0 %

Фитотерапия циклической масталгии у пациенток с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез и предменструальным синдромом*

23.12.2019

Статья в формате PDF

Масталгия – ​болевые ощущения в молочных железах – ​один из наиболее частых симптомов, отмечаемых женщинами на фоне доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ), а также при развитии клинических проявлений предменструального синдрома (ПМС). Анализ литературных источников показал, что частота масталгии варьирует от 48 до 81% в женской популяции [1-3], а в 10-20% случаев масталгия отмечается как тяжелая [4, 5].

Ярко выраженная боль в молочных железах, с одной стороны, нарушает соматическую и социальную жизнь женщины, с другой стороны, является маркером дисгормональных расстройств, приводящих к формированию одновременно пролиферативных и инволютивных изменений тканей молочной железы [6], что характеризует развитие ДДМЖ. Своевременная диагностика и лечение этих состояний рассматриваются в настоящее время как механизмы снижения смертности от рака молочной железы (РМЖ), поскольку некоторые формы мастопатии повышают риск онкологического процесса [7].

Масталгия может носить циклический и ациклический характер. Ациклическая масталгия у женщин с мастопатией может быть постоянной, независимой от фазы менструального цикла. У пациенток с интенсивными болями в молочных железах нередко отмечается депрессивный синдром, тревожное состояние, канцерофобия [8]. Циклическая масталгия, осложняющая течение ДДМЖ, может быть различной по характеру и степени интенсивности, чаще всего во второй фазе менструального цикла, усиливающейся за несколько дней до начала менструации. Наряду с болезненностью молочных желез отмечается нагрубание, отечность и увеличение их объема – ​симптомы, характерные для предменструальной мастодинии. Боли могут иррадиировать в подмышечные области, в лопатку. Ткани становятся неоднородными, болезненными при пальпации, формируются уплотнения [5]. Этому состоянию могут сопутствовать другие присоединяющиеся симптомы ПМС: головная боль, иногда по типу мигрени, отеки лица и конечностей, тошнота и реже рвота, нарушение функции кишечника, метеоризм. Наблюдается слабость, плаксивость и агрессивность. С началом менструации или в первые ее дни масталгия и другие симптомы ПМС исчезают [9]. Циклическую масталгию считают клиническим маркером повышенного риска РМЖ [10].

Морфологически различают непролиферативную и пролиферативную формы ДДМЖ. Риск развития РМЖ при непроли­феративной форме составляет 0,86%, при пролиферативной без атипии эпителиальных структур – ​2,34%, при пролиферации с атипией – ​31,4% наблюдений [11].

Патогенез дисплазий молочных желез связывают с дисбалансом в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Основные эндокринные нарушения – ​недостаток прогестерона и повышение содержания пролактина, в результате чего происходит морфофункциональная перестройка железистого, стромального компонента, а в ряде случаев – ​пролиферация эпителиальных структур [12].

Молочная железа является органом-мишенью для большого количества гормонов и ростовых факторов, при этом одну из ведущих ролей играют половые стероиды и экспрессия соответствующих рецепторов. В менструальном цикле в тканях ­молочной железы последовательно происходят ­волно­образные процессы, стимулируемые эндогенным эстрадиолом и прогестероном: пролиферация и апоптоз, васкуляризация, синтез протеогликанов, накопление жидкости, что приводит к субъективным ощущениям нагрубания молочной железы и повышению маммографической плотности в лютеиновую фазу менструального цикла. Лютеиновая фаза характеризуется регистрацией максимальной частоты митозов [13]. В клетках молочной железы, экспрессирующих эстрогеновый рецептор (ЕR), процессы пролиферации не выражены, тогда как ЕR-негативные клетки активно пролиферируют. Активация митозов в нормальном эпителии молочной железы в ЕR-негативных клетках и в клетках, не содержащих прогестероновые рецепторы (РR), происходит за счет паракринных влияний от покоящихся ЕR-позитивных клеток. В мутированных рецептор-позитивных клетках пролиферация регулируется аутокринными механизмами [14]. В ткани молочной железы выделяют две изоформы ядерных эстрогеновых рецепторов, имеющих сходную структурную архитектуру и различные биологические функции – ​ЕR-α и ЕR-β [15]. Оба рецептора состоят из трех основных доменов, выполняющих специфические функции: N-концевой, ДНК-связывающий и лиганд-связывающий домены. На N-концевом участке рецептора находится домен транскрипционной активаторной функции AF1 – ​участок рецептора, ответственный за белок-белковые взаимодействия и транскрипционную активацию гена-мишени независимо от связывания с лигандом. Сравнительный анализ AF1-доменов эстрогеновых рецепторов в различных клеточных линиях показал, что в ЕR-α этот домен высокоэффективен в стимуляции репортерных генов различных эстроген-чувствительных элементов (ЕRЕ), в то время как подобная активность AF1 в ЕR-β низкая. Функциональные исследования показали, что гиперэкспрессия ЕR-β имеет проапоптотический и антипролиферативные эффекты [16]. Воздействуя на эти клеточные мишени лекарственными препаратами, возможно контролировать пролиферацию.

