27 листопада, 2019
Роль мікробіоти в захворюваннях периферичних артерій за умови цукрового діабету
ЦД 2 типу – хвороба, що асоціюється з низькоінтенсивним запаленням
Цукровий діабет (ЦД) 2 типу являє собою хронічне метаболічне захворювання, що характеризується відносною недостатністю інсуліну внаслідок дисфункції β-клітин підшлункової залози й інсулінорезистентності (ІР) органів-мішеней, результатом чого стає гіперглікемія. ЦД 2 типу став глобальною проблемою охорони здоров’я у зв’язку з наростанням його поширеності, причинами якої є, зокрема, ожиріння та сидячий спосіб життя [1]. ЦД 2 типу також вважається хворобою, що асоціюється з низькоінтенсивним запаленням, тривалим дисбалансом імунної системи та/або надлишком нутрієнтів [2].
Наявні докази свідчать про участь у розвитку ЦД 2 типу запальних процесів з аномальним виробленням цитокінів і активацією прозапальних сигнальних шляхів [3-6]. На початку 1990-х рр. Hotamisligil і співавт. описали зростання рівня фактору некрозу пухлини (ФНП) у жировій тканині та, навпаки, покращення периферичного захоплення глюкози при нейтралізації ФНП у тваринних моделях ожиріння й діабету [7, 8]. Ця знахідка відкрила нову еру розуміння того, що субклінічний запальний процес запускає й ІР, і метаболічну дисфункцію, котрі передують ЦД 2 типу. Надалі було виявлено аспекти вродженої та набутої імунної відповіді в регуляції запального процесу [9]. Tsai та співавт. навіть припустили, що ЦД 2 типу є аутоімунним захворюванням [10]. Слід зазначити також, що ЦД 2 типу чітко асоціюється з макро- та мікроваскулярними ускладненнями, котрі розглядають як прояв запального процесу [11]. Так, атеросклероз є складним процесом на основі запальної відповіді, що передбачає залучення низки типів клітин і утворення атероматозних бляшок із подальшою дестабілізацією та розривом [12]. Раннім етапом цього процесу виступає ендотеліальна дисфункція, за умови якої стимулюється вироблення прозапальних цитокінів [12]. Стан хронічної гіперглікемії пришвидшує прогресування атеросклерозу у зв’язку з надмірною продукцією активних форм кисню (АФК), утворенням внутрішньоклітинних кінцевих продуктів глікування, активацією протеїнкінази C та посиленням функціонування поліолового шляху [13]. Своєю чергою, надмір АФК підвищує експресію факторів запалення й адгезії, утворення окиснених ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ); зумовлює розвиток ІР шляхом активації убіквітинового сигнального шляху; спричиняє гальмування АМФ-протеїнкінази й адипонектину, зниження активності ендотеліальної NO-синтази [12].
Хвороба артерій нижніх кінцівок у пацієнтів із ЦД
ЦД асоціюється з прискоренням атеросклерозу, що уражає артерії мозку, серця та нижніх кінцівок [14]. У зв’язку з цим у осіб із діабетом спостерігається вищий ризик інсульту, інфаркту міокарда й ампутацій кінцівок [15]. Зокрема, атеросклеротичні оклюзивні захворювання периферичних артерій (ЗПА), що проявляються в нижніх кінцівках, є одним із найтяжчих патологічних станів у пацієнтів із ЦД 2 типу. Ураження артерій нижніх кінцівок спостерігається в 200 млн людей у світі [13], поширеність цього стану зростає разом із поширеністю ЦД 2 типу [16]. Крім того, у хворих на ЦД ЗПА характеризуються відмінностями перебігу та гіршим прогнозом, аніж у осіб без діабету [17]. Початок хвороби часто характеризується критичною ішемією кінцівки (КІК) і гангреною – типовими проявами пізніх стадій ЗПА, оскільки на ранніх стадіях захворювання є малосимптомним у зв’язку із супутньою діабетичною периферичною нейропатією [18]. Унаслідок цього в пацієнтів із ЦД спостерігається вищий ризик ампутації кінцівок [6, 19-21]. На додачу в осіб із ЦД 2 типу та ЗПА більша ймовірність розвитку серцево-судинних захворювань, аніж у пацієнтів із ЦД 2 типу без ЗПА [22-25].
