25 листопада, 2019
Фіксовані комбінації як невід’ємна складова сучасного лікування АГ: у фокусі – валсартан/гідрохлоротіазид і валсартан/гідрохлоротіазид/амлодипін
Важливість призначення фіксованих комбінацій (ФК), які включають валсартан (ВАЛ), гідрохлоротіазид (ГХТ) та амлодипін (АМЛ), хворим на артеріальну гіпертензію (АГ) обговорювалася на міждисциплінарному круглому столі, що відбувся 25 вересня в Києві в рамках XX Національного конгресу кардіологів України.
Доцільність призначення комбінацій, які включають вказані лікарські засоби (ЛЗ), обґрунтував директор інституту «Центр здоров’я матері», почесний член багатьох світових кардіологічних товариств, професор Мацей Банах (м. Лодзь, Польща).
Підвищення систолічного артеріального тиску (САТ) залишається головною модифікованою причиною передчасної смерті в цілому світі, зумовлюючи 200 млн випадків непрацездатності та 10 млн смертей, найчастіше спричинених ішемічною хворобою серця (ІХС) та інсультом (Forouzanfar M. et al., 2017). Результати метааналізу 61 проспективного обсерваційного дослідження за участю 1 млн дорослих продемонстрували, що підвищення САТ на 2 мм рт. ст. асоціюється зі збільшенням ризику смерті від ІХС на 7%, від інсульту – на 10% (Prospective studies collaboration, 2002). Отже, зниження АТ навіть на 2 мм рт. ст. скорочує ризик серцево-судинних ускладнень принаймні на 10% (James P. A. et al., 2013). Ефективне лікування АГ дає змогу знизити ризик серцевої недостатності на 50%, інсульту – на 40%, серцево-судинної смерті – на 20% (Moser M., Hebert P., 1996; James P. A. et al., 2013).
У настановах Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства гіпертензії (ESC/ESH, 2018) чітко зазначено, що використання ФК антигіпертензивних засобів (АГЗ) покращує контроль АТ. Як початкова терапія більшості хворих на АГ показана комбінація двох АГЗ в одній таблетці, оскільки показанням до негайного початку фармакотерапії є ступінь серцево-судинного ризику, незалежно від рівнів АТ (рис. 1).
В алгоритмі (рис. 2) перевага віддається поєднанню класів АГЗ із доведеною здатністю зменшувати серцево-судинний ризик: блокатора ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) – інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або блокатора рецепторів ангіотензину (БРА) з блокатором кальцієвих каналів (БКК) і/або тіазидним діуретиком (Williams B. et al., 2018).
Обґрунтуваннями до призначення відразу двох/трьох АГЗ в одній таблетці є більший ступінь зниження АТ порівняно з монотерапією, зменшення гетерогенності реакції АТ у відповідь на лікування та суворіша залежність реакції АТ від дозування, що дає змогу значно зменшити чи цілком уникнути епізодів гіпотензії, вища частота контролю АТ після 1 року терапії, більша прихильність до лікування, зменшення ризику терапевтичної інерції чи нечутливості до терапії та зниження ризику серцево-судинних ускладнень. Отже, застосування ФК АГЗ істотно збільшує прихильність до лікування та дозволяє досягнути цільових рівнів АТ. Тому на сьогодні монотерапія залишається актуальною лише в окремих випадках (рис. 2).
Доведено також, що використання ФК АГЗ зменшує загальну смертність на 51%, що принаймні вдвічі перевищує відповідні показники за умови використання монотерапії (Chowdhury R. et al., 2013). Серед багатьох факторів, які впливають на прихильність до лікування, головними є комплаєнс пацієнта, знання та застосування стандартів лікарями й уникнення терапевтичної інерції – неспроможності ініціації або інтенсифікації лікування за наявності показань (Reiner Z. et al., 2010; Lazaro P. et al., 2010; Castellano J. et al., 2014).
Перевагами комбінацій, які включають ВАЛ, ГХТ і АМЛ, є синергічний гіпотензивний ефект унаслідок різних механізмів дії (залежних і незалежних від РААС), зменшення проявів побічної дії, доведені органопротекція та зниження ризику ускладнень і смертності (рис. 3).
