Тромбоемболія легеневої артерії: вирок для пацієнта чи виклик для сучасної медицини?

Стаття у форматі PDF

Проблема тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) не втрачає своєї актуальності у зв’язку з високою частотою летальних випадків як серед пацієнтів хірургічного, так і терапевтичного профілю. З одного боку, це зумовлено труднощами діагностики ТЕЛА та тяжкістю стану таких хворих, з іншого – ​лікарі різного фаху часто недооцінюють фактори ризику виникнення тромбоемболій у своїх пацієнтів, що призводить до фатальних наслідків. Про основні шляхи розв’язання цієї проблеми розповів член-кореспондент НАМН України, член правління Європейського товариства кардіологів (ESC), керівник відділу реанімації та інтенсивної терапії ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), д. мед. н., професор Олександр Миколайович Пархоменко.

? Олександре Миколайовичу, яка епідеміологічна ситуація з ТЕЛА у світі та в Україні зокрема?

Епідеміологію ТЕЛА прослідкувати дуже важко, адже тільки 7% хворих, яким встановлено такий діагноз, лікуються у стаціонарі. Дуже часто (34% випадків) проявом ТЕЛА є раптова серцева смерть. Якщо в деяких країнах світу наявні статистичні дані щодо поширеності ТЕЛА, то в Україні подібна статистика відсутня. Відомо, що у США від ТЕЛА щорічно помирають 500 тис., а в Європі – ​600‑700 тис. осіб. Відповідно до даних світової статистики щодо захворюваності ТЕЛА, орієнтовно в Україні таких випадків принаймні 100 тис. щорічно.

? На чому лікарям слід акцентувати увагу в щоденній практиці, аби сприяти зменшенню летальності від ТЕЛА?

Проблема тромбоемболій – ​це не тільки сфера відповідальності реаніматологів та лікарів екстреної медичної допомоги. Найефективнішим заходом, що впливає на зниження летальності від ТЕЛА, є її профілактика. З цією метою лікар будь-якої спеціальності повинен вміти оцінити ймовірність виникнення тромбоемболій у своїх пацієнтів і за потреби попередити їхній розвиток за допомогою антитромботичної терапії. Доведено, що таке профілактичне лікування знижує ризик розвитку венозних тромбоемболій (ВТЕ) від 40 до 60%.

Ще 170 років назад німецький науковець Рудольф Вірхов описав три ключові фактори тромбоутворення: сповільнення кровотоку, пошкодження ендотелію судин та підвищення коагуляційних властивостей крові. Саме погіршення ендотеліальної функції та сповільнення кровотоку відіграють важливу роль у розвитку ВТЕ. При цьому гостра ТЕЛА є найсерйознішим наслідком ВТЕ. За даними Фрамінгемського дослідження, ТЕЛА становить 15,6% від усієї внутрішньогоспітальної летальності. Своєю чергою частка хворих хірургічного профілю складає 18%, а терапевтичного – ​82% (Мельник та співавт., 2003).

? Яким чином у сучасних умовах можна оцінити ризик виникнення ВТЕ?

На сьогодні відомо багато інструментів, які дозволяють об’єктивно проаналізувати ризик розвитку ВТЕ. Так, найпоширенішими шкалами для оцінки клінічної вірогідності ТЕЛА у загальній популяції є канадська (Wells et al., 2000) та женевська (le Gal et al., 2006), які передбачають аналіз скарг, даних фізикального обстеження та факторів ризику ВТЕ.

Для оцінки ризику ВТЕ у госпіталізованих пацієнтів терапевтичного профілю використовують шкалу PADUA, де сума балів ≥4 вказує на високий ризик розвитку ВТЕ (CHEST, 2012; SIGN, 2010, 2014). При цьому обмежена рухливість оцінюється у 3 бали. Слід відмітити, що рухливість вважається обмеженою за умови дотримання хворим ліжкового режиму протягом ≥3 діб із можливістю відвідувати туалет (Kohn et al., 2012). Пацієнти, які лікуються у відділенні реанімації та інтенсивної терапії, окрім загальних факторів ризику ВТЕ, мають ще й додаткові специфічні, як-то сепсис, механічна вентиляція легень, медикаментозна седація, центральний венозний катетер, дихальна або серцева недостатність, термінальна стадія ниркової недостатності (Minet et al., 2015).