Мікробіота: найдавніші мешканці людського тіла
У людському організмі існує кілька метаболічних шляхів, спрямованих на протидію запальним процесам і окисному стресу [27]. Розвиток інфекції є наслідком як локальних, так і системних прозапальних факторів [28]. В останньому випадку ініціювальну роль можуть відігравати перехресна мімікрія [28-31] та системна транслокація бактерій із кровотоком [30, 32-34], які запускають запальні процеси далеко від вихідного місця колонізації причинних мікроорганізмів [35].
Кілька досліджень виявили чіткий зв’язок між Helicobacter pylori й атеросклерозом [28, 30, 31, 36]. У зразках сонних артерій пацієнтів із ЗПА були знайдені генетичні фрагменти H. pylori та бактерій пародонту [28, 37, 38], що свідчить про колонізацію останніми атеросклеротичних бляшок. Також у бляшках було виявлено такі бактерії та віруси, як Chryseomonas, Veillonella, Streptococcus, Cytomegalovirus, ВІЛ, Mycobacteria, Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Tannerella forsythia, Fusobacterium nucleatum і Streptococcus mutans [28, 39-49]. Кількість відомих мікроорганізмів, задіяних у непрямій і безпосередній активації імунної системи та зростанні тягаря атеросклерозу, стало збільшується [30, 40, 41, 50-67], що підкреслює потребу у вивченні питання ролі мікробіоти в розвитку хвороб атеросклеротичного генезу [68-71].
Нещодавні дослідження підтверджують вплив інфекції та запалення на результати лікування ЗПА нижніх кінцівок (ендоваскулярна реваскуляризація, судинна хірургія). Активність бактерій призводить до таких несприятливих наслідків, як рестеноз після артеріальної ангіопластики [41, 50, 71-77] та великі кардіоваскулярні події [30, 59, 78], що являють собою головну причину смерті пацієнтів із ЗПА нижніх кінцівок [79].
Одним із цікавих пояснень цього факту може бути те, що бактеріальна колонізація атеросклеротичної бляшки виступає додатковим чинником тягаря запалення, підсилюючи локальний запальний процес, індукований хірургічною травмою при ангіопластиці [80-83]. Сумарна дія цих двох стимулів визначає надмірну продукцію цитокінів, ендотеліальну дисфункцію, індукцію утворення пінистих клітин, проліферацію та міграцію гладком’язових клітин судин (ГМКС), тенденцію тромбоцитів до склеювання та прозапальне функціонування периваскулярної жирової тканини (ПВЖТ) [30, 40, 41, 51-58, 60, 62, 63, 84-86].
Мікробіом
Нещодавня гіпотеза характеризує мікробіоту як обов’язковий складник організму людини, а не як мешканців довкілля, котрі колонізували людське тіло. Сучасні дослідження показують, що сукупність мікробних геномів доповнює геном людини [64]. Мікробіом є генетичною характеристикою всієї мікробіоти в певній тканині [87]. Його взаємодія з імунною системою модулює та регулює імунну відповідь [88]. Основою мікробного складу кишечнику є роди бактерій Bacteroides, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria та Verrucomicrobia [89]. На індивідуальні відмінності мікробіому впливають такі чинники довкілля, як спосіб життя, харчування, вживання антибіотиків (АБ) і наркотичних засобів [90, 91]. Генетичні дані мікробіому відіграють ще не визначену роль у функціонуванні метаболічних шляхів і розвитку таких патологічних станів, як ожиріння та ЦД [64, 92-99].
Хоча мікробіота дитини «дозріває» вже у віці 3 років [64, 101], мікробіом продовжує змінюватися під дією епігенетичних механізмів, на які впливають різні ендо- й екзогенні чинники [64].
