21 січня, 2020

Що ми знаємо про терапію пацієнтів із судинними когнітивними порушеннями?

Автори:

Т. М. Слободін, д. мед. н., професор кафедри неврології № 1 Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ)

У межах ХІ неврологічної конференції «Нейросимпозіум», що проходила 10‑12 вересня 2019 року в Одесі, було розглянуте питання оптимізації терапії пацієнтів для запобігання розвитку когнітивного дефіциту. Професор кафедри неврології № 1 Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ), д. мед. н. Тетяна Миколаївна Слободін озвучила у своїй промові дані міжнародних рекомендацій, досліджень та поділилася власним досвідом щодо менеджменту осіб із судинними когнітивними порушеннями (СКП) і судинною деменцією, а також тенденціями його розвитку в майбутньому.

Доповідь професора було побудовано в форматі аналізу хронології підходів до терапії, представленої на 71-му щорічному засіданні Американської академії неврології (AAN) у травні 2019 року в Філадельфії (США).

Практичними рекомендаціями у 2001 році було рекомендоване наступне:

Фармакотерапія хвороби Альцгеймера (ХА) включала інгібітори холінестерази та α-токоферолу ацетат. Селегілін рекомендований для корекції поведінкових розладів. Докази на користь ефективності антиоксидантів та протизапальних засобів були недостатніми.
При діагностуванні змішаної деменції було рекомендовано розглянути можливість призначення препаратів гінкго білоба.
Вагомих досліджень щодо медикаментозної терапії судинної деменції не було.

Гіпотезу про роль препаратів або вітамінів, які підвищують рівень катехоламінів у головному мозку, захищають від окисного пошкодження нейрони і таким чином уповільнюють прогресування ХА, було перевірено у дослідженні за участю 341 особи із ХА середньої тяжкості. Протягом двох років пацієнти отримували: селективний інгібітор моноаміноксидази селегілін (10 мг/добу); α-токоферол (вітамін Е, 2000 МО/добу); селегілін і α-токоферол; плацебо. Спостерігалася значна затримка часу до виникнення первинного результату (смерть, госпіталізація у профільне відділення, втрата здатності виконувати повсякденні дії або тяжка деменція) у хворих, які приймали селегілін (середній час – 655 днів; p=0,012); α-токоферол (670 днів, p=0,001) або комбіновану терапію (585 днів, p=0,049) порівняно із групою плацебо (440 днів). Автори дійшли висновку, що у пацієнтів із помірними когнітивними порушеннями внаслідок ХА призначення селегіліну або α-токоферолу вповільнює прогресування захворювання (Sano et al., 1997).

Однак поступово виникли сумніви щодо безпеки приймання вітаміну Е у високих дозах, тому 2005 р. було проведено метааналіз, що включав 135 967 учасників із 19 клінічних досліджень. У 9 із 11 випробувань, в яких призначали високу дозу вітаміну Е (≥400 МО/добу), продемонстровано підвищений ризик смертності від усіх причин при порівнянні груп препарату та контролю. Детальний аналіз показав статистично значущий зв’язок між дозуванням вітаміну Е та летальністю від усіх причин, при цьому підвищена доза передбачала ≥150 МО/добу. Тому дослідники припустили, що високодозовані (≥400 МО/добу) добавки вітаміну Е можуть збільшити загальну смертність, і їхнього призначення слід уникати (Miller et al., 2005).

Подібних висновків 2017 р. дійшли автори кокранівського огляду. Вони не знайшли жодних доказів на користь того, що α-токоферол перешкоджає прогресуванню деменції або поліпшує когнітивну функцію в осіб із легкими когнітивними порушеннями чи деменцією внаслідок ХА. Однак отримані в одному дослідженні докази помірної якості допускають можливість уповільнення функціонального погіршення. У випробуваннях, проаналізованих у цьому огляді, приймання вітаміну Е не було пов’язане з підвищеним ризиком серйозних побічних реакцій (Farina et al., 2017).

Антипсихотики: чи необхідно уникати призначення при когнітивній дисфункції?

За словами Т.М. Слободін, антипсихотики мають «попередження у чорній рамці» (black-box warning) від Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (FDA). Це трактується як найвищий ступінь критичності попередження про серйозні побічні ефекти через підвищений ризик серцево-судинних, цереброваскулярних подій, пневмонії та смерті внаслідок зазначених причин.

Жоден антипсихотик, включно з атиповими, не схвалений для терапії нейропсихіатричних симптомів при деменції через підвищення ризику:

смерті – у 1,5‑1,7 раза;
цереброваскулярних подій, зокрема інсульту, – у 2‑3 рази;
кардіоваскулярних та метаболічних ефектів;
екстрапірамідних симптомів;
когнітивного зниження;
інфекцій та падінь.

