гастродуоденальних виразок у хворих, які до ерадикації H. pylori тривалий час отримували НПЗП або АСК в низьких дозах. Такі хворі після завершення антихелікобактерної фармакотерапії потребують прийому інгібіторів протонної помпи (ІПП);
• ерадикація H. pylori зменшує ризик виникнення ШКК у хворих, які приймають АСК у низьких дозах.
По-друге, при проведенні антиагрегантної терапії з метою профілактики ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту доцільно призначати препарати з групи ІПП, про що Американська колегія кардіології, Американська колегія гастроентерології та Американська асоціація серця (ACCF/ACG/AHA) у 2008 р. видали погоджені настанови.
ІПП рекомендується призначати хворим, які приймають антиагрегантну терапію, за наявності одного основного або двох додаткових критеріїв.
До основних відносяться:
• ускладнена/неускладнена пептична виразка шлунка чи дванадцятипалої кишки;
• ШКК в анамнезі;
• подвійна антиагрегантна фармакотерапія;
• використання антикоагулянтів разом з антиагрегантами.
Додатковими факторами є:
• вік понад 60 років;
• лікування глюкокортикоїдами;
• шлункова диспепсія або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.
При виборі ІПП перед практичним лікарем постає питання, якому з представників даної групи надати перевагу і за якими критеріями обирати ідеальний препарат. Ідеальний ІПП має відповідати таким критеріям:
• ефективно блокувати секрецію хлористоводневої кислоти для епітелізації ерозивно-виразкових ушкоджень шлунка та дванадцятипалої кишки;
• бути ефективним при проведенні антихелікобактерної фармакотерапії;
• блокувати нічну секрецію хлористоводневої кислоти (оскільки антиагреганти призначаються у вечірній час);
• не взаємодіяти з кардіологічними фармакопрепаратами, зокрема з антиагрегантами.
Перевагу тому чи іншому представнику ІПП слід надавати, враховуючи особливості його метаболізму в організмі людини. Адже відомо, що більшість блокаторів Н+/К+-АТФази (омепразол, лансопразол, пантопразол) метаболізуються за участі ізоензиму СYP2С19. Саме тому кислотоблокуючий ефект блокаторів Н+/К+-АТФази буде залежати від активності ізоензиму СYP2С19.
З урахуванням генного поліморфізму СYP2С19 у загальній популяції виокремлюють три фенотипові підгрупи: швидкі, проміжні та повільні метаболізатори. На думку групи дослідників, 2/3 представників европеоїдної раси є швидкими метаболізаторами, тобто ефективність ерадикації Н. рylori в таких пацієнтів буде знижуватися на 20%. Додатково слід врахувати, що активність клопідогрелю також залежить від метаболізму за участі ізоензиму СYP2С19.
У контексті особливостей шляхів метаболізму та взаємодії між ліками серед представників ІПП увагу клініцистів привертає рабепразол. На відміну від інших ІПП метаболізм рабепразолу в організмі людини відбувається переважно неферментним шляхом відновлення в тіоефірний метаболіт і лише незначною мірою залежить від поліморфізму гену СYP2С19, що в разі застосування цього препарату дозволяє отримати прогнозовану кислотоблокуючу дію.
На кафедрі внутрішньої та сімейної медицини Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова накопичено значний досвід щодо вивчення кислотосупресивної дії сучасних ІПП, у тому числі рабепразолу. У проведених в різний час дослідженнях відзначено низку переваг рабепразолу щодо ефективності блокування секреції хлористоводневої кислоти у хворих з ерозивно-виразковими ушкодженнями шлунка та дванадцятипалої кишки.
Так, нами досліджувався рабепразол у вигляді мінімікросфер (Барол) щодо відповідності критеріям ефективної кислотосупресивної фармакотерапії. Пацієнти були розподілені на дві групи.
У групу Баролу було включено 15 учасників (7 чоловіків та 8 жінок), яким препарат був призначений у дозі 0,02 г 2 р/добу. Групу омепразолу сформували 12 хворих (6 чоловіків та 6 жінок), які отримували цей засіб у дозі 0,02 г 2 р/добу. Групи достовірно не відрізнялись (р>0,05). Контроль ефективності кислотоблокуючої дії ІПП проводився на 4-5-ту добу лікування.
На підставі аналізу результатів добового гастро-рН-моніторингу (рис. 1) згідно з критеріями рубцювання ерозивно-виразкових ушкоджень шлунка та дванадцятипалої кишки нами було встановлено, що Барол у дозі 0,02 г 2 р/день порівняно з омепразолом у дозі 0,02 г 2 р/день достовірно довше (р 0,05) протягом доби підтримував внутрішньошлунковий рН >3,5.
Рис. 1. Порівняльна ефективність Баролу та омепразолу щодо відповідності критеріям рубцювання ерозивно-виразкових ушкоджень шлунка та дванадцятипалої кишки
Тривалість кислотоблокуючої дії (внутрішньошлунковий рН >3,5) для Баролу становила 22,5±0,98 год, для омепразолу – 19,8±0,74 год.
Більш суттєві відмінності в кислотоблокуючій дії Баролу та омепразолу отримані нами під час аналізу добового гастро-рН-моніторингу за критерієм проведення ефективної антихелікобактерної фармакотерапії (рис. 2), коли внутрішньошлунковий рН необхідно підтримувати на рівні 5,0. Так, Барол забезпечував внутрішньошлунковий рН >5,0 протягом 20,8±0,72 год на добу, натомість омепразол – лише 16,5±0,68 год. Різниця між фармакологічними препаратами за цим критерієм була достовірною (р<0,01).