Мікробіота та мікробіом при ЦД 2 типу
Експериментальні та клінічні дослідження підтверджують гіпотезу, що ожиріння та ЦД 2 типу асоціюються зі значним кишковим дисбіозом. Надмірне харчування є одним із головних механізмів запуску локальних змін мікробіоти та системного запального процесу [102, 103]. Qin і співавт. провели перше метагеномне дослідження зразків калу пацієнтів із ЦД 2 типу [98] і виявили помірний дисбіоз зі зниженням кількості бактерій Roseburia intestinalis і Faecalibacterium prausnitzii, що продукують масляну кислоту, та зростанням умісту деяких опортуністичних патогенів. Інше метагеномне дослідження за участю жінок у постменопаузі, навпаки, виявило, що наявність R. intestinalis і F. prausnitzii характеризує пацієнтів із ЦД 2 типу [99]. На думку авторів, розбіжності між отриманими результатами були спричинені різними технологіями секвенування ДНК, а також етнічними і харчовими відмінностями між популяціями учасників. В іншому дослідженні пацієнти з ЦД 2 типу характеризувалися вищими рівнями Lactobacillus порівняно з особами без діабету [94]. Zhang і співавт. виявили, що здорові особи відрізнялися від пацієнтів із предіабетом вищими рівнями F. prausnitzii та Haemophilus parainfluenzae T3T1, тоді як Verrucomicrobiaceae, Akkermansia muciniphila та Clostridiales sp. SS3/4 траплялися в них значно в менших кількостях [104]. Ці результати відрізняються від висновків Qin і співавт., які описали зменшення вмісту A. muciniphila в пацієнтів із діабетом. Однак, незважаючи на деякі відмінності, більшість дослідників погоджуються, що ЦД 2 типу супроводжується дисбіозом кишечнику [105].
Нещодавні дослідження свідчать, що зв’язок між мікробіотою та системними запальними захворюваннями може реалізовуватися через коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК), а саме оцтову, масляну та пропіонову, а також через кінцеві продукти ферментації харчових волокон анаеробною кишковою мікробіотою. Зокрема, масляна кислота безпосередньо впливає на розвиток позатимусних протизапальних регуляторних Т-клітин [106]. Trompette та співавт. продемонстрували, що в мишей, дієта яких була багата на харчові волокна, спостерігаються зміни мікробіоти та менша частота алергійних запалень дихальних шляхів [107]. Ці ж автори з’ясували, що масляна кислота регулює гематопоез у кістковому мозку та функцію дендритних клітин. Ці дані свідчать, що метаболіти, котрі продукуються мікробіотою кишечнику, впливають на кровотворення й імунні відповіді в легенях. Окрім того, зміни у продукції КЛЖК, передусім масляної кислоти, котрі спостерігаються в пацієнтів із ЦД 2 типу, можуть відігравати ключову роль у розвитку запалення низької інтенсивності [105].
Вагому роль у формуванні метаболічного синдрому відіграє також Toll-подібний рецептор‑5 (TLR5) – компонент вродженої імунної системи, що експресується в слизовій оболонці кишечнику [108]. У мишей із дефіцитом TLR5 розвивається гіперфагія з розвитком гіперліпідемії, гіпертензії, ІР та ожиріння, а також зміни мікробіоти. Цікаво, що перенесення кишкової мікробіоти від мишей із TLR5-дефіцитом стерильним мишам призводило до розвитку в останніх метаболічного синдрому. Ці дані підтверджують взаємозв’язок кишкової мікробіоти та вродженого імунітету, а також вплив цих систем на розвиток метаболічного синдрому.
Згідно з результатами досліджень, ендотоксин кишкового походження – ліпополісахарид (ЛПС) – може брати участь у розвитку хронічного запалення, що має місце при ЦД 2 типу. Cani та співавт. стверджують, що дієта, багата на жири, підвищує вміст ЛПС у кишечнику та призводить до метаболічної ендотоксемії [95]. Ці ж автори зауважили: підшкірне введення мишам ЛПС зумовлює формування ІР та ожиріння аналогічно до харчування з високим умістом жирів. Дисбіоз кишечнику може посилювати вироблення ЛПС грамнегативними бактеріями та спричиняти метаболічну ендотоксемію й запалення низького рівня, котрі, своєю чергою, також беруть участь у патогенезі ІР та ЦД 2 типу [12].
