Комбінація атезолізумаб + бевацизумаб: вражаючі результати при нерезектабельній гепатоцелюлярній карциномі

04.12.2019

Стаття у форматі PDF

Дані клінічних досліджень показали, що пацієнти з нерезектабельною гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК) отримують клінічно значиму відповідь та статистично значиме покращення виживаності без прогресування (ВБП) при лікуванні комбінацією атезолізумабу (Тецентрик®) і бевацизумабу (Авастин®) [1]. Дані були представлені наприкінці вересня у Барселоні (Іспанія) на конгресі Європейського товариства медичної онкології (ESMO); застосування комбінації атезолізумабу й бевацизумабу сприяє зменшенню ризику прогресування або смерті на 45% порівняно з монотерапією атезолізумабом [1, 2].


«В обох дослідженнях комбінація атезолізумабу й бевацизумабу загалом добре переносилася, і токсичність була керованою, – ​зазначив Майк Лі, професор з Лайнбергерівського онкологічного центру Університету Північної Кароліни (м. Чапел-Гілл, США). – ​Використання комбінації цих препаратів може стати перспективним варіантом лікування для пацієнтів із нерезектабельною ГЦК. Наразі ця комбінація вивчається у дослідженні ІІІ фази IMbrave150».


 


На думку професора Університету Ганновера (Німеччина) Арндта Фогеля, ці два невеликі дослідження продемонстрували вражаючу активність застосованої комбінації в популяції пацієнтів із ГЦК пізніх стадій. Отримані результати у сукупності надали чіткий сигнал для переходу до досліджень ІІІ фази, хоча, як зазначив А. Фогель, на певні питання ще не отримані відповіді.

«Не зрозуміло, чи є ефекти [атезолізумабу й бевацизумабу] синергічними, чи адитивними, – ​зауважив А. Фогель. – ​Крім того, чи може бевацизумаб справді перетворити «холодні» пухлини на «гарячі»? Які пацієнти потребують комбінованої терапії з погляду балансу користі та ризику?».


Інгібітори тирозинкінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту (VEGF), як-от бевацизумаб, є загальновизнаним стандартом 1-ї лінії терапії нерезектабельної та метастатичної ГЦК. Ці препарати забезпечують незначну перевагу щодо виживаності, хоча й ціною значної токсичності.

У пацієнтів із ГЦК бевацизумаб продемонстрував помірну активність при застосуванні в монотерапії. Інгібітори імунної контрольної точки PD‑1/L1 також чинять певний ефект, проте досі не вдалося показати їх переваги в рандомізованих дослідженнях при ГЦК пізніх стадій.

Комбінування інгібітора ангіогенезу й інгібітора PD‑L1 у лікуванні ГЦК є доцільним, оскільки багато таких пухлин характеризуються гіперваскулярністю й надмірною експресією VEGF та PD-L1.


«Інгібування VEGF може допомогти подолати VEGF-опосередковану імуносупресію та посилити протипухлинний імунітет, – ​наголосив М. Лі. – ​Подвійна блокада PD-L1 та VEGF вже продемонструвала клінічну користь при інших типах пухлин».


Вчені зі США, Японії, Південної Кореї і Тайваню провели два дослідження, присвячені застосуванню комбінації атезолізумаб + бевацизумаб у пацієнтів із нерезектабельною або метастатичною ГЦК. У першому дослідженні взяли участь 104 пацієнти, які раніше не отримували системної терапії. Усім хворим призначали атезолізумаб по 1200 мг через кожні 3 тижні та бевацизумаб 15 мг/кг маси тіла, так само через кожні 3 тижні. У другому дослідженні 119 пацієнтів із нелікованою ГЦК рандомізували на 2 групи для терапії зазначеною комбінацією або лише атезолізумабом.

У нерандомізованому дослідженні первинними кінцевими точками були безпека й об’єктивна відповідь, оцінені незалежним комітетом. Середній вік пацієнтів становив 62 роки, чоловіків було 81%, 57% хворих були з Азії (за винятком Японії). Етіологічним фактором ГЦК у 49% пацієнтів був гепатит В, у 30% – ​гепатит С, у решти 21% пухлина мала невірусну етіологію. Понад 50% хворих виконали трансартеріальну хіміоемболектомію (ТАХЕ), 19% пацієнтів провели променеву терапію.

Результати показали, що в 37 (36%) пацієнтів отримали підтверджену відповідь, зокрема у 12% – ​повну відповідь. Ще в 37 пацієнтів відзначалася стабілізація захворювання, отже, частота контролю хвороби перевищила 70%.


Доктор М. Лі. зазначив, що після досягнення медіани спостереження 12,4 міс зберігалися 28 із 37 відповідей. Тривалість відповіді становила від 1,6 до 31 міс, а медіана цього показника досі не досягнута. У 20 (54%) пацієнтів відповідь зберігалася упродовж 9 міс або довше, в 11 (30%) хворих – ​12 міс або довше.


Медіана ВБП у цьому дослідженні становила 7,3 міс. Через 6 міс лікування 54% пацієнтів залишалися живими й не мали ознак прогресування, через 12 міс таких хворих було 35%. Медіана загальної виживаності (ЗВ) дорівнювала 17,1 міс, при цьому 6- та 12-місячна ЗВ становила 82 та 63% відповідно.

У рандомізованому дослідженні первинними кінцевими точками були безпека та ВБП за оцінкою незалежного комітету. Середній вік хворих був у межах 60-63 років, чоловіки становили 85%, 65% хворих були з Азії. Розподіл ГЦК за етіологією (вірусна vs невірусна) був схожим на такий у першому дослідженні, так само як і попереднє лікування (ТАХЕ та/або променева терапія).