У хірургічних хворих найзручнішою для визначення ризику ВТЕ є шкала Сaprini. Залежно від набраної кількості балів та виду хірургічного втручання, пацієнтів розподіляють на групи низького, помірного, високого і дуже високого ризику. Вірогідність наявності ТГВ у цих групах складає <10, 10‑20, 20‑40, 40‑80% відповідно.

? У більшості випадків джерелом ТЕЛА є ТГВ нижніх кінцівок, то чи доцільно застосовувати ультрасонографію судин нижніх кінцівок як скринінговий метод?

Теоретично – ​так, але практично – ​ні, оскільки «свіжий» тромб за УЗД погано візуалізується. Інформативним у такому разі є компресійне УЗД вен нижніх кінцівок, що дозволяє оцінити кровоток у судинах. Чутливість цього методу становить 90%, а специфічність – ​95% в осіб із симптомним ТГВ. Виявлення тромбів у проксимальних венах нижніх кінцівок є достатнім критерієм для призначення антикоагулянтної терапії (АКТ) без додаткових методів обстеження.

? Пане Олександре, які ж клінічні симптоми дозволяють запідозрити наявність ТЕЛА?

ТЕЛА – ​це хвороба-«хамелеон», оскільки для даної патології патогномонічних клінічних ознак не існує. Клінічна картина неспецифічна та дуже варіабельна. Так, ТЕЛА нерідко маніфестує втратою свідомості, появою задишки, кровохарканням, болем у грудній клітці тощо. При фізикальному огляді можна спостерігати блідість або дифузний ціаноз шкірних покривів, набухання шийних вен, тахікардію (ЧСС >100 уд./хв), гіпотензію (АТ <100 мм рт. ст. понад 15 хв), зниження сатурації (SpO₂ <95%). Слід зауважити, що ТЕЛА може мати безсимптомний перебіг і бути випадково виявленою під час діагностичного обстеження із приводу іншого захворювання або автопсії (Konstantinides et al., 2014). Тому кожний лікар має пам’ятати про можливість виникнення ТЕЛА, знати фактори ризику, вміти оцінити клінічну вірогідність розвитку ТЕЛА і за потреби своєчасно призначити антитромботичну терапію з лікувальною або профілактичною метою.

На жаль, як показує досвід, у реальній практиці лікарі майже не користуються описаними вище шкалами для оцінки ризику ВТЕ і ТЕЛА, що зумовлює певний дисонанс із призначенням антикоагулянтів. Так, декілька років тому в межах проєкту «Територія безпеки» ми проводили анкетування лікарів із різних міст України. Результати цього опитування показали, що профілактичну АКТ отримують тільки половина пацієнтів, які її потребують.

? В яких випадках слід розпочинати тромбопрофілактику антикоагулянтами?

АКТ у профілактичних дозах рекомендована пацієнтам із високим ризиком ВТЕ (≥4 балів за шкалою PADUA та ≥5 балів за шкалою Сaprini). З цією метою можна застосовувати низькі дози нефракціонованого гепарину (НФГ), низькомолекулярний гепарин (НМГ) або фондапаринукс (клас рекомендацій І, В; CHEST, 2012). Нові оральні антикоагулянти (НОАК) для профілактики ВТЕ здебільшого не призначають. Виняток – ривароксабан, який використовують у травматології та ортопедії. В Україні, на жаль, поки що немає антикоагулянту в таблетованій та парентеральній формах. Хоча у США такий препарат уже є. Це бетриксабан, що зареєстрований Управлінням із нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (FDA) і має доказову базу.

? Які основні підходи в лікувальній тактиці щодо ТЕЛА, яка вже розвинулася?