Мікробіота при атеросклерозі
Очевидну роль бактерій у розвитку неспецифічних запальних реакцій підтверджує активна участь мікробіоти в системних метаболічних процесах. В основі цього лежить низка процесів, зокрема надмірна продукція проатерогенних медіаторів (С-реактивного білка – СРБ, інтерлейкінів (ІЛ) 18, 1β, 6; ФНП), надмірна стимуляція експресії молекул адгезії [28, 30, 40, 41, 50, 85, 109], синтез і вивільнення факторів росту, адипокінів, АФК, гормонів і вільних жирних кислот, а також безпосередній вплив цитокінів на автономну нервову систему [28, 60, 62, 63]. Останній феномен, відомий як нейроендокринно-імунна взаємодія, зрештою спричиняє дисбаланс гомеостазу з розвитком артеріальної гіпертензії, ІР, ЦД, дисліпідемії [28, 110-112] й окисного стресу [28, 113, 114].
Бактеріальна колонізація стінки судини може брати участь у патогенезі атеросклерозу шляхом активації місцевої, а згодом і системної імунної відповіді [115]. До цього процесу може залучатися будь-який шар судинної стінки (інтима, медіа чи адвентиція) [28]. Головним наслідком інфікування інтими є індукція ендотеліальної дисфункції з порушенням вазомоторної функції, тромботичними ускладненнями, прогресуванням атеросклерозу [28]. Існують докази, що бактеріальна інфекція активує тромбоцити, спричиняючи гіперфібриногенемію [116, 117]. Своєю чергою, інфекція медіа впливає на функцію ГМКС і сполучнотканинних структур, що супроводжується розладами регуляції артеріального тиску [84]. Бактеріальна інфекція адвентиції, а саме ПВЖТ, модулює запалення, вазореактивність і зростання ГМКС [28, 84].
Дедалі більша кількість досліджень виявляє зв’язок бактерій пародонту (P. gingivalis, T. forsythia, Prevotella intermedia, A. actinomycetemcomitans, Treponema denticola, Prevotella nigrescens, F. nucleatum, Eikenella corrodens, Parvimonas micra, Campylobacter rectus) із серцево-судинними захворюваннями [33, 34, 119]. У дослідженні Tapashetti та співавт. було виявлено вищий рівень СРБ плазми та більшу середню товщину комплексу інтима-медіа сонних артерій у пацієнтів із хронічним пародонтитом порівняно з особами без ураження ясен [119]. Kosaka та співавт. з’ясували, що з хворобами пародонта асоціюється вищий рівень прозапальних цитокінів у слині, в тому числі ІЛ‑6 і ФНП. Концентрація останніх прямо корелює з інтенсивністю атеросклерозу сонних артерій [120]. У дослідженні «випадок-контроль», проведеному Chen і співавт., бактерії пародонту було виявлено в 52% зразків атеросклеротичного матеріалу пацієнтів з оклюзивним ураженням артерій [121]. Ці результати підтверджують, що наявність пародонтиту в 5 разів збільшує ризик розвитку ЗПА й асоціюється зі зростанням сироваткових концентрацій ІЛ‑6 і ФНП.
У пацієнтів, які нещодавно перенесли симптоматичну подію атеросклеротичного генезу, відзначається зниження кількості Eubacterium і Roseburia на тлі зростання Colinsella порівняно з групою контролю [28, 64]. Chen і співавт. продемонстрували більшу концентрацію ІЛ‑8 та імуноглобулінів G до антигенів H. pylori в осіб із підвищеним індексом маси тіла [85], що свідчить про зв’язок між хелікобактерною інфекцією та субклінічним атеросклерозом коронарних артерій. Показано також, що наявність Chlamydia pneumoniae у крові й атеросклеротичних бляшках виступає стимулятором атеросклерозу [111], що може бути причиною рестенозу після ангіопластики [28, 125, 126]. Іншим доказом впливу мікробіоти на прогноз може бути більша тяжкість інсультів у пацієнтів із підвищеним індексом маси тіла, серопозитивних відносно C. pneumoniae [124, 127, 128].
Деякі дані свідчать, що мікроби пародонту й кишечнику мають безпосередній вплив на ПВЖТ та ендокринну систему людини, зокрема на гіпофізарно-наднирникову вісь, з імовірним розвитком дисбалансу симпатичної нервової системи та гомеостазу обміну речовин. Останні, своєю чергою, індукують артеріальну гіпертензію, ІР периферичних тканин, ЦД 2 типу, зростання холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів, зниження холестерину ліпопротеїнів високої щільності, надмірну продукцію АФК та, ймовірно, рестенози [28, 84]. За умови феномену «дірявого кишечнику» можлива транслокація фрагментів бактерій із током крові та безпосередня колонізація бляшок [28, 64], що, ймовірно, запускає нейроімунні процеси [28, 40, 41, 51-56, 58], модулює зворотний транспорт холестерину [28, 129-131] й активує розвиток ЦД 2 типу [28, 64].
