Применение дексмедетомидина гидрохлорида для процедурной седации

Статья в формате PDF

Удельный вес амбулаторной хирургии, предусматривающей применение анестезиологического пособия, на сегодняшний день достигает 60-70% всех хирургических вмешательств. Такой вид помощи на 25-75% экономически целесообразней аналогичной, проводимой в стационаре. Выбор препаратов для анестезии в данном случае определяется спецификой манипуляций, которые отличаются меньшей инвазивностью и травматичностью. Необходимость применения адекватной и безопасной анестезии в амбулаторно-поликлинических условиях возникает при проведении эндоскопических исследований, пункционной биопсии, лечебно-диагностических выскабливаний, ангиографии, стентирования, литотрипсии, вправления вывихов, обработки ожоговых ран, блефаропластики, экстракции катаракты, а также компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Ранее метод обезболивания при проведении лечебно-диагностических манипуляций обозначался как седация с сохраненным сознанием [1]. В современной анестезиологии применяется термин «процедурная седация», под которым подразумевается введение гипнотиков или их комбинации с анальгетиками, вызывающими прогрессирующую депрессию цент­ральной нервной системы. Это позволяет уменьшить выраженность гемодинамического стрессорного ответа и тем самым обеспечить возможность проведения болез­ненных лечебных и диагностических манипуляций, сохранив спонтанное дыхание, защитные рефлексы и контакт с пациентом на уровне выполнения им вербальных команд и восприятия тактильной стимуляции [2]. Все это дает возможность избежать интубации трахеи и минимизировать риски, характерные для общей анестезии.

Обновленные рекомендации Амери­канского общества анестезиологов (ASA, 2018) включают в себя обязательную оценку анестезиологического риска и подготовку пациента к проведению манипуляции. Также обязательным условием применения анестезиологического пособия во время процедурной седации является информированное согласие пациента, наличие анестезиологического оборудования и оборудования для проведения сердечно-легочной реанимации, контроль врача-анестезиолога и непрерывный мониторинг жизненно важных функций, обязательно включающий в себя пульсоксиметрию. Амбулаторные пациенты должны быть обеспечены письменными рекомендациями касательно режима, диеты и приема необходимых лекарственных препаратов после проведения вмешательства [3]. Кроме того, они должны сообщать о симптомах, возникающих в течение 48 ч после манипуляции: таких, как слабость, дезориентация, повышенное потоотделение, потеря веса, диспепсические расстройства либо нарушения сознания.

Наиболее часто используемыми препаратами для анестезии на сегодняшний день являются мидазолам, пропофол и фентанил. Однако каждый из этих препаратов вызывает респираторные расстройства, которые составляют более 50% осложнений во время проведения процедурной седации, что в сочетании со стрессовым ответом на хирургическое вмешательство вызывает потребность в седативном препарате, который может безопасно использоваться у пациентов с разной степенью анестезиологического риска. Такое лекарственное средство должно отвечать определенным требованиям – ​обеспечивать быстрое наступление эффекта, раннее пробуждение и вызывать минимальную кардиореспираторную депрессию. На сегодня таким препаратом является дексмедетомидина гидрохлорид – ​селективный агонист ­α₂-адренорецепторов с широким спект­ром фармакологического воздействия [4], обладающий выраженным симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норэпинефрина из окончаний симпатических нервов.

В детской анестезиологии обеспечение физического и психологического комфорта пациента особенно важно [5]. Ново­рожденные, включая недоношенных, а также дети более старшего возраста нуждаются в адекватном обезболивании при проведении лечебно-диагностических процедур. Любая манипуляция должна осуществляться только при наличии строгих показаний [5, 7]. Забор крови и другие лечебно-диагностические манипуляции вызывают страх у ребенка, поэтому, если возникает необходимость в их проведении, важно свести болевые ощущения к минимуму. Для определенной категории детей, страдающих хроническими заболеваниями, эти процедуры требуют частого повторения, и это только усиливает уровень тревоги и стресса в случае пережитого ранее негативного опыта.

В результате нескольких исследований, изучавших эффекты дексмедетомидина при неинвазивных (МРТ, КТ) и инвазивных (размещение центрального венозного катетера, бронхоскопия, ларингоскопия, катетеризация сердца) процедурах у детей, была продемонстрирована высокая эффективность и хорошая переносимость данного препарата [6, 7].

В большинстве опубликованных исследований у пациентов, которым было показано проведение болезненной манипуляции или хирургической процедуры, для инициирования процедурной седации применялась нагрузочная инфузия 1  мкг/кг дексмедетомидина в течение 10  мин. Для менее инвазивных процедур, таких как офтальмологические операции, достаточно нагрузочной инфузии 0,5  мкг/кг в течение 10 мин. Для поддержания процедурной седации инфузию начинают с дозы 0,6 мкг/кг/ч и титруют до достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до ­1 мкг/ кг/ч, не дольше 24 ч [8, 9, 11].

