Ефективність та безпека препарату Арлеверт® порівняно з бетагістином (48 мг/добу) в пацієнтів із периферичним вестибулярним запамороченням: проспективне міжнародне багатоцентрове подвійне сліпе клінічне дослідження

30.11.2019

Стаття у форматі PDF

Запаморочення (вертіго) – ​ілюзія руху власного тіла та/або руху оточуючих об’єктів – ​належить до числа симптомів, на які найчастіше скаржаться пацієнти в щоденній клінічній практиці [1, 2]. За даними проведеного в Німеччині репрезентативного опитування, поширеність запаморочення протягом життя в загальній популяції дорослих становить 7,4%. При цьому вертіго достовірно частіше зустрічається в жінок та осіб похилого й старечого віку [3-5].

Запаморочення зумовлює істотні обмеження щоденної активності пацієнтів і, як наслідок, знижує якість життя, пов’язану зі здоров’ям [3, 4]. Отже, симптоматичне лікування запаморочення є вкрай важливим для негайного полегшення стану пацієнтів, навіть якщо фонові вестибулярні розлади, що зумовили появу цього симптому, поки не є чітко діагностованими. Наразі для симптоматичного лікування вестибулярного запаморочення доступні різні препарати, з-поміж них найчастіше призначається бетагістину гідрохлорид, зазвичай у дозі 16 мг тричі на добу. Бетагістин є аналогом гістаміну, який діє як слабкий агоніст Н1-рецепторів і потужний агоніст Н3-рецепторів [11]. Препарат схвалений для лікування хвороби Мен’єра та периферичного вестибулярного запаморочення. Лікарі первинної ланки охорони здоров’я часто призначають бетагістин у випадку неспецифічної симптоматики й етіології запаморочення [10]. 

Понад три десятиліття в лікуванні запаморочення різного походження також успішно застосовується препарат на основі фіксованої дозової комбінації (ФДК) цинаризину (20 мг) та дименгідринату (40 мг) (Арлеверт®, Hennig Arzneimittel). Його ефективність при запамороченні базується на подвійному механізмі дії. Цинаризин як специфічний блокатор кальцієвих каналів діє переважно на периферичну вестибулярну систему шляхом інгібування інфлюксу кальцію у вестибулярні волоскові клітини, таким чином регулюючи аферентну вестибулярну передачу сигналів у них [15, 16]. Антигістамінний засіб дименгідринат чинить позитивний ефект щодо усунення запаморочення та блювання шляхом інгібування функцій гістамінових і холінергічних рецепторів у вестибулярних ядрах та блювотному центрі довгастого мозку [17, 18]. Обидва активні компоненти препарату синергічно доповнюють дію один одного [19]. Ефективність і безпека препарату Арлеверт® були продемонстровані в декількох рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях та в дослідженнях з активним контролем, участь у яких брали пацієнти з різними типами запаморочення [19-28], а також у метааналізі 5 окремих рандомізованих контрольованих досліджень [29].

Це дослідження було сплановане для подальшого вивчення ефективності та безпеки препарату Арлеверт® у пацієнтів із запамороченням, спричиненим периферичними вестибулярними розладами, – ​патологією, яка часто зустрічається в щоденній клінічній практиці та асоціюється з істотним погіршенням пов’язаної зі здоров’ям якості життя пацієнтів. Мета дослідження полягала в доведенні ефективності препарату Арлеверт® й обґрунтуванні його застосування як потенційно корисної альтернативи бетагістину гідрохлориду в пацієнтів із запамороченням, пов’язаним із різноманітними периферичними вестибулярними розладами.