В тканях молочной железы локально происходят биосинтез и метаболизм половых гормонов. К процессам локального синтеза эстрогенов относится ароматазный путь: конверсия андрогенов в эстрогены, контролируемая ароматазой. Переход неактивных сульфатных форм эстрогенов в активные поддерживает фермент сульфатаза, а образование сульфатных форм – ​сульфотрансфераза. Переход из эстрона в эстрадиол и наоборот осуществляется при учас­тии 17β-гидроксистероиддегидро­геназы I и II типов [17]. Изменение активности ферментов на локальном уровне приводит к развитию пролиферации в молочной железе. Дефицит прогестерона может способствовать увеличению пролиферативной активности в молочной железе, так как прогестерон стимулирует продукцию 17β- гидроксистероиддегидрогеназы II  типа и эстронсульфотрансферазы, ­которые последовательно превращают эстрадиол в ­неактивный эстрон-сульфат. Тем самым снижается концентрация эстрадиола в тканях молочных желез [18].

Важную роль играют гидроксиметаболиты эстрогенов: 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) и 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1). 16α-ОНЕ1 относится к категории «агрессивных» гормонов, вызывающих длительный канцерогенный эффект. Показано, что этот эффект обусловлен образованием прочных ковалентных связей ­16α-ОНЕ1, являющегося агонистом эстрогена, с ядерными эстрогенными рецепторами, при этом индуцируется клеточная пролиферация и возможны генотоксические повреждения наследственного аппарата. 2-ОНЕ1 обладает умеренными функциями и нормализует клеточный рост. Изучение функций этих двух метаболитов позволило выявить однозначную связь между уровнем 16α-ОНЕ1 и риском развития опухолей в молочной железе. В то же время при повышении уровня 2-ОНЕ1 наблюдалась тенденция к гибели опухолевых клеток и профилактике их дальнейшего образования [19]. Нельзя исключить их участие в развитии ДДМЖ.

Одной из причин развития мастопатии является гиперпролактинемия, оказывающая стимулирующий эффект на пролиферативные процессы в периферических органах-мишенях, который реализуется в том числе путем усиления влияния эстрогенов вследствие увеличения тканевой чувствительности, обусловленной повышенной экспрессией эстрогеновых рецепторов [20]. Умеренная гиперпролактинемия не подав­ляет эстрогенпродуцирующую функцию яичников, в этих условиях пролактин, поддерживаемый эстрогенами, провоцирует патологическую пролиферацию ткани, увеличивая вероятность развития эстроген­зависимых опухолей на 60% [21].

При отсутствии органических поражений гипофиза гиперпролактинемия может носить транзиторный характер: в 10% случаев латентная гиперпролактинемия является следствием стрессовых ситуаций. При стрессе происходит дискретный выброс серотонина, который оказывает ингибирующее влияние на активность дофамина в гипоталамусе и, как следствие, на повышение секреции пролактина [22].

Функциональная гиперпролактинемия может приводить к недостаточности желтого тела и дефициту прогестерона. Пациентки с латентной гиперпролактинемией часто предъявляют жалобы на циклическую предменструальную мастодинию. Продолжительные умеренные повышения содержания пролактина в крови стимулируют пролиферативную активность молочных желез, задержку жидкости в организме и способствуют формированию отечности, что сопровождается ощущением распирания и дискомфорта [23].

Опубликованы данные, подтверждающие тот факт, что наличие ПМС повышает вдвое вероятность развития добро­качественных заболеваний молочных желез [24]. При этом было показано, что прием синтетических агонистов дофамина приводит к снижению уровня пролактина и уменьшению выраженности клинических симптомов предменструальной мас­талгии и ПМС [25]. При ДДМЖ своевременно назначенное патогенетическое лечение нормализует состояние молочной железы, в том числе при наличии повышенной маммографической плотности, снижает риск развития РМЖ [26].

Фитотерапия циклической масталгии, обусловленной диффузной ДДМЖ или возникающей на фоне ПМС, является альтернативой гормональному лечению при наличии противопоказаний к использованию гормональных лекарственных средств, а также при плохой переносимости их и развитии осложнений. В качестве фитопрепаратов используют лекарства с доказанной эффективностью при отсутствии индивидуальной непереносимости их компонентов.

