Ішемічні та травматичні пошкод­жен­ня мозку: від нейропротекції до нейровідновлення

Стаття у форматі PDF

Незважаючи на різні причини та умови виникнення, черепно-мозкові травми (ЧМТ) та інсульти мають спільні патогенетичні механізми ураження тканини головного мозку (ГМ). Пропонуємо вашій увазі дискусію щодо факторів, які провокують загибель нейронів, а також можливостей захисту та відновлення клітин ГМ при інсульті й ЧМТ. Наші журналісти обговорили зазначені проблеми з учасниками XI науково‑практичної конференції «Нейросимопозіум», що відбулася 10‑12 вересня 2019 р. в Одесі: президент Асоціації анестезіологів України, лікар-анестезіолог, д. мед. н., професор Сергій Олександрович Дубров (С.Д.), завідувач кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету, лікар-невролог, д. мед. н., професор Михайло Михайлович Орос (М.О.), доцент кафедри неврології та нейрохірургії Одеського національного медичного університету, лікар-невролог, к. мед. н. Юрій Іванович Горанський (Ю.Г.).

 ? Що спільного у патогенезі пошко­д­жен­ня ГМ при інсульті та ЧМТ?

Ред.: При інсульті ініціальною ланкою механізму пошкод­жен­ня тканин ГМ є зниження або повне припинення кровопостачання, найчастіше – ​внаслідок тромбозу, емболії або розриву судини. При ЧМТ первинні пошкод­жен­ня спричинені безпосереднім впливом травмувальних сил на кістки черепа, мозкові оболонки та тканину, судини ГМ і лікворну сис­тему. Наступні події в обох випадках розвиваються переважно за сценарієм «ішемічного каскаду», що включає такі етапи (Bramlett, Dietrich, 2004; Черешнєв та співавт., 2014):

• зниження мозкового кровотоку, кисневе голодування та зменшення швидкості аеробного синтезу аденозинтрифосфату (АТФ), активація анаеробного синтезу АТФ із накопиченням лактату (ацидоз);
• порушення функцій мембранних іонних насосів через дефіцит АТФ, деполяризація мембран і накопичення у клітинах натрію та кальцію, активація глутаматних N-метил-D-аспартатних (NMDA) рецепторів;
• надлишкова продукція глутамату й глутаматна ексайтотоксичність, яка спричиняє додатковий приток кальцію в нейрони;
• активація ферментів (протеаз, ендонуклеаз, ліпаз, зокрема мембранних фосфоліпаз) та дисфункція мітохондрій через надлишок внутрішньоклітинного кальцію, дезінтеграція мембран;
• підвищення генерації активних форм кисню (АФК), активація вільнорадикальних процесів, зокрема перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), розвиток оксидантного стресу;
• некроз, апоптоз нейронів;
• виділення гліальними клітинами цитокінів та розвиток локального запалення, яке веде до мікроваскулярних порушень, пошкод­жен­ня гематоенцефалічного бар’єру, автоімунних реакцій – ​віддалених наслідків, які можуть зберігатися тривалий час та сприяти прогресуванню дифузного пошкод­жен­ня тканин ГМ.

ГМ є дуже чутливим до гіпоксії. У центральній зоні ішемії зміни є незворотними вже протягом 5‑8 хвилин із моменту припинення кровотоку. Протягом кількох наступних годин центральна зона інфаркту залишається оточеною зоною «ішемічної напівтіні» (пенумбри), в якій нейрони життєздатні, але не функціонують – ​у них спостерігаються депресія енергетичного метаболізму та повне біоелектричне мовчання. Тривалість існування зони пенумбри індивідуальна, але протягом перших 3‑6 годин після початку ішемії лікувальні заходи є найефективнішими. Інтенсивна терапія гострої церебральної ішемії включає підтримку вітальних функцій, заходи для поліпшення перфузії, нейропротекцію та превентивні методи (антикоагулянти, антиагреганти, статини тощо).

 ? Яку роль у патогенезі ішемічного ураження тканин ГМ відіграють клітинні мембрани?