Якщо розглядати специфічні супутні стани у хворих на АГ, то комбінації ВАЛ + ГХТ та ВАЛ + ГХТ + АМЛ особливо рекомендовані хворим на ЦД, пацієнтам із цереброваскулярними захворюваннями, серцевою недостатністю зі збереженою чи зниженою фракцією викиду лівого шлуночка та при атеросклеротичному ураженні артерій нижніх кінцівок (Williams B. et al., 2018).
.jpg)
Продовжила тему комбінованої терапії науковий керівник відділу гіпертонічної хвороби ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук Лариса Анатоліївна Міщенко.
За даними останніх епідеміологічних досліджень, 51% міського населення України мають встановлену АГ, лікуються – 32%, а належного контролю АТ досягають лише 16%. Якість контролю АТ найчіткіше відображають частота та смертність від інсультів. На жаль, на сьогодні частота інсультів в Україні суттєво перевищує відповідні показники в більшості країн Європи (Коваленко В. М., Корнацький В. М., 2017).
Як можливий шлях вирішення цієї проблеми наведено приклад Португалії, котра 2004 р. була лідером за показниками захворюваності та смертності від інсульту в Європі. Покращення контролю АТ із використанням подвійних і потрійних ФК АГЗ та їх реімбурсацією на державному рівні дало змогу до 2015 р. знизити середні показники АТ у популяції на 8 мм рт. ст., а захворюваність на інсульт – на 48%.
Оптимальність потрійної комбінації БРА + БКК + діуретик полягає не тільки в синергічному гіпотензивному ефекті, що сприяє стійкому зниженню АТ, а й у значному зменшенні кількості таблеток, які приймає пацієнт.
Доповідачка поділилася власним досвідом використання вітчизняної генеричної фіксованої комбінації ВАЛ + ГХТ + АМЛ – препарату Тіара Тріо. На підставі даних багатоцентрового клінічного дослідження встановлено, що лікування ЛЗ Тіара Тріо дозволило досягнути цільових рівнів як офісного, так і добового АТ у 81% пацієнтів із м’якою-помірною АГ та незадовільним контролем АТ (Дзяк Г. В. і співавт., 2016). Що стосується тяжкого перебігу АГ, то згідно з результатами дослідження, проведеного у відділенні гіпертонічної хвороби серед пацієнтів із можливою резистентною АГ, заміна багатьох АГЗ (у середньому 3,6) на ЛЗ Тіара Тріо вже через 3 міс дає змогу досягнути цільового АТ у 46% пацієнтів і виключити в них резистентну АГ.
Є багато факторів, які впливають на прихильність до лікування, – соціально-економічні, зумовлені системою охорони здоров’я, пов’язані з особливостями лікування та пацієнтом, коморбідність тощо (Ferdinand K. et al., 2017). Проте ключовим фактором, який дозволить подолати поширеність неконтрольованої АГ, є зменшення кількості таблеток, які приймає пацієнт. Як доказ наведено клінічний приклад: пацієнтка віком 56 років із тяжкою АГ та перенесеним інсультом мала середньодобовий АТ 147/90 мм рт. ст. на тлі прийому шести ЛЗ (лізиноприл/ГХТ 20/12,5 мг, лізиноприл 20 мг, амлодипін 5 мг, ніфедипін 20 мг, бісопролол 2,5 мг, моксонідин 0,2 мг). Через 3 міс лікування препаратом Тіара Тріо 160/12,5/10 мг середньодобовий АТ становив 131/81 мм рт. ст. Це підтверджено результатами інших досліджень: порівняно з пацієнтами, котрі приймали три різні препарати, прийом потрійної ФК упродовж 6 міс забезпечує значно вищу прихильність до лікування – 55,1 проти 15,9% (Levy M., Mang J., 2016). За даними дослідження AMTRAC, навіть порівняно з двома таблетками (БРА/ГХТ + БКК), прийом однієї (БРА + БКК + ГХТ) істотно підвищує прихильність (Sung J. et al., 2019).