Пацієнти та методи

До дослідження були включені 306 амбулаторних пацієнтів жіночої (60,1%) та чоловічої статі (віком ≥18 років, середній вік – ​53,5 років) із периферичним вестибулярним запамороченням різного генезу (включно з досить неспецифічною або нез’ясованою патологією). У дослідження не були включені пацієнти з більш чітко визначеними периферичними вестибулярними розладами, для яких доступне специфічне лікування (підтверджена хвороба чи синдром Мен’єра, доброякісне позиційне пароксизмальне запаморочення, білатеральна вестибулопатія), а також із гострими периферичними вестибулярними розладами, наявність яких потребувала госпіталізації. Діагнози периферичного вестибулярного запаморочення встановлювалися лікарями-дослідниками (всі вони були досвідченими невроотологами) переважно на підставі даних анамнезу та клінічних обстежень, як-от аналіз патернів вестибуло-спинальних рухів (постурографія) й електроністагмографія (ЕНГ). Щоб бути визнаними придатними для включення в дослідження, пацієнти повинні були мати інтенсивність як мінімум одного із 6 окремих симптомів запаморочення (дистазія та хисткість при ході, нестійкість, відчуття обертання, схильність до падінь, відчуття підйому над поверхнею, тимчасова втрата свідомості), оцінка якої за 5-бальною візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) становила ≥2 балів («середня»).

Дизайн дослідження

Це було рандомізоване подвійне сліпе міжнародне клінічне дослідження в паралельних групах. Воно проводилося з липня 2013 р. по квітень 2015 р. на базі 8 ЛОР‑клінік, розташованих в Австрії, Чеській Республіці, Болгарії та Росії. Включені до дослідження пацієнти були рандомізовані (в співвідношенні 1:1) для отримання ФДК цинаризину (20 мг) / дименгідринату (40 мг) (Арлеверт®, Hennig Arzneimittel; n=152) або бетагістину дигідрохлориду 16 мг (Бетаверт® N, Hennig Arzneimittel; n=154) протягом 4 тиж (28±2 дні). Кожний препарат призначався в поєднанні з плацебо у формі таблеток, ідентичних відповідному активному препарату порівняння за своїм розміром, масою, кольором, формою та смаком; тобто фактично всі пацієнти приймали 2 таблетки 3 р/добу (зранку та ввечері після їди) – ​1 таблетку активного цинаризину/дименгідринату + 1 таблетку плацебо, що імітувала бетагістин (група цинаризину/дименгідринату), або 1 таблетку активного бетагістину + 1 таблетку плацебо, що імітувала цинаризин/дименгідринат (група бетагістину).

Оцінки ефективності та безпеки

Первинною кінцевою точкою ефективності була зміна середнього значення бальної оцінки запаморочення (mean vertigo score, MVS) за комбінованою шкалою з 12 пунктів на тлі застосування препарату Арлеверт® та бетагістину – ​від вихідного стану до завершення лікування (4 тиж; 28±2 дні). Вторинні кінцеві точки оцінки ефективності включали зміну середнього значення бальної оцінки запаморочення (MVS) від вихідного значення до значення на 2-му візиті (1 тиж; 7±2 дні), середню зміну оцінки за 2-ма субшкалами із 6 пунктів кожна (6 симптомів запаморочення; запаморочення внаслідок дії 6 тригерних факторів), здатність пацієнта до виконання повсякденних видів діяльності, а також оцінку загальної ефективності лікування самими пацієнтами та лікарями. Протягом усього дослідження здійснювалася реєстрація небажаних явищ (НЯ) зі встановленням їхнього ступеня тяжкості та ймовірності зв’язку з прийомом досліджуваного препарату.

Результати

Популяція аналізу згідно з протоколом охопила 294 пацієнти, які завершили дослідження. До аналізу безпеки увійшли дані всіх рандомізованих пацієнтів. Найчастішим діагнозом був «симптомокомплекс, подібний до такого при синдромі/хворобі Мен’єра» – ​неспецифічний стан, що включає пацієнтів, які страждають на вестибулярне запаморочення, асоційоване з різними ступенями шуму у вухах та/або втратою слуху, але не включає пацієнтів з підтвердженим діагнозом хвороби чи синдрому Мен’єра. Наступними за частотою встановлення діагнозами були: «інше периферичне запаморочення» (в тому числі «неуточнене периферичне запаморочення»), а також «лабіринтна дисфункція». Між групами лікування не зафіксовано достовірних розбіжностей за вихідними демографічними та клінічними характеристиками.