Ред.: Для мембран нейронів та гліальних клітин характерний активний метаболізм, пов’язаний із діяльністю ферментних комплексів. Клітинні мембрани нейронів здатні генерувати біопотенціали та проводити нервові імпульси. Найважливішим компонентом мембран є фосфоліпіди – ​фосфатидилхолін, фосфатидил­етаноламін, сфінгомієлін тощо. Ці сполуки постійно синтезуються у клітині, забезпечуючи швидку репарацію та стабільність клітинних мембран. Пошкод­жен­ня нейрональних мембран і зниження пулу фосфоліпідів відіграють провідну роль у розвитку різних патологічних станів, зокрема набряку ГМ, нейродегенерації та когнітивних порушень.

Порушення метаболізму фосфоліпідів та дезінтеграція клітинних мембран при розвитку ішемічного каскаду відбуваються кількома шляхами. Так, значне підвищення концентрації іонів кальцію у клітині призводить до активації мембранних фосфоліпаз. Також воно зумовлює порушення функцій мітохондрій, які втрачають здатність окиснювати жирні кислоти, а їхні ацили формують у цитоплазмі амфіфільні сполуки з нат­рієм та кальцієм. Це веде до зростання детергентної активності цитозолю, який починає бук­вально розчиняти мембрани. В умовах порушення енергоутворювальних процесів неповне відновлення кисню спричиняє появу високореактивних, а тому токсичних вільних радикалів.

ГМ – ​орган, що має найбільшу схильність до індукції вільнорадикальних процесів і при цьому найчутливіший до них. Це зумовлено, зокрема, високим вмістом у тканинах ГМ фосфоліпідів. Лавиноподібне утворення вільних радикалів та інших АФК прискорює деградацію фосфоліпідних структур мембран нейронів із вивільненням ненасичених жирних кислот, які стають субстратом для ПОЛ. Руйнування мембран та тісно пов’язаний із ним оксидантний стрес значною мірою відповідають за розширення зони ішемічного пошкод­жен­ня. Корекція метаболізму фосфоліпідів, ініційована на ранніх етапах ішемії ГМ, здатна захистити мембрани нейронів від руйнування, зменшити вільнорадикальні процеси, інгібувати апоптоз, а також прискорити відновлення нервової тканини (Diederich et al., 2012).

 ? Якою є тактика лікування травматичних та ішемічних уражень мозку?

Ю.Г.: Тромболізис із використанням рекомбінантного тканинного активатора плазміногену (rt-PA) асоційований із підвищенням виживаності та поліпшенням функціонального статусу пацієнтів після ішемічного інсульту. Доведено, що протягом 1,5 годин після події ефект тромболізису максимальний, але позитивна дія наявна і при його виконанні у період до 4,5 годин. Водночас слід пам’ятати, що проведення тромболізису підвищує частоту геморагічної трансформації з 1,1% (група плацебо) до 5,9% (група тромболізису) та тримісячну летальність із 46,7% (група плацебо) до 62,2% (група тромболізису) (Hacke et al., 2004). Чим раніше проводити тромболізис при оклюзії великих церебральних судин, тим кращими є показники за модифікованою шкалою Ренкіна (mRS) на 90-ту добу від початку (Goyal et al., 2019). Також при оклюзії великих судин може бути доцільним додавання до внутрішньовенного тромболізису в перші шість годин механічної тромбектомії (Gariel et al., 2018).

Нейропротекція при інсульті, окрім запобігання збільшенню зони інфаркту, могла би розв’язувати проблеми, пов’язані з реперфузійною терапією. По-перше, рання ініціація нейропротекції після початку інсульту може сприяти подовженню терапевтичного вікна для тромболітичної терапії. По-друге, використання нейропротекції до чи після часткової або повної реперфузії ймовірно зменшує наслідки реперфузійних ушкоджень (Savitz et al., 2017).

Згідно з результатами досліджень, близько 25% пацієнтів, госпіталізованих з інсультом, в ідеальних умовах будуть потребувати застосування тромболітичної терапії, 10% – ​механічної тромбектомії. Проте в реальному житті, навіть у розвинених країнах, тромболізис отримують лише 2‑5% хворих (Goenka et al., 2019). Незалежно від того, чи мала місце реперфузійна терапія, ранній початок нейропротекції поліпшує у пацієнтів як з ішемічним, так і з геморагічним інсультом функціональний результат. Це доведено при застосуванні цитиколіну (Secades et al., 2016).