Було також зафіксовано, що в осіб із ЦД мають місце вищі рівні ЛПС, аніж у здорових учасників групи контролю, а також низький уміст бутиратопродукуючих бактерій (види Roseburia та Faecalibacterium), відомих своєю протизапальною дією [64, 98, 99].
Патогенез і перебіг ожиріння також частково зумовлений мікробним метаболічним впливом. Було показано, що співвідношення Firmicutes/Bacteroides зменшується при ожирінні й повертається до норми за умови зниження ваги [64, 92].
Рестеноз після черезшкірної ангіопластики: ймовірна роль мікробіоти
Ангіопластика є одним із найефективніших способів лікування діабетичних ЗПА нижніх кінцівок. Однак феномен рестенозу стентів, в основі якого лежить надмірне зростання кількості клітин (гіперцелюлярність) і низька інтенсивність апоптозу, призводить до повторного звуження прооперованого сегмента [80, 142].
Пов’язаний із бактеріями кишечнику системний запальний тягар бере участь у гіперплазії неоінтими з можливою колонізацією мікробами стента [142]. У наш час з’являється дедалі більше доказів зв’язку бактерій (H. pylori, C. pneumophila) з розвитком рестенозів. Ці докази можуть стати підґрунтям для нових терапевтичних рішень на кшталт просочення стентів специфічними АБ на додачу до антипроліферативних факторів [28, 76].
Метаболом
Відтоді як представники медичної науки зосередилися на ролі продуктів метаболізму представників мікробіоти, виникли нові цікаві гіпотези впливу кишечнику на стан серця. Роль продуктів життєдіяльності мікробів у запальних і атеросклеротичних процесах організму господаря вважається важливішою, ніж безпосередній вплив самих бактерій [145, 146].
Зростає кількість досліджень, присвячених таким метаболітам кишкової флори, як триптофан, індолу сульфонат, p-крезилсульфонат, гіпурова кислота, індол‑3-карбоксиальдегід, фенілацетил-глутамін тощо [147], та їх впливу на розвиток атеросклерозу, ЗПА, гемодинамічного стенозу сонних артерій, переміжної кульгавості, КІК [145]. Так, зменшення кількості триптофану визначає надмірну активацію передачі сигналів стресового каскаду [145, 148], а зростання співвідношення кінуренін/триптофан супроводжує запалення, в тому числі інфекційні процеси, що, своєю чергою, асоціюються зі зростанням частоти великих несприятливих атеросклеротичних подій [145, 149, 150]. Індолу сульфонат відіграє важливу роль у дисфункції ГМКС, кальцифікації та потовщенні стінок артерій [145, 151]; крезилсульфонат асоціюється з кардіоваскулярною смертністю [145], а гіпурова кислота впливає на частоту кардіоваскулярних подій після проведення хірургічних втручань. Також було показано, що концентрація цієї кислоти прямо корелює з гомілково-плечовим індексом – визнаним непрямим показником високого ступеня атеросклерозу в пацієнтів із ЗПА [145].
На підтримку зв’язку мікробних метаболітів і ЗПА свідчить також обернена кореляція між концентрацією індолу, триптофану, індол‑3-карбоксіальдегіду та ступенем стенозу сонних артерій, вираженістю кульгавості, поширеністю КІК [145]. Висока концентрація триптофану в плазмі крові значно знижує ризик прогресування ЗПА до КІК [145].
На окрему увагу в цьому плані заслуговує триметиламін-N-оксид (ТМАО), котрий нещодавно було названо незалежним фактором ризику великих несприятливих кардіоваскулярних подій [129, 152-157]. Триметиламін (ТМА) є продуктом обміну кишкових бактерій, який утворюється в ході метаболізму холіну [152, 153]. Після всмоктування ТМА потрапляє до печінки, де під дією флавінової монооксигенази перетворюється на ТМАО [152]. Зацікавленість цією сполукою є наслідком прямого зв’язку між рівнем ТМАО та ризиком атеросклерозу [129, 152-154, 158, 159]. Рівень ТМАО в плазмі крові підвищується за умови зростання вживання жиру та червоного м’яса [152, 153, 160-168]. І навпаки, в пацієнтів із хронічними хворобами нирок, які дотримуються низькобілкової дієти, фіксується низький рівень ТМАО [152, 169].