Среди негормональных лекарственных средств особое место занимают фитопрепараты на основе экстракта плодов витекса священного (Vitех agnus-castus), которые издавна используют для лечения гинекологических заболеваний. В настоящее время препарат Мастодинон® применяют как средство патогенетической терапии масталгии, диффузной ДДМЖ и ПМС.

Препараты Vitех agnus-castus (VАС) содержат активные вещества – ​бициклические терпены, которые оказывают стимулирующее воздействие на дофаминовые D2-рецепторы передней доли гипофиза, что приводит к сокращению продукции аденозин­монофосфата и повышению выработки допамина, ингибирующего секрецию пролактина, в том числе при «стрессовой» и латентной гиперпролактинемии, транзиторных расстройствах секреции. На фоне нормализации секреции пролактина происходит восстановление полноценной лютеиновой фазы, устраняются явления относительного эстрогенового доминирования [27], имеет место регресс патологических процессов в молочных железах, купирование масталгии при мастопатии и ПМС [28].

Была продемонстрирована высокая аффинность экстракта VАС с ЕR-β, что обусловлено вхождением в его состав флавонов, в частности апигенина, способст­вующих его проапоптатической и антипролиферативной активности [29]. Ряд компонентов экстракта витекса священного (витексин, кастицин, изоориентин, кемпферол) проявляют антиангинальное и седативное действие. Экспериментальные исследования показали, что обезболивающее действие экстракта витекса священного связано с модуляцией активности опиоидных рецепторов [30]. Изучена активность экстракта витекса священного в отношении увеличения коэффициента соотношения метаболитов эстрогенов (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1), являющегося биомаркером выраженности пролиферации в эстрогенчувствительных органах и тканях [31].

С целью изучения эффективности и безопасности использования препаратов на основе экстракта VАС в лечении циклической масталгии у больных диффузной ДДМЖ и ПМС проводился ряд клинических исследований.

В 2017 году были опубликованы два системных обзора клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность экстракта витекса ­священного в коррекции латентной гиперпролактинемии, ассоциированной с недостаточностью лютеиновой фазы и симп­томами циклической масталгии, ПМС и предменст­руального дисфорического расстройства (ПМДР). В первый обзор вошли 43 клинических исследования, проведенных с 2009 по 2016 год, результаты которых показали эффективность фитосредства при лечении ПМС легкой, умеренной и тяжелой степени выраженности симптомов, что обусловлено нормализацией уровня пролактина, восстановлением нормального функционального состояния вегетативной нервной системы. Преимущества VАС заключаются в его хорошей переносимости, отсутствии рисков серьезных межлекарственных взаимодействий: в обзор включено исследование, проведенное в Германии, в ходе которого назначался флуоксетин и растительный экстракт VАС для лечения симп­томов ПМДР/ПМС [32]. Второй обзор 8  рандомизированных контролируемых исследований показал высокую эффективность VАС, превосходящую плацебо или лекарственные препараты, при лечении ПМС или ПМДР и хорошую переносимость [33].

Метаанализ 12 рандомизированных контролируемых исследований, выполненных в 2013 году, оценил влияние препаратов VАС на симптомы ПМС, ПМДР и масталгию. Наиболее часто назначаемая доза составляла 4,0 мг сухого экстракта в сутки. Эффективность препаратов витекса священного превосходила эффект плацебо и активных препаратов (пиридоксина, сульфата магния, флуоксетина) и была сопоставима с действием бромокриптина – ​синтетического агониста дофаминовых рецепторов [34].

Ряд научных работ доказывают эффективность применения Мастодинона в лечении диффузной фиброзно-кис­тозной болезни. В ходе проведенного нами исследования показана высокая эффективность этого препарата в купировании масталгии, оцениваемой по визуально-аналоговой шкале, у больных с различными формами диффузной мастопатии в периоде менопаузального перехода, отмеченная на фоне нормализации уровня пролактина. Результаты терапии сопоставимы с эффективностью гормональной терапии агонистами дофаминовых рецепторов (бромокриптином). Лечение Мастодиноном у пациенток с различными формами мастопатии, сочетавшейся с симптоматикой ПМС, было эффективнее терапии бромокриптином в купировании вегетативных расстройств (мигренеподобных головных болей, болей в животе, метеоризма) и других симптомов ПМС. Отмечена хорошая переносимость Мастодинона. Неже­лательные явления на фоне проводимой терапии чаще встречались в группе пациенток, принимавших бромокриптин. При этом у пациенток, получавших ­Мастодинон®, не отмечено нежелательных явлений средней и сильной степени тяжести, в то время как во II  группе они наблюдались соответственно у 20 и 7% [35].