С.Д.: Ключова частина терапії ЧМТ – ​нейрохірургічне лікування за показаннями. Не менш важливий етап – ​інтенсивна терапія, метою якої є створення умов для підтримання оптимального притоку до ГМ крові, збагаченої киснем. Базисна терапія при ЧМТ, яка знижує ризик смерті та достовірно поліпшує результати лікування, включає: підтримку перфузії головного мозку, нормовентиляцію, адекватну оксигенацію, запобігання гіпоксемії, артеріальній гіпотензії та внутрішньочерепній гіпертензії. 

Чи необхідно застосовувати нейропротектори у пацієнтів із ЧМТ? Існує багато досліджень, присвячених різним препаратам, але не всі результати є переконливими. Отже, слід використовувати добре вивчені оригінальні препарати зі значною доказовою базою, серед яких варто відзначити цитиколін (Цераксон^®).

 ? У чому полягає механізм дії цитиколіну?

Ю.Г.: Цитиколін – ​нуклеозид цитидин‑5’-дифосфохолін, що є ендогенним субстратом (джерелом холіну) для біосинтезу структурних фосфоліпідів у клітинних мембранах. Доведено, що цитиколін послаблює стимуляцію фосфоліпази А2 при ішемії, зменшуючи таким чином втрату фосфоліпідів клітинними і міто­хондріальними мембранами (Adibhatla, Hatcher, 2005). Завдяки цьому цитиколін поліпшує функціонування мембранних іонообмінних насосів, зокрема в міто­хондріях, а також рецепторів, модуляція яких необхідна для нормального проведення нервових імпульсів.

М.О.: Дослід­жен­ня показали, що біодоступність цитиколіну при пероральному та парентеральному шляхах введення практично однакова. Цитиколін стимулює синтез ацетилхоліну, поліпшуючи медіаторну передачу. До того ж він нормалізує активність фосфоліпази А2, що дозволяє уникнути руйнування мембран, генерації вторинних внутрішньоклітинних месен­джерів, утворення вільних радикалів та ПОЛ. Завдяки стабілізувальній дії на мембрану цитиколін зменшує набряк мозку (Secades, 2011). Серед ефектів цитиколіну слід відзначити нейропластичність, нейрогенез, ангіогенез, гліагенез, синаптогенез, модуляцію нейротрансмісії, інгібування апоптозу.

Ред.: Цитиколін діє на кількох рівнях ішемічного каскаду, перешкоджаючи його розвитку. Завдяки цьому препарат не тільки захищає нейрони від руйнівних наслідків ішемії, але й допомагає їхньому відновленню: прискорює ресинтез фосфоліпідів мембран, сприяє створенню нових нейронних зв’язків, стимулює утворення нових мікросудин у зоні ішемії (Diederich et al., 2012; Gutierrez-Fernandez et al., 2012).

Клінічний випадок

М.О.: Пацієнт Л., 47 років. Звернувся до Обласного клінічного центру нейрохірургії та нейрології Одеси зі скаргами на напад запаморочення з нудотою та був госпіталізований із підозрою на гостре порушення мозкового кровообігу. В соматичному статусі патології не виявлено. Неврологічний статус: ністагм вліво, незначна слабкість лівої стопи. Було призначене лікування: ацетилсаліцилова кислота; Цераксон^®, саше, 1000 мг курсом 10 днів. Через дві доби стан пацієнта оцінили як задовільний та виписали з лікарні. Який діагноз було встановлено?

Відповідь: Згідно з даними магнітно-резонансної томографії ГМ, хворий переніс медулярний інсульт у стовбурі мозку, що, зокрема, мав такий прояв, як центральний вестибулярний поштовхоподібний ністагм, супроводжуваний запамороченням та похитуванням пацієнта. Застосування препарату Цераксон® за даної патології є доцільним та ефективним. 

? Про які клінічні ефекти цитиколіну свідчать клінічні дослід­жен­ня?