Анализ использования таких режимов доказал безопасность и хорошую переносимость дексмедетомидина. У пациентов старше 65 лет или с нарушениями функции печени болюсная доза может быть снижена до 0,5 мкг/кг в течение 10 мин.

Дексмедетомидин оказывает умеренное анестезирующее действие, обеспечивая необходимую глубину седации не менее эффективно, чем пропофол и мидазолам, что было доказано многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми исследованиями PRODEX и MIDEX (более 50 клинических центров в европейских странах, около 1000 пациентов) [11-13]. Безопасность и эффективность применения данного препарата для процедурной седации у пациентов без интубации до и/или во время выполнения хирургических процедур оценивались в двух многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ [12, 13]. В первом анализировали свойства декс­медетомидина гидрохлорида для процедурной седации у пациентов, которым проводились плановые операционные вмешательства либо болезненные ­лечебно-диагностические манипуляции; во втором исследовании анализировали его свойства у пациентов, перенесших внутриполостные лапароскопические операции с применением искусственной вентиляции легких.

Дексмедетомидин обеспечивает дозозависимое усиление анксиолитического и седативного эффектов и обладает коротким периодом полувыведения (около 2 ч), что принципиально отличает его от препаратов данной группы. Дозозависимый эффект дексмедетомидина гидрохлорида на сердечно-сосудистую систему проявляется снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД) при небольшой скорости инфузии и периферическими сосудосуживающими эффектами, повышающими системное сосудистое сопротивление и АД на фоне брадикардии – ​при ее увеличении.

Большим преимуществом дексмедето­мидина является возможность его использования в качестве единственного препарата для процедурной седации при проведении внутриполостных эндо­скопических вмешательств (не лапаро­скопических) ввиду его способности сохранять спонтанное дыхание. Дексмедетомидин потенцирует действие седативных препаратов, что позволяет уменьшить их дозировку без потери контроля над анестезией. Этим он отличается от других средств (пропофола и мидазолама), которые приходится комбинировать с наркотическими анальгетиками, вызывающими угнетение дыхания [4, 5]. Это также говорит в пользу экономической целесообразности применения декс­медетомидина.

Этот препарат нашел широкое клиническое применение во всем мире для процедурной седации как адъювант анестетиков (особенно у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений), в нейрохирургии при проведении краниотомии с сохраненным сознанием, в комплексном лечении делириозного и абстинентного синдромов.

Седативный эффект (подобный фазе глубокого сна, без быстрого движения глаз) обусловлен ингибированием нейронной активности в участке голубого пятна, основного норадренергического ядра, находящегося в стволе головного мозга и содержащего большое количество α₂- адренорецепторов. Одновременно с этим пациент остается готовым к пробуждению [14]. Такая глубина седации составляет от 0 до минус 3 баллов по шкале RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) [10].

Побочное действие дексмедетомидина гидрохлорида для процедурной седации изучалось в двух основных исследованиях с участием 318 пациентов. Средняя доза насыщения составила 1,6 мкг/кг (диапазон – ​от 0,5 до 6,7), поддерживающая инфузия проводилась со скоростью 1,3 мкг/ кг/ч (диапазон – ​от 0,3 до 6,1) и продолжительностью 1,5 ч (диапазон – ​от 0,1 до 6,2). Участники – ​пациенты от 18 до 93 лет, 30% старше 65 лет, 52% – мужчины. Побочные явления выявлены в чуть более чем 2% случаев, ­большинство из которых были расценены как легкие. Наиболее часто была зафиксирована гипотензия, брадикардия и диспепсические расстройства. Частота угнетения дыхания (SpO₂ <90%) была значительно ниже в группах дексмедетомидина 0,5 и 1 г/кг по сравнению с плацебо в течение периода инфузии (3,7% и 2,3% против 12,7% соответственно; р<0,018) [18].

Эффекты дексмедетомидина для проведения процедурной седации пациентов до и/или во время хирургических вмешательств изучали в двух многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ. В первом исследовании оценивали седативные свойства дексмедетомидина у пациентов с различными плановыми операциями/процедурами, а во втором – ​у пациентов, которым проводилась активная фиброоптическая интубация накануне хирургической или диагностической процедуры [15]. В первом случае седативные свойства дексмедетомидина оценивали путем сравнения процента пациентов, которым не потребовалось дополнительное введение мидазолама для достижения необходимого уровня седации, с теми, кто в этом нуждался.