Якщо у хворого є підозра на ТЕЛА, то АКТ розпочинають негайно, до отримання результатів діагностичних тестів, щоб попередити рецидив тромбоемболії. Парентеральні антикоагулянти (НФГ, НМГ або фондапаринукс) комбінують із пероральним прийманням антагоністів вітаміну К (варфарин). При цьому парентеральну АКТ застосовують перші 5‑10 днів до досягнення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у межах 2,0‑3,0 протягом двох днів поспіль. Призначення таких НОАК, як ривороксабан і апіксабан можливе відразу без попереднього використання гепаринів, при встановленні діагнозу ТЕЛА, тоді як перед лікуванням дабігатраном необхідно застосовувати гепарини.

Необхідно враховувати, що на тлі гепаринотерапії можливий розвиток гепарин-індукованої тромбоцитопенії. Її поширеність становить приблизно 3% при застосуванні НФГ та 1% – ​НМГ. Проте пацієнтам із можливістю проведення первинної реперфузії та особам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв) або серйозним ожирінням рекомендовано призначати НФГ.

Пацієнтам високого ризику із ТЕЛА, що супроводжується кардіогенним шоком та/або артеріальною гіпотензією, показана тромболітична терапія. Найкращий результат спостерігається у тих хворих, яким реперфузію було здійснено в перші 48 годин після виникнення ТЕЛА.

? Яке місце займає фондапаринукс серед інших антикоагулянтів у лікуванні та профілактиці ВТЕ й ТЕЛА?

Фондапаринукс – ​селективний інгібітор Ха-фактора, який довів свою ефективність та безпеку в багатьох клінічних випробуваннях. Так, у рандомізованому багатоцентровому клінічному дослідженні MATISSE-DVT порівнювали дію фондапаринуксу та еноксапарину в пацієнтів із симптомами гострого ТГВ протягом госпітального періоду (7‑14 днів). Після відміни парентеральних антикоагулянтів хворі отримували варфарин упродовж трьох місяців.

Фондапаринукс вводили підшкірно 1 раз на добу в дозі, що визначали за вагою хворого: 5 мг – ​при масі тіла до 50 кг; 7,5 мг – ​від 50 до 100 кг і 10 мг – ​понад 100 кг. Еноксапарин застосовували підшкірно двічі на добу по 1 мг/кг. Як наслідок, частота клінічно виражених тромбозів і ТЕЛА через три місяці при лікуванні фондапаринуксом становила 3,9%, еноксапарином – ​4,1%. В обох групах тромбоцитопенія виникала дуже рідко, а антитіла до тромбоцитів не були виявлені взагалі. При цьому кількість кровотеч була меншою на тлі застосування фондапаринуксу (Buller et al., 2004).

В іншому міжнародному клінічному дослідженні MATISSE-PE, в якому брали участь пацієнти з гострою ТЕЛА, порівнювали ефективність фондапаринуксу та НФГ. Парентеральні антикоагулянти використовували протягом семи діб із наступним переходом на пероральне приймання варфарину. Частота рецидивів венозних тромбозів та ТЕЛА через три місяці у групі фондапаринуксу складала 3,8%, НФГ – ​5% (N Engl J Med, 2003). Фактично ці два дослідження стали основою для включення фондапаринуксу в рекомендації з тромбопрофілактики та лікування ТЕЛА. В оновлених рекомендаціях ESC (2019) фондапаринукс має рівень рекомендацій І, А.

Також фондапаринукс підтвердив свою ефективність у профілактиці ВТЕ в терапевтичних пацієнтів у рандомізованому міжнародному клінічному дослідженні ARTEMIS. Хворі отримували фондапаринукс підшкірно в дозі 2,5 мг протягом 6‑15 діб. Як наслідок, було доведене зниження ризику клінічно значимих ВТЕ на тлі лікування фондапаринуксом майже вдвічі порівняно із плацебо (Cohen et al., 2006).

Слід відмітити, що застосування фондапаринуксу не потребує регулярного лабораторного контролю, не викликає розвитку автоімунної тромбоцитопенії та характеризується хорошою біодоступністю при підшкірному введенні.