Ризики можуть бути мінімізовані шляхом ретельного відбору відповідних пацієнтів для терапії, навчання хворих та опікунів, пильного моніторингу. Слід пам’ятати, що для багатьох пацієнтів достатньо короткотермінового лікування (Steinberg, Lyketsos, 2013). За таких обставин професор Т.М. Слободін рекомендує використовувати виключно атипові антипсихотики та віддавати перевагу призначенню кветіапіну через менший спектр побічних явищ. Так, наприклад, рисперидон може призводити до розвитку метаболічного синдрому.

Ефективність галантаміну при судинній деменції та ХА

Доповідачка привернула увагу присутніх до дослідження ефекту галантаміну в пацієнтів із діагнозом вірогідної судинної деменції або ХА у поєднанні з порушенням мозкового кровообігу. У багатоцентровому подвійному сліпому 6-місячному випробуванні хворим за принципом рандомізації призначали галантамін (24 мг/добу; n=396) чи плацебо (n=196). Було показано більшу ефективність галантаміну, ніж плацебо при аналізуванні ефекту за допомогою шкали оцінки тяжкості ХА (ADAS-cog): у групі галантаміну – 1,7 (стандартна похибка – 0,4), плацебо – 1,0 (0,5), ефект терапії – 2,7 бала (p<0,0001) та опитувальника клініциста щодо враження від лікування (CIBIC-plus): 213 (74%) проти 95 (59%), пацієнти залишалися стабільними або функціонування поліпшувалося (p=0,0001). Повсякденна діяльність та поведінкові симптоми також значно покращувалися порівняно із плацебо (р=0,002 та р=0,016 відповідно) (Erkinjuntti et al., 2002).

Однак у статті Skoog et al. відмічено, що терапія інгібіторами холінестерази та мемантином не дозволила досягли мінімального порогу клінічної ефективності при судинних когнітивних порушеннях (4 бали за ADAS-cog через 6 місяців терапії). Як наслідок, жоден із препаратів не був ухвалений FDA для використання при такому діагнозі.

Пані Тетяна перелічила основні потенційні терапевтичні стратегії для судинної деменції:

симптоматичне лікування;
специфічна терапія, спрямована на фактори ризику судинної деменції (гіпертонічна хвороба, цукровий діабет, гіперхолестеринемія);
модифікація мультикомпонентних факторів ризику;
нейровідновна терапія.

Вплив на специфічні фактори ризику судинної деменції

Корекція факторів ризику також має деякі нюанси:

Артеріальна гіпертензія (АГ): деякі проспективні дослідження показали позитивні результати контролю артеріального тиску (АТ) у плані зменшення ризику судинних когнітивних порушень / судинної деменції на 50%.
Гіперліпідемія: наявні обмежені дані проспективних досліджень про вплив модифікації ліпідів крові на ризик виникнення судинних когнітивних порушень.
Цукровий діабет: у двох нещодавніх дослідженнях, присвячених веденню таких пацієнтів, показано відсутність впливу на розвиток когнітивних порушень через 8‑9 років спостережень.
Антитромбоцитарна, антикоагулянтна терапія: дані щодо запобігання та модифікації судинним когнітивним порушенням / судинній деменції непереконливі.
Каротидна ендартеректомія: виявлено значну варіабельність результатів за когнітивними показниками.

На думку Т.М. Слободін, клінічні випробування щодо запобігання когнітивному порушенню у пацієнтів з АГ показують неоднорідні результати. Дослідження когніції у літніх осіб SCOPE включало 4964 пацієнти віком 70‑89 років із 15 країн із систолічним АТ 160‑179 мм рт. ст. та/або діастолічним АТ 90‑99 мм рт. ст. та ≥24 балами за короткою шкалою оцінки психічного статусу (MMSE). Хворим призначали блокатор рецепторів ангіотензину кандесартан або плацебо, за потреби додавали активну антигіпертензивну терапію. Когнітивна функція дещо поліпшилася в обох групах за наявності значного зниження АТ – середній показник за MMSE зменшився з 28,5 до 28,0 у групі кандесартану та з 28,5 до 27,9 у контрольній групі (p=0,20). Обидві схеми лікування здебільшого добре переносилися (Lithell et al., 2003).

У європейському дослідженні Syst-Eur, присвяченому порівнянню ефекту плацебо та активного лікування у пацієнтів похилого віку з ізольованою систолічною АГ, автори дійшли висновку, що терапія гіпотензивним препаратом, починаючи з нітрендипіну, знижує частоту деменції. Лікування 1 тис. пацієнтів упродовж п’яти років за допомогою такого режиму може запобігти 29 інсультам та 19 випадкам розвитку деменції (Staessen et al., 1997).