Як показано на рисунку, симптоми запаморочення в обох групах лікування достовірно ослабли в ході 4-тижневого лікування (p<0,001). Межа середнього значення MVS через 4 тиж становила 0,395 для препарату Арлеверт® та 0,488 для групи бетагістину, різниця між групами дорівнювала -0,093 (95% ДІ -0,180; -0,007). Отже, 95% ДІ для різниці в межі середнього значення MVS між препаратами був не тільки повністю нижчим за граничне значення 0,3, а й нижчим за нуль, надаючи докази переваги досліджуваного препарату Арлеверт® перед бетагістином через 4 тиж лікування (p=0,035; первинна кінцева точка). Порівняно з первинним аналізом протокольної популяції (n=294), результати ITT‑аналізу (аналіз даних усіх рандомізованих пацієнтів згідно з призначеним лікуванням, n=303) навіть дещо більше свідчили на користь препарату Арлеверт® – ​із різницею в MVS через 4 тиж лікування, що дорівнювала -0,117 (95% ДІ -0,210; -0,025; p=0,013).

Що стосується вторинних кінцевих точок оцінки ефективності, то були отримані докази переваги препарату Арлеверт® перед бетагістином у зменшенні середньої бальної оцінки запаморочення (MVS, межа середнього значення) вже через 1 тиж лікування (рис.): розрахована різниця становила -0,113 (95% ДІ -0,188; -0,037; p=0,003). Те саме було відзначено й щодо комбінованої бальної оцінки лише 6 (неспровокованих) симптомів запаморочення (тобто без впливу тригерних факторів) як через 1 тиж (різниця межі середнього значення -0,146; 95% ДІ від -0,232 до -0,059; p=0,001), так і через 4 тиж (різниця межі середнього значення -0,111; 95% ДІ від -0,199 до -0,023; p=0,013).

Через 1 тиж прийому препаратів 49,3% пацієнтів у групі цинаризину/дименгідринату оцінили загальну ефективність лікування як «дуже значне покращення» або як «значне покращення» порівняно з 21,6% пацієнтів у групі бетагістину. На момент закінчення 4-тижневого курсу терапії ці показники збільшилися до 71,2% та 62,8% відповідно, проте без статистично достовірної різниці між групами лікування (p=0,138).

Як засвідчив аналіз даних щодо безпеки, лише у 12 (3,9%) із 306 рандомізованих пацієнтів (у 4 пацієнтів (2,6%) у групі цинаризину/дименгідринату та у 8 пацієнтів (5,2%) у групі бетагістину) було зареєстровано загалом 13 несерйозних НЯ, 7 з яких були кваліфіковані дослідниками як «можливо» або «ймовірно» пов’язані з лікуванням. На момент завершення дослідження 61,1% пацієнтів у групі цинаризину/дименгідринату оцінили переносимість препарату як «дуже хорошу» порівняно із 49,3% у групі бетагістину. Решта (за винятком трьох) пацієнтів у кожній групі лікування оцінили переносимість препаратів як «хорошу» (36,9% та 48,6% відповідно). Оцінки переносимості терапії з боку лікарів-дослідників були практично ідентичні наданим пацієнтами.

Обговорення

Загалом більш високу ефективність препарату Арлеверт® порівняно з бетагістином можна пояснити ширшим спектром активності комбінованого препарату з огляду на той факт, що цинаризин і дименгідринат чинять фармакологічний вплив на різні ділянки вестибулярної системи, а також синергічно доповнюють дію один одного. Цинаризин переважно впливає на периферичну вестибулярну систему, а дименгідринат – ​на центральну вестибулярну систему. Завдяки цьому подвійному механізму дії Арлеверт® ефективно полегшує запаморочення, спричинене різноманітними вестибулярними розладами. Бетагістин, що є структурним аналогом гістаміну, як вважається, діє переважно на периферичну вестибулярну систему, хоча точний механізм його дії ще належить з’ясувати.

Препарат Арлеверт® виявився більш ефективним, ніж бетагістин, з погляду зменшення середньої бальної оцінки запаморочення (MVS) як через 4 тиж (p=0,035; первинна кінцева точка ефективності), так і через 1 тиж лікування (p=0,003).