? Чи існують обмеження в застосуванні АКТ у пацієнтів із хронічною хворобою нирок?

Зрозуміло, що хворі зі зниженою функцією нирок часто потребують перегляду дози будь-якого препарату або навіть його відміни за умови адекватної оцінки співвідношення користь/ризик. З-поміж антикоагулянтів не рекомендований дабігатран, оскільки він переважно виводиться нирками. Допускається застосування ривароксабану, але дозу слід зменшити. Також пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) протипоказане підшкірне введення фондапаринуксу, що зумовлено його здатністю до накопичення та, відповідно, підвищенням ризику кровотеч. В осіб із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ​– 30‑50 мл/хв) спостерігається збільшення концентрації фондапаринуксу в крові, тому дозу треба зменшити.

? Професоре, розкажіть, будь ласка, якою має бути тривалість АКТ під час профілактики ВТЕ та лікування ТЕЛА?

Питання тривалості лікування антикоагулянтами дуже складне, до кінця не вивчене і потребує індивідуального підходу. Мінімальний термін проведення АКТ при ТЕЛА – ​три місяці, хоча в більшості випадків питання щодо припинення АКТ вирішується індивідуально. Особливо високий ризик рецидиву тромбоемболій спостерігається протягом 1-го місяця після клінічної маніфестації ТЕЛА. Доведено, що найбільшу вірогідність рецидиву після відміни антикоагулянтів мають пацієнти з ідіопатичними та повторними ВТЕ, а також особи зі злоякісними новоутвореннями (Heit et al., 2008).

? Як оцінювати геморагічний ризик під час застосування антикоагулянтів?

На сьогодні є дві методики, які дозволяють виділити хворих високого геморагічного ризику на тлі тривалої АКТ. Так, шкала RIETE визначає ризик фатальних кровотеч, а VTE-BLEED – ​великих кровотеч. Обидва інструменти не є специфічними для пацієнтів, яким планують проведення тромболізису, але дозволяють серед усіх осіб із ТЕЛА виділити категорії хворих із дуже високим ризиком геморагічних ускладнень. Такі фактори ризику, як активне злоякісне новоутворення, анемія, кровотеча в анамнезі, вік від 75 років та ниркова дисфункція є спільними для обох клінічних шкал.

? Як можна знизити ризик кровотеч в осіб із виразковою хворобою шлунка або дванадцятипалої кишки на тлі АКТ?

Безумовно, виразкова хвороба асоційована зі значною вірогідністю кровотеч при прийманні будь-якого антикоагулянту. Відомо, що НОАК суттєво підвищують геморагічний ризик за рахунок кровотеч зі шлунка (60‑70% випадків). Застосування препаратів цієї групи не рекомендоване у хворих із високим ризиком кровотеч, зокрема пацієнтів із раком шлунка або кишечника, активною дуоденальною виразкою, гастритом, езофагітом або колітом. Крім того, таким пацієнтам обов’язково необхідне призначення інгібіторів протонної помпи (ІПП). Доведено, що ІПП 3-го покоління (пантопразол, рабепразол) зменшують ризик шлунково-кишкових кровотеч і не впливають на клінічну ефективність АКТ.

? Олександре Миколайовичу, чи можна в майбутньому очікувати появи у практичній лікарській діяльності антикоагулянтів із мінімальним ризиком геморагічних ускладнень?

Я вважаю, що такі препарати увійдуть до щоденної лікарської практики вже найближчі 10 років. На сьогодні проходить ІІ фаза клінічних досліджень антикоагулянтів, які впливатимуть виключно на ХІ‑ХІІІ фактори згортання крові. Поява саме таких генерацій антикоагулянтів дозволить мінімізувати або взагалі усунути геморагічний ризик в осіб із коморбідними станами, а також оптимізувати контроль за системою гемостазу в пацієнтів у разі ургентних хірургічних втручань.

Підготувала Людмила Оніщук

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (66) листопад 2019 р.