В огляді «Чи слід лікувати гіпертонію у похилому віці, щоб зберегти когнітивну функцію?» були надані відповіді на важливі запитання:

АГ у середньому віці має бути строго контрольованою для профілактики когнітивних порушень (інакше розвивається амілоїдна депозиція, атрофія мозкової речовини);
агресивне зниження АТ у пізніх вікових групах пов’язане із прогресивним розвитком когнітивних порушень, судинною деменцією та ризиком приєднання змін мозку за типом альцгеймерівських;
розвиток судинної деменції асоційований із коливанням АТ від високого до низького протягом життя з тенденцією до зниження в літньому віці;
наявність ортостатичної гіпотензії асоційована з розвитком виразних когнітивних розладів (слід враховувати інші патології, крім судинних);
зниження АТ, починаючи із 70-річного віку, призводить до прогресивного когнітивного дефіциту, однак ця асоціація є менш виразною у пацієнтів, що вели активний спосіб життя (Wright, 2018).

До аналізу нейрокогнітивного функціонування після каротидної ендартеректомії та каротидного стентування увійшли 37 досліджень, опублікованих із 2007 р. Наявні дані свідчать, що очевидних когнітивних відмінностей при різних втручаннях не спостерігається (Plessers et al., 2014).

Запобігання когнітивним розладам шляхом впровадження мультикомпонентної модифікації способу життя після інсульту вивчали у мультицентровому рандомізованому сліпому випробуванні з паралельними групами ASPIS. Не було виявлено різниці між групами у плані швидкості зниження когнітивної функції після ішемічного інсульту. Натомість у фінському геріатричному інтервенційному дослідженні ролі модифікації способу життя в аспекті запобігання деменції та когнітивним порушенням у 1260 пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком було виявлено достовірне поліпшення виконавчих функцій (p=0,04) та швидкості прийняття рішень (p=0,03), але не показників пам’яті.

Нейропротекція та нейровідновна терапія не були прийняті світовим товариством як ефективні з погляду принципів доказової медицини. Втім професор Т.М. Слободін зазначає, що ефект цих препаратів клінічно підтверджений, тому їх використовують із метою:

забезпечення нейротрофічним фактором (актовегін, церебролізин);
блокади кальцієвих каналів (німодипін);
потенціації нейропластичності, поповнення холіном, структурним матеріалом для синтезу фосфоліпідів (цитиколін);
поповнення мітохондріальними агоністами (ацетил-L-карнітин).

Цитиколін, зокрема, має здатність потенціювати нейропластичність і є природним попередником синтезу фосфоліпідів, служить джерелом холіну в метаболічних шляхах для біосинтезу ацетилхоліну. Метою дослідження італійських учених був аналіз фармакокінетики та фармакодинаміки цього препарату та його значення при когнітивних порушеннях.

Після як перорального, так і внутрішньовенного введення цитиколін перетворюється на два основні циркулюючі метаболіти – цитидин та холін. Метаболізується препарат у стінці кишки та печінці. Фармакокінетичні випробування дозволяють припустити, що він добре абсорбується та високодоступний при пероральному дозуванні. У низці досліджень чітко продемонстровано роль цитиколіну за когнітивних порушень різної етіології. Він також може змінювати активність/експресію деяких білкових кіназ, що беруть участь у смерті нейронів, і збільшує експресію сіртуїну‑1 (SIRT1) в ЦНС. Автори дійшли висновку, що цитиколін – перспективний засіб для поліпшення когнітивної функції, особливо судинного походження, здатний сприяти «безпечній» нейропротекції, посилювати ендогенні захисні властивості (Gareri et al., 2015).

У рандомізованому міжнародному подвійному сліпому дослідженні ARTEMIDA протягом 12 місяців вивчали роль Актовегіну щодо впливу на когнітивні функції у пацієнтів ≥60 років, що перенесли інсульт та мали ≤25 балів за монреальською шкалою оцінки когнітивних функцій (MoCA). Хворі, рандомізовані на дві групи впродовж тижня після гострого супратенторіального ішемічного інсульту, 6 місяців проходили лікування відповідно до стандартної клінічної практики:

група препарату Актовегін: депротеїнізованого гемодеривату телячої крові, 2000 мг/добу внутрішньовенно протягом ≤20 днів, із переходом на пероральний прийом у дозі 1200 мг/добу (n=248);
група плацебо (n=255).

На 6-му місяці результати оцінки за допомогою шкали ADAS-cog свідчили про поліпшення когнітивної функції: -6,8 у групі препарату Актовегін та -4,6 – плацебо; різниця становила -2,3 (95% довірчий інтервал від -3,9 до -0,7; p=0,005).

Таким чином, Актовегін сприятливо впливає на когнітивні наслідки у пацієнтів із постінсультними когнітивними порушеннями шляхом метаболічного забезпечення, нейропротекції, інгібування апоптотичного процесу. Препарат має хорошу переносимість та прийнятний профіль безпеки, що підтверджені надійними доказами, отриманими у відповідних дослідженнях (Guekht et al., 2017).

Підготувала Маргарита Марчук

За підтримки ТОВ «Такеда Україна»
UA/AVG/1119/0087

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (51) грудень 2019 р.

Номер: Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (51) грудень 2019 р.