Після досягнення медіани спостереження 6,6 міс було зафіксовано 35 (58% пацієнтів) випадків прогресування або смерті у групі комбінованої терапії порівняно з 39 (66% пацієнтів) такими випадками у групі монотерапії атезолізумабом. Ця різниця відповідає відносному ризику прогресування або смерті 0,55 на користь комбінації атезолізумаб + бевацизумаб (р=0,0108). 

Медіана ВБП у разі поєднаного застосування атезолізумабу й бевацизумабу становила 5,6 проти 3,4 міс у контрольній групі.


Як повідомив доктор  М. Лі., підтверджену відповідь отримали у 12 (20%) пацієнтів у групі комбінованої терапії та у 10 (17%) хворих у групі монотерапії, ще у 28 (47%) та 19 (32%) осіб було досягнуто стабілізації захворювання. Таким чином, частота контролю хвороби становила 67% за умови застосування двох препаратів проти 49% у разі призначення тільки атезолізумабу.


У пацієнтів, рандомізованих на комбіновану терапію, медіана тривалості лікування кожним препаратом становила приблизно 5 міс порівняно з 1,6 міс у хворих, які отримували атезолізумаб у монотерапії. Небажані події, пов’язані з лікуванням (будь-якого ступеня тяжкості) спостерігалися в 68 та 41% пацієнтів двох груп відповідно.

Небажані події 3-4 ступеня розвивалися в 37% пацієнтів групи комбінованого лікування порівняно з 14% хворих групи монотерапії. Ці події були розцінені як такі, що пов’язані з лікуванням, у 20 та 5% пацієнтів відповідно.

Тяжкі небажані події були відзначені у 25% пацієнтів, які отримували два препарати, та в 10% хворих з групи монотерапії; вони були пов’язані з лікуванням у 12 та 3% випадків відповідно. Через побічні ефекти терапію припинили 2-3% пацієнтів в обох групах.

Найчастішими небажаними подіями у групі комбінованої терапії були протеїнурія (23%; 5% – 3-4 ступеня), втома (20%), висип (20%), діарея, гіпертензія та біль у животі (по 15% кожна). У групі монотерапії атезолізумабом найчастіше спостерігали зниження апетиту (15%), діарею (12%), втому (10%) та висип (10%).

Література

  1. Atezolizumab Plus Bevacizumab Impresses in Unresectable HCC. Available at: https://www.onclive.com/conference-coverage/esmo‑2019/atezolizumab-bevacizumab-combo-impresses-in-unresectable-hcc.
  2. Lee M., Ryoo B.-Y., Hsu C.-H. et al. Randomised efficacy and safety results for atezolizumab (Atezo) + bevacizumab (Bev) in patients (pts) with previously untreated, unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). Presented at 2019 ESMO Congress; September 27 to October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA39.

Підготувала Марина Савченко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (59), 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

06.04.2021 Онкологія та гематологія Обізнаний – значить захищений: інформаційний проєкт «ОнкоПросвіта» в Україні

Одним із важливих напрямів у боротьбі з раком у всьому світі є підвищення обізнаності населення та онкологічних хворих про злоякісні новоутворення. З цією метою у всьому світі відзначають дні та місяці боротьби з раком тієї чи іншої локалізації, коли за ініціативи громадських і пацієнтських організацій, медичних працівників, за підтримки фармацевтичних компаній проводяться заходи, покликані привернути увагу громадськості та органів влади до проблем своєчасної діагностики, лікування та профілактики раку. Крім того, важливо проводити просвітницьку роботу серед онкологічних пацієнтів, поширювати актуальну інформацію про сучасні методи діагностики та лікування злоякісних новоутворень, ефективність яких підтверджена даними доказової медицини. ...

30.03.2021 Онкологія та гематологія Системна терапія при метастатичному раку нирки

22 грудня 2020 р. відбувся захід, ініційований компанією «Іпсен», головною метою якого було привернення уваги онкологів до проблеми лікування метастатичного раку нирки. ...

30.03.2021 Онкологія та гематологія Пегільований рекомбінантний повноланцюговий фактор згортання VIII із подовженим періодом напіввиведення у лікуванні дітей з тяжкою формою гемофілії A

Гемофілія типу А – ​генетично детерміноване аутосомно-рецесивне захворювання, пов’язане з дефіцитом VIII фактора згортання крові (FVIII), яке клінічно супроводжується розвитком потенційно небезпечних для життя кровотеч, частих спонтанних крововиливів у м’язи та суглоби з подальшим формуванням тяжких артропатій та інвалідизацією у молодому віці. ...

30.03.2021 Онкологія та гематологія Вроджені коагулопатії: сучасні погляди на діагностику та лікування (закінчення)

Сьогодні до вроджених коагулопатій належать такі захворювання: гемофілія А та В, хвороба Віллебранда й рідкісні дефіцити факторів згортання крові (І, ІІ, V, VII, X, XI, XII та XIII). Серед них найпоширенішим захворюванням є гемофілія А (рис.). Термін «гемофілія» вперше застосував Friedrich Hopff у 1828 р. [1]. Сучасне тлумачення терміна «гемофілія» включає два основних захворювання: гемофілія А, коли виявляють дефіцит фактора згортання крові людини VIII (FVIII), та гемофілія В при дефіциті фактора IX (FIX). ...