Рис. 2. Порівняльна ефективність Баролу та омепразолу щодо відповідності критеріям проведення ефективної антихелікобактерної фармакотерапії
Нами було встановлено відсутність нічних кислотних проривів при застосуванні Баролу, тоді як для омепразолу цей феномен був характерним (рис. 3). Так, у хворих, які приймали Барол, за нічний період часу внутрішньошлунковий рН <4,0 спостерігався протягом 0,21±0,03 год, у пацієнтів, які отримували омепразол, – 1,84±0,23 год. Різниця показників між групами достовірна (р<0,001).
Рис. 3. Відсутність феномену нічного кислотного прориву при лікуванні препаратом Барол
Нами також проведено оцінку ефективності трикомпонентної схеми ерадикації H. pylori на основі рабепразолу (препарату Барол), кларитроміцину та амоксициліну у 54 хворих. Контроль ефективності ерадикаційної фармакотерапії проводився неінвазивним 13С-уреазним дихальним тестом на інфрачервоному аналізаторі через 1 міс після завершення лікування. Ефективність ерадикації H. pylori із застосуванням схеми на основі рабепразолу, кларитроміцину та амоксициліну становила 83%, що відповідає сучасним вимогам проведення антихелікобактерної терапії.
Крім того, з метою оцінки можливості використання рабепразолу для профілактики ШКК у кардіологічних хворих при призначенні антиагрегантної фармакотерапії нами було виконано експериментальне дослідження, в якому вивчалася гастропротекторна активність рабепразолу й омепразолу і проводилась оцінка їх впливу на антиагрегантну здатність клопідогрелю.
Досліди були проведені на 30 білих нелінійних щурах-самцях cередньою масою 150-180 г. Залежно від мети дослідження тварини були розділені на 3 групи. Група контролю отримувала клопідогрель 6,8 мг/кг (перерахунок 75 мг для дорослої людини); группа омепразолу – клопідогрель + омепразол 3,6 мг/кг (перерахунок 40 мг для дорослої людини); група рабепразолу – клопідогрель + рабепразол 1,8 мг/кг (перерахунок 20 мг для дорослої людини). Для оцінки антиагрегантної здатності клопідогрелю визначали час кровотечі з хвостової вени тварини, ступеня окисної деструкції ліпідів у гомогенаті слизової оболонки шлунка щурів – малоновий діальдегід (МДА). Для вивчення стану мембран клітин слизової оболонки були досліджені фосфоліпіди в гомогенаті слизової оболонки шлунка.
На 14-ту добу експериментального дослідження під час порівняльної оцінки тривалості кровотечі з хвостів щурів між групами дослідження і контрольною групою нами встановлено, що цей показник у групі рабепразолу не відрізнявся від такого в контрольній групі (р>0,05) (рис. 4).
Рис. 4. Тривалість кровотечі з хвостів щурів на 14-ту добу експериментального дослідження впливу рабепразолу та омепразолу на антиагрегантну властивість клопідогрелю
Час кровотечі становив 391±9,9 с для групи рабепразолу проти 408±7,86 с для групи контролю.
Водночас тривалість кровотечі в групі омепразолу була достовірно коротшою (р<0,001) порівняно з такою в групі контролю. Так, час кровотечі з хвостів щурів становив 365±9,82 с для групи омепразолу проти 408±7,86 с у групі контролю.
Під час вивчення окисної декструкції ліпідів у гомогенаті слизової оболонки шлунка щурів нами встановлено, що в групі рабепразолу рівень МДА був достовірно нижчим (р<0,01), ніж у контрольній групі, і відповідно становив 4,87±0,28 проти 5,96±0,29 нмоль/мг білка. Однак у групі омепразолу рівень МДА не відрізнявся від такого у групі контролю (5,61±0,3 проти 5,96±0,29 нмоль/мг білка).
Важливо зазначити, що в групах тварин, які з клопідогрелем отримували рабепразол, у слизовій обонці шлунка спостерігалася достовірно менша (р<0,01) деструкція мембран клітин, ніж у групі клопідогрелю, про що свідчив рівень фосфоліпідів у гомогенаті слизової оболонки шлунка. Так, у групі контролю рівень фосфоліпідів становив 1,04±0,06 мкг/мг білка, натомість у групі рабепразолу – 1,36±0,09 мкг/мг білка. Водночас нами не встановлено достовірних відмінностей (р>0,05) між групою омепразолу та контрольною групою. Рівень фосфоліпідів у групі омепразолу становив 1,15±0,08 проти 1,04±0,06 мкг/мг білка в контрольній групі.
Отже, рабепразол зменшує (р<0,01) окисну деструкцію ліпідів і запобігає руйнуванню мембран клітин слизової оболонки шлунка при відсутності впливу на антиагрегантну активність клопідогрелю (р>0,05).
Безпека призначення рабепразолу пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями знайшла своє підтвердження в низці клінічних випробувань, у яких вивчалася частота виникнення ШКК і тромботичних ускладнень. У дослідженнях відзначалося, що на тлі прийому рабепразолу зменшується кількість ШКК як ускладнень антиагрегантної фармакотерапії та не збільшується частота повторних інфарктів міокарду, ішемічних інсультів і тромбозів стентів вінцевих артерій серця.
Таким чином, рабепразол (Барол) відповідає критеріям ідеального ІПП для профілактики шлункових ускладнень при проведенні антиагрегантної фармакотерапії у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.
Список літератури знаходиться в редакції.