Висновки

Препарат Арлеверт® виявився більш ефективним, ніж бетагістин у дозі 48 мг на добу, в лікуванні периферичного вестибулярного запаморочення, асоційованого з різними патологіями. Враховуючи високий і більш сприятливий профіль безпеки препарату Арлеверт®, цей комбінований препарат є потужною й оптимальною альтернативою бетагістину в лікуванні пацієнтів із зазначеним типом запаморочення.

Стаття друкується в скороченні.

Повний список літератури, що включає 35 джерел, знаходиться в редакції.

Scholtz A. W., Hahn A., Stefflova B. et al. Efficacy and Safety of a Fixed Combination of Cinnarizine 20 mg and Dimenhydrinate 40 mg vs Betahistine Dihydrochloride 16 mg in Patients with Peripheral Vestibular Vertigo: A Prospective, Multinational, Multicenter, Double-Blind, Randomized, Non-inferiority Clinical Trial. Clinical Drug Investigation. Published online: 30 September 2019. https://doi.org/10.1007/s40261-019-00858-6

Переклала з англ. Олена Зотова

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (466), листопад 2019 р.

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

17.04.2021 Неврологія Місце нейролептиків у загальносоматичній практиці, в т. ч. можливості психофармакокорекції сформованого синдрому вигорання медичних працівників

Синдром професійного вигорання (СВ, або СПВ) медичних працівників у XXI столітті набирає обертів за поширенням як стрес-реакція на виробничі й емоційні вимоги, що з’являються внаслідок надмірної відданості своїй роботі з одночасним нехтуванням сімейним життям, відпочинком тощо (ВООЗ, 2019). СВ є процесом поступової втрати емоційної, когнітивної та фізичної енергії [1-4]. Отже, доречно розглядати це явище в аспекті особистої деформації внаслідок дії тривалого впливу професійних стресів середньої інтенсивності [1, 5-8]....

17.04.2021 Неврологія Діабетична нейропатія: чому не можна обмежуватися лише контролем глікемії та симптоматичним лікуванням?

Діабетична нейропатія (ДН) рано чи пізно розвивається майже в половини хворих на цукровий діабет (ЦД), пізно діагностується, складно піддається лікуванню та загрожує серйозними наслідками, а отже, слід визнати, що вона є справжнім викликом для клініцистів. Однак певних успіхів у терапії цього ускладнення було досягнуто, коли фокус уваги змістився з контролю глікемії та симптоматичної терапії на патогенетичне лікування. Саме своєчасна й адекватна патогенетична терапія сьогодні багато в чому зумовлює прогноз ДН....

10.04.2021 Інфекційні захворювання Неврологія Тривожно-депресивний синдром та COVID‑19: інновації психофармакології

У березні 2021 року відбувся IX Всеукраїнський конгрес «Профілактика. Антиейджинг. Україна». Провідні фахівці представили доповіді щодо інноваційних розробок у галузі профілактичної та антиейджинг медицини, а також сучасні доказові підходи до лікування. Не оминули увагою й одну з найактуальніших проблем сьогодення – пандемію COVID-19 та її вплив на якість життя. Ганна Сергіївна Бондаренко, к. мед. н., лікар-невролог, виступила із промовою на тему «Тривожно-депресивний синдром в час пандемії COVID-19. Що нового в методах фармакологічної корекції?»....

10.04.2021 Неврологія Ендокринологія Цукровий діабет 2-го типу як фактор ризику розвитку та прогресування хвороби Паркінсона

Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу та хвороба Паркінсона (ХП) – ​поширені захворювання, які часто співіснують в осіб похилого віку. Раніше в межах систематичних оглядів та метааналізів вже вивчали зв’язок між ЦД та ризиком розвитку ХП, але докази були суперечливими. H. Chohan et al. проаналізували дані обсерваційних досліджень із метою детальнішого розгляду ЦД 2-го типу як фактора ризику виникнення і прогресування ХП. Пропонуємо до вашої уваги огляд отриманих результатів, розміщених у виданні Movement Disorders (2021; doi: 10.1002/mds.28551)....