В исследовании SEDCOM дексмедетомидин со статистической значимостью превосходил мидазолам в отношении скорости пробуждения, готовности пациента к сотрудничеству и способности сообщать об интенсивности болевых ощущений, которые оценивались медицинским персоналом (p<0,001). В результате оценки по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) исследователи выяснили, что пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и адекватнее сообщали о боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам и пропофол (p<0,001). Частота угнетения дыхания, признаком которой служило падение сатурации кислорода (SpO₂ <90%), была низкой. Как правило, процедурная седация дексмедетомидином характеризовалась стабильными показателями АД и ЧСС. Симпатолитические эффекты дексмедетомидина могли снижать выраженность тахикардии и артериальной гипертензии, вызванных болевой реакцией при проведении манипуляции или оперативного вмешательства. В некоторых случаях период пробуждения после седации занимал больше времени, чем при использовании препаратов сравнения, таких как пропофол [11].

Кроме того, комбинация дексмедетомидина с фентанилом может безопасно и эффективно использоваться для седации и аналгезии во время проведения экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии (ЭУВЛ) [16]. Технология ЭУВЛ на сегодняшний день является самым распространенным методом лечения камней в почках. Она заключается в разрушении камней под воздействием ударной ультразвуковой волны дистанционно, что менее травматично и более комфортно для пациента. ЭУВЛ сопровождается болевыми ощущениями и при ее проведении используется процедурная седация.

В ходе исследования сравнили две группы пациентов в общем количестве 40 че­ловек, которым проводилась ЭУВЛ. Первая группа для процедурной седации получала дексмедетомидин инфузионно начиная со скорости 6 мкг/кг/ч, с пос­тепенным титрованием до 0,2 мкг/ кг/ч; во второй группе применялся пропофол с такой же начальной дозировкой, но скорость инфузии была снижена до 2,4 мкг/ кг/ч. Фентанил вводили всем пациентам за 10 мин до начала процедуры внутривенно в дозе 1 мкг/кг. Интенсивность боли оценивали по ВАШ через 5 и 10-35 мин. Глубина седации ­оценивалась анестезиологом, гемодинамические и респираторные показатели находились под постоянным мониторингом за 0,5 ч до проведения манипуляции и в течение 1,5 ч после нее [16].

Было выявлено, что в группе пациентов дексмедетомидина оценка по ВАШ была значительно ниже, чем в группе, получавшей пропофол, через 25-35 мин после процедуры (р<0,05). Частота дыхания во время проведения манипуляции с дексмедетомидином была ниже, но SpО₂ была значительно выше, чем с пропофолом (р<0,05).

Дексмедетомидин приобретает все большую популярность среди других используемых для обеспечения процедурной седации препаратов из-за его способности обеспечивать седативный эффект без угнетения дыхания. Тем не менее нагрузочная доза дексмедетомидина создает риск брадикардии и гипотонии [17].

РКИ выявило, что применение дексмедетомидина в сочетании с пропофолом привело к уменьшению побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем при одновременном повышении удовлетворенности пациентов после проведения процедур. Всего в исследование, посвященное использованию препарата дексмедетомидин для проведения процедурной седации у неинтубированных пациентов до или во время хирур­гических вмешательств, включили 41  пациента. Начальная дозировка декс­медетомидина составила 0,5-1  мкг/кг в течение 10 мин с переходом на непрерывную поддерживающую инфузию 0,2-0,4 мкг/ кг/ч с обязательным титрованием до достижения необходимого эффекта (как правило, начиная с 0,5-1 мкг/кг в течение 10 мин с последующей поддерживающей инфузией, инициированной при 0,6  мкг/ кг/ч и титрованной до достижения желаемого клинического эффекта при дозах от 0,2 до 1 мкг/кг/ч). В 30 случаях был достигнут оптимальный плавный седативный эффект без осложнений. У 11 пациентов отмечалось снижение АД и ЧСС, что заставило перейти на болюсное введение. Данное исследование также подтверждает необходимость индивидуального подхода при расчете дозировки дексмедетомидина с последующим титрованием до достижения необходимого уровня седации [18, 19].

В результате анализа опросов врачей-анестезиологов, проведенных в США и некоторых европейских странах, эксперты пришли к выводу, что невозможно выделить стандартизированное анестезиологическое пособие для проведения медикаментозной процедурной седации. В данном случае в первую очередь стоит полагаться на профессионализм и опыт врача, учитывающего анамнез заболевания, индивидуальные особенности пациента и специ­фику предстоящей манипуляции. Целесообразность применения того или иного препарата либо их комбинации должна определяться конкретной клинической ситуацией, состоянием пациента, а также особенностями фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства.