Показано, що велика кількість бактерій кишечнику людини здатна продукувати ТМА, таким чином підвищуючи концентрацію ТМАО (Streptococcus sanguinis, Desulfovibrio alaskensis, Desulfovibrio desulfuricans, Acinetobacter, Serratia, Escherichia coli, Citrobacter, Klebsiella pneumoniae, Providencia, Shigella, Achiomobacter, Sporosorcine, Actinobacteria [152, 170]). На противагу цьому, бактерії роду Bacteroidetes не здатні виробляти ТМА [152, 166].
ТМАО бере участь у патогенезі ендотеліальної дисфункції та окисного стресу, підсилює експресію прозапальних цитокінів, асоціюється з ризиком розвитку ЦД 2 типу та хронічних хвороб нирок [152]. Окрім того, ТМАО підсилює накопичення жирів у пінистих клітинах, яке виступає основою утворення та прогресування атеросклеротичних бляшок [129, 152, 171]. Активація флавінової монооксигенази‑3, що перетворює TMA на ТМАО, а також високі рівні ТМАО внаслідок цієї активації тісно пов’язані зі змінами зворотного транспорту холестерину [152, 172], спричиняють розвиток гіперглікемії та гіперліпідемії [152, 159, 172], надмірну експресію ФНП, ІЛ‑6, СРБ [162, 167], формування ІР [152, 159], атеросклероз [129, 152-154, 158, 159]. Отже, ТМАО розглядають як незалежний чинник дисбалансу між метаболізмом організму-господаря та запальним процесом [160].
В одному з клінічних досліджень підвищений рівень ТМАО в плазмі виступав предиктором 5-річної смертності від усіх причин у стабільних пацієнтів із ЗПА [161]. Ці дані можуть стати підґрунтям для визнання ТМАО маркером стратифікації пацієнтів із визначенням контингенту осіб, які потребують специфічних дієтичних добавок або фармакотерапії [152, 153, 173-175]. Показано також, що ТМАО є досить точним предиктором ризику несприятливих кардіоваскулярних подій і частоти інсультів, інфарктів міокарда та смертності [129, 152-156, 160, 176-178].
Лікувальні втручання
Одним із можливих втручань є формування толерантності до запального навантаження шляхом перорального введення власних антигенів із розвитком феномену перехресної мімікрії [72, 179, 180]. Іншою цікавою можливістю є застосування дієтичних добавок на основі імуномодуляторів, протизапальних і антиангіогенних молекул на кшталт катехінів та епігалокатехін‑3-галату зеленого чаю [181-185]. Крім того, ймовірним способом корекції мікробіоти виступає фекальна трансплантація – перенесення хворим-реципієнтам кишкової мікробіоти здорових осіб із нормальною масою тіла. Метою такого лікування є зниження ІР та збільшення кількості бактерій, які продукують масляну кислоту [64, 186].
Інноваційні терапевтичні рішення також включають багатофакторне зниження рівня ТМАО в плазмі крові. Мішенню такого лікування можуть виступати бактерії кишечнику, що виробляють ТМАО [152], або ферментна активність флавінової монооксигенази‑3 [152]. Альтернативним підходом є зміна харчових звичок [152, 187], хоча значно зменшити вживання карнітину й холіну неможливо у зв’язку з їх нутритивною цінністю [152]. Корисним може бути збільшення споживання морської риби, багатої на кардіопротекторні молекули, передусім омега‑3-поліненасичені жирні кислоти [152, 165].