Отже, основним завданням є дотримання сучасних настанов, які рекомендують використання ФК АГЗ в одній таблетці. У разі неефективності подвійної комбінації слід без вагань призначати потрійну, оскільки ми маємо таку можливість завдяки вітчизняним виробникам. Це дві ФК виробництва фармацевтичної фірми «Дарниця» – Тіара Дуо (ВАЛ + ГХТ) і Тіара Тріо (ВАЛ + ГХТ + АМЛ). Обидва препарати випускаються в кількох дозуваннях, що дає змогу оптимально підібрати та титрувати дозу: Тіара Дуо – ВАЛ 80 мг + ГХТ 12,5 мг, або ВАЛ 160 мг + ГХТ 12,5 мг, або ВАЛ 160 мг + ГХТ 25 мг № 28; Тіара Тріо – ВАЛ 160 мг + ГХТ 12,5 мг + АМЛ 5 мг № 14 або 28, або ВАЛ 160 мг + ГХТ 12,5 мг + АМЛ 10 мг № 14 або 28.
Кандидат біологічних наук Жанна Миколаївна Кравчук представила результати дослідження біоеквівалентності (БЕ) ЛЗ Тіара Тріо. Генеричні препарати вважаються взаємозамінними та включаються до реєстру державної реімбурсації лише за умови підтвердженої БЕ оригінальній молекулі, тобто терапевтичної еквівалентності за показниками ефективності та безпеки. Нещодавно підтверджено БЕ вітчизняних генеричних препаратів виробництва ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» Тіара Дуо та Тіара Тріо, що продукуються на сучасному виробництві в повній відповідності до світових стандартів практик у галузі фармації.
Дизайн дослідження БЕ препарату Тіара Тріо відповідав міжнародним стандартам – порівняльне, рандомізоване, перехресне. У першому клінічному етапі випробування, що проводилося на клінічній базі в Україні, брали участь 51 доброволець чоловічої чи жіночої статі віком 18-55 років, серед яких 42 продовжили участь у дослідженні, 39 були включені у фармакокінетичний аналіз даних. Після підписання інформованої згоди, скринігу та рандомізації учасники пройшли 4 періоди, під час яких почергово приймали генеричний (Тіара Тріо 160/10/12,5 мг, ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця», Україна) або оригінальний препарат (Exforge HCT 160/10/12,5 мг, Novartis Farmaceutica, S.A., Іспанія) 1 раз на добу. Впродовж певного часового періоду після прийому препарату в них брали проби крові для визначення низки фармакокінетичних показників. Біоаналітичний етап дослідження проводився в сертифікованій лабораторії QUINTA-ANALITICA (м. Прага, Чехія) з 20.11.2018 до 14.12.2018 з «осліпленням» – лабораторія не мала інформації, якому препарату відповідає проба крові. На підставі отриманих даних побудовано фармакокінетичні криві кожної з діючих речовин ЛЗ Тіара Тріо й оригінального препарату. Після статистичної обробки результатів встановлено повну відповідність по кожному з трьох компонентів вітчизняного генеричного препарату Exforge HCT. Після завершення дослідження звіт і всі первинні матеріали було відправлено на оцінку в державний експертний орган МОЗ України, котрий підтвердив доведену БЕ (Заключний звіт FFD_TRIO_10 від 28.02.2019, Український медичний часопис, 2019; 4 (132), т. 1). Відтак, усі світові дослідження, що доводять переваги оригінальної комбінації, можна прикладати до генеричних препаратів Тіара Дуо та Тіара Тріо.
Отже, ЛЗ Тіара Дуо та Тіара Тріо – це вітчизняні препарати з доведеною БЕ оригінальним молекулам, які є невід’ємною складовою сучасного лікування АГ за міжнародними та національними стандартами. Їх застосування суттєво підвищує прихильність до терапії, забезпечує швидке та стійке досягнення цільових рівнів АТ, органопротекцію, істотне зменшення ризику ускладнень і смертності.
Підготувала Ольга Королюк
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (465), жовтень 2019 р.