Была проведена оценка эффективности препарата Мастодинон®, назначавшегося на протяжении 6 мес у гинекологических больных репродуктивного возраста с диффузной дисгормональной дисплазией молочных желез, осложненной масталгией. Снижение тяжести или исчезновение симп­томов ПМС отметили у 90,4% больных, значительное уменьшение выраженности масталгии – ​у 71,1%. Проведенная терапия позволила у ряда пациенток уменьшить рентгенологическую плотность ткани молочных желез [36].

В работе Н.И. Рожковой (2010) приняли участие пациентки с подтвержденным диагнозом ДДМЖ и ПМС, получавшие монотерапию Мастодиноном. Оценка эффективности терапии проводилась через каждые 3, 6 и 12 мес клиническим, ­ультразвуковым и радиотермометрическим ­методами. Через 3 мес после начала терапии число больных с жалобами на масталгию сократилось на 73%, было зафиксировано уменьшение интенсивности набухания молочных желез и сокращение числа дней до начала менструации, в течение которых отмечалась мастодиния. Выделения из сосков прекратились у всех больных. Больным с сохраняющейся клинической картиной ПМС назначали повторный курс Мастодинона в течение 3  мес. Через 12 мес после получения пациентками повторного курса лечения у них купировался болевой симптом, отсутствовало нагрубание молочных желез [37].

В исследовании Л.С. Сотниковой (2011) с включением 670 женщин проведена оценка клинической эффективности ­Мастодинона, назначаемого на 12  нед, в терапии диффузной фиброзно-кистозной болезни молочных желез, а также определен характер действия препарата VАС на функциональное состояние вегетативной нервной системы. Было показано, что Мастодинон® нормализует функциональное состояние вегетативной нервной системы, устраняет надпочечниковую дисфункцию за счет нормализации уровней адренокортикотропного гормона в крови и кортизола, нормализует метаболизм эстрогенов путем повышения продукции 2-гидрокси­эстрона и улучшения соотношения 2-ОНЕ1/16α- ОНЕ1, повышает продукцию лимфоцитами интерлейкина-10, обладающего ­антипролиферативным действием за счет ­активации апоптоза, а также снижает продукцию фактора некроза опухоли, стимулирующего пролиферативные процессы [38].

Суммируя результаты приведенных исследований, можно сделать заключение о высокой эффективности и безопасности экстракта Vitех agnus-castus, который является основным действующим компонентом препарата Мастодинон® в лечении масталгии, развивающейся на фоне целого ряда патологических состояний. Своевременное выявление дисгормональных заболеваний молочных желез и их адекватное лечение способствуют улучшению качества жизни женщин и снижают риск развития РМЖ.

Список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Акушерство, Гінекологія, Репродуктологія» № 3 (35), жовтень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Акушерство/гінекологія

27.03.2020 Акушерство/гінекологія Диагностика и лечение гирсутизма у женщин в пременопаузе

Гирсутизм – ​распространенное явление, часто связанное с основным эндокринным заболеванием, своевременная диагностика которого способствует назначению адекватного лечения. Впервые руководство по ведению пациенток с гирсутизмом было разработано экспертами Эндокринологического общества в 2008 г. С учетом большого количества появившейся за прошедшие годы информации в марте 2018 г. были опубликованы обновленные рекомендации, обзор которых предлагаем вашему вниманию....

27.03.2020 Акушерство/гінекологія Сертаконазол в терапии вульвовагинального кандидоза

Миллионы женщин во всем мире страдают от вульвовагинального кандидоза (ВВК). Причем, по данным исследователей, как минимум один эпизод ВВК в течение жизни отмечается у 75% женщин [1]....

27.03.2020 Акушерство/гінекологія Сучасна нутритивна підтримка вагітності

Сучасний арсенал фармакологічних препаратів, що застосовуються у сфері акушерства та гінекології, дозволяє суттєво покращити якість життя жінок, сприяє оптимізації репродуктивної функції та запобігає ускладненням під час вагітності. Разом із тим існує широкий спектр дискусійних питань щодо вибору оптимальних стратегій планування сім’ї, ведення вагітності у жінок із коморбідними станами, вживання полівітамінних препаратів під час гестації тощо. Ці, а також багато інших актуальних тем були висвітлені в рамках науково-практичної конференції з міжнародною участю «Акушерство та гінекологія: актуальні й дискусійні питання», яка відбулася 3-4 жовтня в Києві....

27.03.2020 Акушерство/гінекологія Бізнес-інструменти в лікарській практиці: визначення пріоритетів та покращення якості надання медичної допомоги

8-9 листопада в Києві відбувся освітній захід новітнього формату – ​дводенний кейс-марафон «Акушерство та гінекологія». Учасники заходу мали можливість ознайомитися із сучасними клінічними рекомендаціями у сфері акушерства та гінекології, а також отримати корисні поради щодо власного професійного розвитку та покращення якості надання медичних послуг....