Крім того, можливе створення нових ефективних пребіотиків – неперетравлюваних харчових продуктів, які стимулюють ріст корисних бактерій [152, 188], і пробіотиків (таких штамів, як Lactobacillus paracasei) [152, 189]. Запропоновано також застосування АБ, спрямованих на мікробів-продуцентів ТМАО [152, 155]; пероральне призначення речовин, які могли би зв’язувати ТМАО та речовини, що є його попередниками [35, 170]; гальмування попередників ТМА, наприклад, шляхом застосування 3,3-диметил‑1-бутанолу, що міститься в бальзамічному оцті, червоному вині, оливковій олії першого віджиму й олії виноградних кісточок [152, 190]; пригнічення ферментів, які беруть участь у синтезі TMA [152, 168, 191]. Показано також, що ниркова екскреція ТМАО підсилюється під дією еналаприлу [152, 175].
Роль АБ
Наслідки перорального застосування АБ та пробіотиків є ключовими в розумінні ролі взаємозв’язків між організмом людини та мікробами, що його колонізують. В експерименті Lam і співавт. пероральна премедикація ванкоміцином або комбінацією АБ (стрептоміцин, неоміцин, бацитрацин, поліміксин B) забезпечувала менший розмір вогнища некрозу міокарда після експериментального інфаркту [192]. Слід зазначити, що ці АБ не всмоктуються та, відповідно, не потрапляють у системний кровообіг, що підтверджує наявність опосередкованої кишечником кардіопротекції [192]. Дослідження стало підґрунтям для формування нової гіпотези: кардіопротекція є наслідком модифікації метаболому в результаті змін якісних і кількісних характеристик бактеріального складу, а не наслідком впливів певного роду мікроорганізмів [192, 195].
Виявлена протекторна дія пероральних АБ на віддалені органи підкреслює можливість ефективного зниження ризику рестенозу після ангіопластики, стентування чи шунтування. Продукція КЛЖК бактеріями товстого кишечнику в ході ферментації харчових волокон впливає на функції ГМКС, що може лежати в основі феномену рестенозу [142]. Імовірно, в майбутньому для запобігання невдачам ендоваскулярної реваскуляризації – основного методу лікування ЗПА нижніх кінцівок – застосовуватиметься стандартизоване призначення АБ чи пробіотика.
З іншого боку, пероральний прийом ванкоміцину, що майже не всмоктується, впливає на кишечну мікробіоту, а саме знижує кількість грампозитивних бактерій роду Firmicutes і, відповідно, концентрацію натрію бутирату в плазмі крові [142, 200, 201]. Це супроводжується гіперплазією неоінтими, котрій можна запобігти шляхом додаткового призначення бутирату натрію [142].
Пробіотики при діабетичних ЗПА
Пробіотики можуть відігравати важливу роль у медикаментозному лікуванні діабетичних ЗПА. Підґрунтям цього є модифікація складу мікробіоти під дією їх перорального прийому [68].
Пробіотики доповнюють антибіотикотерапію в ході селекції протекторного складу мікробіоти. Системний вплив пробіотиків здатен знижувати рівень холестерину в плазмі крові, запобігати окисненню ЛПНЩ, відтерміновувати час розвитку ІР [202-204].
Природний контроль ризику та перебігу ЗПА за допомогою пробіотиків може стати новим методом контролю цього захворювання. Однак необхідно з’ясувати оптимальний склад мікробів для цих засобів, оскільки низка бактерій не чинить ефективного впливу на модуляцію метаболічного профілю, зокрема Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus fermentum і Lactobacillus acidophilus, які виявилися неефективними в контролі сироваткових рівнів ліпідів [202, 208-210].
Висновки
Протягом останніх років з’являється дедалі більше доказів зв’язку між мікробіотою кишечнику та діабетичними ЗПА. Хворі на ЦД 2 типу та ЗПА часто застосовують АБ у зв’язку з інфікуванням виразок нижніх кінцівок, отже, можливим простим способом зниження ризику ЗПА є вибір АБ, здатного правильно модулювати кишкову мікробіоту. Іншими стратегіями є застосування пребіотиків і пробіотиків. Загалом персоналізована медицина на основі АБ, пребіотиків, пробіотиків і спеціальної дієти може стати новим терапевтичним інструментом у лікуванні діабетичних ЗПА.
Стаття друкується в скороченні.
Список літератури знаходиться в редакції.
Biscetti F., Nardella E., Cecchini A. L., Landolfi R., Flex A. The role of the microbiota in the diabetic peripheral artery disease. Mediators Inflamm. 2019; 2019: 4128682.
Переклала з англ. Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (465), жовтень 2019 р.