Применение дексмедетомидина в определенных временных рамках, согласно результатам исследований, безо­пасно. Его наиболее значимыми побочными эффектами являются гипотония и брадикардия, следовательно, препарат необходимо с осторожностью применять у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови, находящихся в шоковом состоянии, а также в сочетании с анальгетиками и снотворными. Декс­медетомидин не оказывает тормозящего воздействия на перистальтику кишечника, не вызывает послеоперационной тошноты и рвоты, оказывает нейро-, кардио- и нефропротекторное воздействие, что является весомым аргументом в пользу его выбора для процедурной седации при проведении малых хирургических вмешательств.

Литература

1.    Green S.M., Krauss B. Procedural sedation terminology: moving beyond «consious sedation» Ann Emerg Med 2002; 39:433.
2.    European Society of Anaesthesiology and European Board of Anaesthesiology guidelines for procedural sedation and analgesia in adults. Eur J Anaesthesiol 2017; 34:1-19.
3.    Practice Guidelines for Moderate Procedural Sedation and Analgesia 2018, the American Society of Anesthesiologists, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. All Rights Reserved. Anesthesiology 2018; 128:437-79. Jose R. J., Shaefi Sh., Navani N. Sedation for flexible bronchoscopy: current and emerging evidence // Eur. Respir. Rev. – 2013. – ​Vol. 22, № 128. – ​P. 106.
4.    Gyires K., Zadori Z.S., Torok T., Matyus P. Alpha‑2 adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions // Neurochem. Int. – 2009, V. 55. – ​P. 44-453.
5.    CHEOPS (Children’s Hospital of Eastern Ontario Pain Scale), (McGrath et al., 1985); see also (Splinter et al., 1994): valid for 1-18 year.
6.    Shukry M., Kennedy K. Dexmedetomidine as a total intravenous anesthetic in infants. Paediatr Anaesth 2007; 17: 581-583.
7.    Munro H., Tirotta C., Felix D. et al. Initial experience with dexmedetomidine for diagnostic and interventional cardiac catheterization in children. Paediatr Anaesth 2007; 17: 109-112.
8.    Ковалев М.Г., Шлык И.В., Полушин Ю.С. Опыт использования дексмедетомидина для проведения медикаментозной седации при внутриполостных эндоскопических вмешательствах // Вестник анестезиологии и реаниматологии. – ​Т. 13. – № 6 (2016).
9    Candiotti K.A., Bergese S.D., Bokesch P.M., Feldman M.A., Wisemandle W., Bekker A.Y. Monitored anesthesia care with dexmedetomidine: a prospective, randomized, double-blind, multicenter trial. Anesthesia and analgesia, (Anesth Analg), Jan. 11 (1): 47-56. 2010.
10.    Sessler C.N., Gosnell M.S., Grap M.J., Brophy G.M., O’Neal P.V., Keane K.A., Tesoro E.P., Elswick R.K. The Richmond Agitation-Sedation Scale: validity and reliability in adult intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166 (10): 1338-1344.
11.    Jakob S.M., Ruokonen E., Grounds R.M. et al. Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: two randomized controlled trials // JAMA. – 2012. – ​V.  307. – ​P. 1151-1160.
12.    Riker R.R., Shehabi Y., Bokesch P.M. et al. Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial // JAMA. – 2009. – ​V. 301. – ​P. 489-499.
13.    Riker R.R. et al. Dexmedetomidine vs. Midazolam for Sedation of Critically Patients. Journal of American Medical Association. 2009. 301(5): 489-499.
14.    Chawla N., Boateng A., Deshpande R. Curr Opin Anaesthesiol. Procedural sedation in the ICU and emergency department. 2017, Aug;30(4): 507-512.
15.    Hospira Inc. Precedex (dexmedetomidine hydrochloride) injection: prescribing information. (Accessed 2011, Jul. 14).
16.    Kaygusuz K., Gokce G., Gursoy S., Ayan S., Mimaroglu C., Gultekin Y. A Comparison of Sedation with Dexmedetomidine or Propofol During Shockwave Lithotripsy: A Randomized Controlled Trial, International Anesthesia Research Society, N. 1. – ​Р. 6.
17.    Saad A. Dexemedetomidine use inside operation theatre. 2018;2(1): 6-11.
18.    Shukry M., Miller J.A. Update on dexmedetomidine: use in nonintubated patients requiring sedation for surgical procedures. Ther Clin Risk Manag., 2010 Apr. 15; 6:111-21.
19.    Hoy S.M. & Keating G.M. (2011). Dexmedeto­midine. Drugs, 71(11).

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 3 (37), вересень 2019 р.