Ю.Г.: Для оцінки клінічних ефектів терапії цитиколіном після інсульту було проведено метааналіз результатів 10 засліплених рандомізованих плацебо-­контрольованих досліджень за участю 4420 осіб. Цитиколін застосовували у дозі 500‑2000 мг/добу. Метааналіз показав, що цитиколін достовірно поліпшував функціональні результати (0‑2 бали за mRS або еквівалент) – ​відношення шансів (ВШ) становило 1,56; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,12‑2,16. Було також доведено, що у пацієнтів без тромболізису цитиколін достовірно покращував функціональні наслідки при застосуванні протягом 24 годин після події – ​ВШ становило 1,27; 95% ДІ 1,05‑1,53 (Secades et al., 2016).

С.Д.: На основі результатів 12 контро­льованих клінічних випробувань ефективності цитиколіну в 2706 пацієнтів у гострій фазі ЧМТ було проведено метааналіз. У межах спостереження хворі отримували препарат перорально, внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Стан пацієнтів оцінювали за шкалою результатів Глазго (GOS). Статистичний аналіз як випадкових, так і фіксованих ефектів продемонстрував поліпшення результатів при застосуванні цитиколіну в осіб із ЧМТ (Secades, 2014).

Ретроспективне дослід­жен­ня ефекту цитиколіну було проведене у пацієнтів із тяжкою ЧМТ на базі 14 медичних центрів в Австрії. Порівняння результатів хворих, які отримували або не отримували цитиколін, показало значне зниження смертності у відділенні інтенсивної терапії (5 vs 24%, p<0,01), госпітальної (9 vs 24%, p=0,035) та 6-місячної смерті (13 vs 28%, p=0,031), частоти небажаних явищ (34% vs 57%, p=0,015) і відношення спостережуваної до очікуваної летальності (0,42 vs 0,84) для групи цитиколіну (Trimmel et al., 2018).

Ще одне невелике за масштабами дослід­жен­ня було виконане на базі Цент­ру політравми правого берега м. Києва. Так, 11 пацієнтів контрольної (ретроспективної) групи не отримували фармакологічної нейропротекції, тоді як 10 учасників експериментальної (проспективної) застосовували цитиколін (Цераксон®) внутрішньовенно крапельно протягом 60 хвилин у дозі 1000 мг двічі на добу, із 3-ї по 10-ту добу після ЧМТ. У дослі­д­жен­ня були залучені чоловіки віком 18‑45 років з ізольованою тяжкою ЧМТ, забиттям ГМ та субдуральною гематомою, без артеріальної гіпотензії, зі стабільною гемодинамікою та рівнем свідомості 5‑8 балів за GOS. Серед пацієнтів, які отримували цитиколін, порівняно з конт­рольною групою спостерігали: зменшення тривалості штучної вентиляції легень, кількості днів лікування у відділенні інтенсивної терапії та перебування в лікарні; підвищення рівня свідомості за GOS при переведенні із відділення інтенсивної терапії та при виписці з лікарні.

Ред.: Був виконаний аналіз об’єднаних даних пацієнтів з ішемічним інсультом середнього та тяжкого ступеня тяжкості, які брали участь у проспективних рандомізованих плацебо-контрольованих подвійних засліплених клінічних дослід­жен­нях та отримували цитиколін у дозуваннях 500, 1000 і 2000 мг/добу (n=789) або плацебо (n=583). Визначено, що при початку лікування у перші 24 години після інсульту терапія цитиколіном збільшує ймовірність повного відновлення пацієнтів упродовж трьох місяців на 33% (повним відновленням вважали комбіновану кінцеву точку, що складалася з оцінок: за шкалою NIHSS ≤1 бал, індексом Бартела ≥95, шкалою mRS ≤1 бал) (Davalos et al., 2002).

Терапія цитиколіном дозволяє достовірно збільшити функціональне відновлення пацієнтів із гострим ішемічним порушенням мозкового крово­обігу, що супроводжується уповільненням зростання об’єму ішемічного пошкод­жен­ня ГМ за даними магнітно-резонансної томографії (Warach et al., 2000). В осіб із ЧМТ цитиколін прискорює відновлення і зменшує тривалість та інтенсивність посттравматичного синдрому. Препарат знижує рівень амнезії, поліпшує стан при когнітивних, сенситивних і моторних розладах, пов’язаних з ішемією ГМ.

Підготувала Тетяна Ткаченко

За сприяння ТОВ «Такеда Україна»
UA/CITI/1219/0034

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (51) грудень 2019 р.